肥胖與OSAHS相關(guān)性研究進(jìn)展

白艷萍 戴麗芬

肥胖是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)界的熱門(mén)詞匯[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將超重和肥胖定義為異?；蜻^(guò)多的脂肪積聚，并導(dǎo)致嚴(yán)重的健康危害。體重指數(shù)(BMI)是衡量體重和健康狀況的重要標(biāo)準(zhǔn)[2]。在我國(guó)，BMI在24.0～27.9kg/m2被認(rèn)為是超重，BMI>28.0kg/m2被認(rèn)為是肥胖[3]。目前，BMI>28kg/m2的男性和女性分別占統(tǒng)計(jì)人口的17.10%和13.37%[4]，并且呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)。肥胖不僅伴隨著飲食的改善和體力勞動(dòng)的減少，而且還與勞動(dòng)者的工作壓力和隨之而來(lái)的睡眠問(wèn)題密切相關(guān)[5]。肥胖會(huì)導(dǎo)致血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病、高血壓、心力衰竭、腫瘤和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)。

1. OSAHS概述

1.1 定義及流行病學(xué) 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是由上呼吸道反復(fù)塌陷引起的通氣功能障礙和呼吸暫停[6]。呼吸暫停在睡眠期間反復(fù)發(fā)生，是一種以呼吸不足和喚醒為特征的疾病[7]。OSAHS是指夜間7小時(shí)內(nèi)在睡眠中反復(fù)發(fā)作呼吸暫停和呼吸不足30次以上，或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)>5次/小時(shí)。據(jù)調(diào)查，中國(guó)成年人OSAHS患病率為3.62%～4.81%[8～11]，是睡眠呼吸障礙中最常見(jiàn)的疾病之一。

1.2 病因和臨床表現(xiàn) OSAHS的主要病因包括上呼吸道解剖狹窄、上呼吸道功能衰竭、肥胖、內(nèi)分泌因素和不良的生活習(xí)慣[12]。其中，肥胖是最重要的危險(xiǎn)因素。

1.3 篩查和診斷方法 OSAHS的診斷依賴于夜間多導(dǎo)睡眠圖(PSG)。篩查的首選是便攜式診斷儀器，用于單次或組合監(jiān)測(cè)經(jīng)皮血氧飽和度，口腔和鼻腔氣流、打呼、胸部和腹部運(yùn)動(dòng)。

2.肥胖與OSAHS相關(guān)

2.1 發(fā)病率相關(guān) Seguro等人的研究指出，在肥胖人群中OSAHS的發(fā)生率是普通人群的12～30倍，并且BMI每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，危險(xiǎn)率就會(huì)增加4倍[13]。研究還表明，肥胖患者中OSAHS的患病率可高達(dá)60%～90%，并且其中相當(dāng)一部分未被正確診斷[14]。OSAHS傾向于在肥胖人群中發(fā)生，研究表明該人群中男性的患病率為42%～48%，女性的患病率為8%～38%[12]。

2.2 嚴(yán)重程度相關(guān) 大量研究發(fā)現(xiàn)，患者的肥胖程度可直接影響睡眠呼吸暫停綜合征的嚴(yán)重程度。隨著B(niǎo)MI的增加，患者呼吸系統(tǒng)事件的發(fā)生率增加，并且夜間低氧血癥時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，而且更為嚴(yán)重?；颊叩姆逝殖潭仍礁?，OSAHS的嚴(yán)重程度越高[15，16]。JEONG等[17]發(fā)現(xiàn)與肥胖有關(guān)的人體測(cè)量指標(biāo)(例如BMI、腰圍、體脂含量)與男性O(shè)SAHS患者的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。也有研究結(jié)果表明OSAHS患者的AHI和BMI呈正相關(guān)，肥胖程度不同的OSAHS患者的睡眠參數(shù)變化存在顯著差異，肥胖患者的AHI明顯高于超重和正常體重人群[18]。

2.3 作用機(jī)制相關(guān) 肥胖和OSAHS在疾病的背景、病理生理過(guò)程和并發(fā)癥方面有許多相似之處，它們相互影響，彼此加劇。這些相似之處表明，肥胖與OSAHS之間存在相互作用和共同機(jī)制。

2.3.1 共同發(fā)生機(jī)制

2.3.1.1 內(nèi)皮功能受損與炎癥：OSAHS患者的血管內(nèi)皮功能明顯受損，低氧激活內(nèi)皮細(xì)胞中的核因子(NF)-κB，這導(dǎo)致脂肪細(xì)胞釋放更多的炎癥因子。內(nèi)皮功能受損會(huì)促進(jìn)全身性炎癥反應(yīng)，而全身炎癥會(huì)加劇受損的內(nèi)皮功能并共同促進(jìn)疾病的進(jìn)展[19]。

2.3.1.2 氧化應(yīng)激與炎癥：目前普遍認(rèn)為氧化應(yīng)激在肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)展中起重要作用。OSAHS也是一種氧化應(yīng)激障礙。OSAHS最直接的病理生理變化是間歇性缺氧，呼吸通道梗阻，導(dǎo)致呼吸暫停，降低了血液中的氧含量，在恢復(fù)呼吸時(shí)逐漸增加[20]。脂肪巨噬細(xì)胞是間歇性缺氧損傷的靶細(xì)胞之一。間歇性缺氧激活脂肪組織中的炎癥途徑，然后釋放IL-2、IL-6和TNF-α誘導(dǎo)肝臟合成CRP，并觸發(fā)局部和全身炎癥[21]。

2.3.1.3 氣道損傷與炎癥：OSAHS上呼吸道間歇性壓力變化會(huì)損壞氣道黏膜。氣道黏膜中豐富的免疫細(xì)胞受此影響釋放出炎癥因子，引起局部和全身性炎癥反應(yīng)，這可能進(jìn)一步加重肥胖[21]。

2.3.2 二者相互作用機(jī)制：國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是OSAHS的主要危險(xiǎn)因素。這不僅與上呼吸道的狹窄解剖結(jié)構(gòu)和肥胖者更易崩塌有關(guān)，而且與睡眠時(shí)代謝控制相關(guān)的不同激素有關(guān)。OSAHS的發(fā)生與肥胖發(fā)展的變化有關(guān)[22]。各種循環(huán)肽和激素在調(diào)節(jié)饑餓、食欲、飽腹感和食物攝入方面起著重要作用，包括下丘腦因子(食欲肽、神經(jīng)肽Y)和下丘腦因子、腸道激素、生長(zhǎng)激素釋放肽和肥胖信號(hào)。這些信號(hào)改變了OSAHS，導(dǎo)致體重增加和更嚴(yán)重的代謝紊亂[19]。OSAHS本身對(duì)體重有一定影響，慢性睡眠限制可以降低瘦素水平并增加生長(zhǎng)激素釋放肽水平，從而促進(jìn)食欲并增加碳水化合物的攝入。OSAHS的另一個(gè)特點(diǎn)是睡眠碎片化，這會(huì)縮短睡眠時(shí)間，體內(nèi)的orexin水平升高，從而促進(jìn)進(jìn)食并促進(jìn)肥胖癥的發(fā)生。缺氧和肥胖等因素的相互作用可能會(huì)增加OSAHS患者的瘦素水平，進(jìn)而導(dǎo)致瘦素抵抗，最終導(dǎo)致體內(nèi)代謝異常的發(fā)生[23]。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS主要與高瘦素血癥有關(guān)，高瘦素血癥與代謝功能異常(如胰島素抵抗和血脂異常)密切相關(guān)，并且是心血管疾病的危險(xiǎn)指標(biāo)[19]。

2.4 共病相關(guān) 肥胖和OSAHS有許多常見(jiàn)的并發(fā)癥，尤其是在心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)中。肥胖和OSAHS不僅可以作為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素在這些疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用，而且還可以彼此加劇。它們不是簡(jiǎn)單地疊加或從屬，OSAHS患者的長(zhǎng)期慢性低氧、高碳酸血癥和睡眠不足會(huì)促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展，而代謝綜合征的成分又加劇了OSAHS的狀況，從而形成惡性循環(huán)并共同促進(jìn)心血管事件的發(fā)生[21]。

2.4.1 2型糖尿?。貉芯勘砻?，肥胖和OSAHS是導(dǎo)致高瘦素血癥的獨(dú)立因素，而高瘦素血癥在諸如胰島素抵抗和血脂異常等代謝性疾病的發(fā)生中起著重要作用[24]。OSAHS患者的胰腺β細(xì)胞功能受損，并增加了糖尿病的發(fā)病率，這在肥胖的OSAHS患者中更明顯。OSAHS引起2型糖尿病的主要原因有以下幾種：交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，間歇性缺氧，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，全身性炎癥，瘦素抵抗等[21]。

OSAHS低氧血癥會(huì)暫時(shí)刺激交感神經(jīng)，交感神經(jīng)興奮會(huì)通過(guò)增加肝糖原的消耗和糖異生影響血糖平衡。此外，OSAHS可能會(huì)增加促腎上腺皮質(zhì)激素釋放，增加糖皮質(zhì)激素和炎性細(xì)胞因子(IL-6和TNF-β)的分泌?；加蠴SAHS的肥胖者比沒(méi)有該病的肥胖者具有更高的IL-6濃度，并且由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6可能導(dǎo)致肥胖者患有全身性炎癥，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)展[25]。

2.4.2 高血壓：肥胖和AHI升高是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。超過(guò)50%的OSAHS患者同時(shí)患有高血壓，中重度OSAHS患者的高血壓相對(duì)危險(xiǎn)度接近3倍，特別是在呼吸暫停和終止期間，血壓會(huì)急劇上升。具體的機(jī)制包括由于反復(fù)缺氧引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活以及內(nèi)皮素增加。肥胖的OSAHS患者的血壓特征為難治性高血壓，缺乏晝夜節(jié)律，在臨床治療中可以考慮使用醛固酮拮抗劑[21]。

2.4.3 冠心?。涸S多研究表明，肥胖是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腹部肥胖具有更重要的意義，被認(rèn)為是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)10項(xiàng)研究的Meta分析顯示，肥胖和超重患者的腰臀比和腰圍越高，房顫和充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)就越高。OSAHS也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，并與心血管并發(fā)癥、發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)[21]。

2.4.4 脂質(zhì)代謝異常：患有OSAHS的肥胖癥患者常加重代謝綜合征。在OSAHS和代謝綜合征(MS)的薈萃分析中[26]，OSAHS患者的代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)為非OSAHS患者的3.56倍。OSAHS患者血脂異常的危險(xiǎn)性是非OSAHS患者的1倍(95%CI 2.61～3.86)，是非OSAHS患者(95%CI 1.48～2.86)的2.06倍。因此，脂質(zhì)代謝異常與代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)。此外，與沒(méi)有MS的患者相比[27]，MS患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、低氧指數(shù)(ODI)、血清甘油三酸酯(TG)、空腹血糖(FBG)顯著升高，夜間最低血氧飽和度(LSpO)明顯降低(P<0.05)。血脂代謝紊亂也是OSAHS和MS的發(fā)病機(jī)制之一[2]。

2.5 治療相關(guān) 大量研究數(shù)據(jù)表明，肥胖和OSAHS是高血壓、心力衰竭和中風(fēng)的常見(jiàn)且可治療的危險(xiǎn)因素，肥胖是OSAHS的唯一可逆因素。對(duì)于肥胖的OSAHS患者，積極的減肥治療可以幫助減少和預(yù)防上呼吸道衰竭，減少睡眠障礙并降低發(fā)生并發(fā)癥(如心血管疾病)的風(fēng)險(xiǎn)。減肥手術(shù)可以改善OSAHS的癥狀，有效降低心腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并改善患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，注意肥胖患者睡眠的各個(gè)方面，及時(shí)管理睡眠健康，如建議患者保證充足的睡眠、進(jìn)行行為和藥物治療等，可能對(duì)減肥起到輔助作用[18]。

3.總結(jié)

綜上所述，肥胖與OSAHS之間無(wú)論從發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、共病、治療等方面都存在復(fù)雜的相關(guān)性，肥胖是OSAHS發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，OSAHS引起的低氧血癥是全身的重要病理生理基礎(chǔ)，全身性疾病以及OSAHS和肥胖癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著患者的健康和生命。因此，在臨床工作中面對(duì)肥胖人群應(yīng)重視OSAHS的篩查，在患有OSAHS的人群中也應(yīng)積極關(guān)注體重，鼓勵(lì)OSAHS患者加強(qiáng)身體鍛煉、合理飲食、控制體重，以防產(chǎn)量進(jìn)程。代謝相關(guān)激素的水平導(dǎo)致OSAHS患者的睡眠相關(guān)事件的具體作用機(jī)制尚不清楚，需進(jìn)一步研究探索。