抗IgE靶向治療中重度過敏性哮喘的研究進展

肖亞麗，雷佳慧，祝 賀綜述，趙麗敏審校

0 引 言

支氣管哮喘是一種慢性呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，主要臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀，同時伴有氣道高反應性和可變的氣流受限。哮喘長期反復發(fā)作造成支氣管氣道結構改變，即氣道重塑[1]。全球約有3.34億人飽受哮喘疾病的困擾[2]，然而哮喘的發(fā)病率仍在不斷增長，給患者家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[2-4]。研究顯示我國14歲以上人群中哮喘患病率為1.2%[6]，其中過敏性哮喘達67%以上。支氣管哮喘病理生理學機制較為復雜，全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma, GINA)認為其是一種異質(zhì)性疾病，是環(huán)境-基因相互作用的結果，因此深入理解此異質(zhì)性有助于我們理解疾病的發(fā)生發(fā)展機制和研究新的治療策略，尤其是在難治性哮喘中[1-2,5]。此外，過敏性哮喘在難治性哮喘中占50%～90%[7]，然而過敏性哮喘患者仍在全球范圍內(nèi)不斷增長[8]，這給中重度過敏性哮喘的治療增加了難題。通常哮喘的治療方案為吸入糖皮質(zhì)激素(Inhaled Corticosteroid，ICS)+長效β2受體激動劑(Long-Acting β2-Agonist，LABA)±癥狀控制性藥物(如白三烯調(diào)節(jié)劑等)，如果常規(guī)方案效果不佳，可口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素[9]，而重癥哮喘通常需要使用大劑量ICS，長期大劑量應用ICS或者口服糖皮質(zhì)激素，給患者身體和經(jīng)濟帶來極大壓力。目前基于哮喘臨床表型和生物標志物的靶向治療是研究治療哮喘藥物的一個熱點。

2003年上市的第一個靶向治療哮喘的藥物--奧馬珠單抗是全球首個獲批治療中重度哮喘的靶向治療藥物。目前奧馬珠單抗在全球上市已經(jīng)十幾年，至今已有16萬以上哮喘患者的使用經(jīng)驗[9]，越來越多的研究表明其對于中至重度過敏性哮喘治療的有效性及安全性。

1 支氣管哮喘發(fā)生的主要機制

非變應原與變應原依賴的免疫途徑都參與了哮喘的發(fā)生機制，其中過敏原依賴的免疫途徑被認為是哮喘治療的重要靶點[10]。過敏性哮喘的發(fā)生是由最初接觸過敏原激活了免疫系統(tǒng)引發(fā)Th2型炎癥反應的一種變態(tài)反應，是一種IgE依賴的信號通路[11]。在此炎癥反應中，B淋巴細胞合成特異性IgE，與IgE高親和力受體(Fc epsilon receptor I，F(xiàn)cεRI)結合，與變應原在肥大細胞、嗜堿性粒細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞表面進行交聯(lián)，從而啟動炎癥介質(zhì)釋放和激活細胞途徑，導致CD4+T細胞和嗜酸性粒細胞流入氣道，最終使Th2型炎癥反應持續(xù)發(fā)生[12]。

在支氣管黏膜中，IgE與肥大細胞表面的FcεRI受體以及存在于B細胞和許多其他類型細胞上的低親和力受體FcεRII相結合[13]，通過與受體交聯(lián)，肥大細胞活化、脫顆粒、釋放預先形成的血管活性胺、蛋白酶和蛋白聚糖、花生四烯酸代謝物和一些細胞因子[14]，之后迅速發(fā)生大氣道的收縮，引發(fā)哮喘急性發(fā)作，導致肺功能出現(xiàn)急性快速的下降，臨床表現(xiàn)為喘息、氣短、痰液增多[15- 16]。研究發(fā)現(xiàn)，IgE可能參與了平滑肌細胞氣道重塑過程。氣道平滑肌表面存在兩種IgE受體，此兩種受體與IgE分子相互作用導致平滑肌細胞增殖和I、III、VII型膠原和纖連蛋白的產(chǎn)生，而且這種作用并不依靠IgE與過敏原的聯(lián)合[17]。此外，研究顯示EOS的存活及凋亡與總IgE水平的增加相關[18]，前列腺素D2的產(chǎn)生與活化的肥大細胞增加可能與IgE和EOS存在間接聯(lián)系，靶向阻斷此前列腺素受體可用于哮喘治療[8, 15]。因此，靶向治療支氣管哮喘將持續(xù)成為研究治療哮喘藥物的熱點。

2 靶向治療中重度過敏性哮喘的主要作用機制

奧馬珠單抗(Omalizumab)是一種重組人源化IgE單克隆抗體，主要與血清中的IgE分子結合來抑制過敏反應，從而防止它們與IgE受體相互作用[19]。奧馬珠單抗在中至重度過敏性哮喘中發(fā)揮著重要作用[20]。該藥物于2003年首次獲批用于治療中重度哮喘，2018年進入中國市場后其治療支氣管哮喘的療效及安全性逐漸被人們熟知。奧馬珠單抗靶向治療中重度過敏性哮喘的機制主要為：奧馬珠單抗特異性與IgE的Cε3區(qū)域結合，降低血清中游離IgE水平，同時阻止IgE與FcεRI相互作用，主要是阻斷肥大細胞、嗜堿性粒細胞及嗜酸性粒細胞的過敏性級聯(lián)反應[21]。奧馬珠單抗可造成FcεRI受體下調(diào)，是其結合血清中游離IgE，減少其游離濃度的直接結果[20]。

奧馬珠單抗是首個獲批用于治療哮喘的生物制劑，至今已使用了18年以上。奧馬珠單抗抑制肥大細胞來源的炎癥介質(zhì)的釋放，減少各類炎癥細胞(尤其是嗜酸性粒細胞)在氣道的聚集、氣道平滑肌重塑和肺功能的惡化；還能夠減少氣道網(wǎng)狀基底膜增厚，進一步延緩氣道重塑[20]。除此作用機制之外，還有潛在的免疫調(diào)節(jié)機制：Chan 等[22]研究表明奧馬珠單抗可通過結合B細胞表面的膜IgE，降低表達IgE的B細胞數(shù)量，并抑制B細胞產(chǎn)生IgE的功能，從而降低體內(nèi)總IgE水平。此過程并不直接誘導B細胞凋亡，可能是由于奧馬珠單抗特異性靶向含膜IgE的B細胞，誘導其進入一種無能狀態(tài)，進而減少IgE的產(chǎn)生。病毒感染是誘發(fā)哮喘的重要危險因素，奧馬珠單抗能夠以增加干擾素分泌、減少病毒復制來恢復樹突狀細胞的抗病毒應答能力的方式來預防病毒感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作，而奧馬珠單抗對于減少哮喘惡化的功能并不是直接預防病毒感染，是改善病毒感染后的結果[23]。最新的研究顯示，奧馬珠單抗可通過調(diào)節(jié)IFN-α和TNF-α的表達水平來恢復樹突狀細胞誘導生成調(diào)節(jié)性T細胞的能力，從而抑制過敏性炎癥[24]，進而減少過敏性哮喘惡化，改善患者生活質(zhì)量。

3 靶向治療中重度過敏性哮喘的療效分析

2017年8月，奧馬珠單抗獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市，用于治療經(jīng)ICS和LABA治療后仍無法有效控制癥狀的≥6歲中重持續(xù)性過敏性哮喘患者，開啟了我國哮喘的精準治療時代。根據(jù)我國國情，奧馬珠單抗的使用應按照個人體重及血清總IgE數(shù)值進行確定。不同基線IgE及體重的患者可根據(jù)奧馬珠單抗使用說明書每2周或4周進行皮下注射1次，并且建議使用4次后進行治療效果評估[9, 20]。

奧馬珠單抗自上市以來其療效及安全性受到普遍關注，Thomas等[25]一項為期48周的前瞻性、單臂、多中心研究納入了806名過敏性哮喘患者，其中801人接受了奧馬珠單抗的治療，622人完成了該研究。該研究每月評估受試者過敏性哮喘惡化情況、住院率、哮喘控制測試評分及不良安全藥物使用事件。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，納入者在經(jīng)過12個月的奧馬珠單抗治療后，與使用前1年相比，其哮喘惡化率、住院率較基線明顯下降，同時哮喘控制情況也明顯改善。該研究顯示奧馬珠單抗治療過敏性哮喘具有良好的效果，同時該研究并未報道嚴重的不良藥物使用事件。多項薈萃分析也顯示了奧馬珠單抗在治療中重度過敏性哮喘中的有效性及安全性，這其中包括減少哮喘惡化和癥狀、減少患者急診就診和住院率、改善患者肺功能情況、實現(xiàn)哮喘控制、提高生活質(zhì)量，減少哮喘相關治療藥物使用量[26-27]。在一項追蹤哮喘患者使用奧馬珠單抗治療5年后其哮喘癥狀、工作效率及肺功能損傷變化情況的研究中發(fā)現(xiàn)，在使用奧馬珠單抗6個月后哮喘控制情況明顯改善，哮喘對于患者工作及生活的影響明顯減少。并且在隨訪過程中，奧馬珠單抗對過敏性哮喘患者的療效持續(xù)存在[28]。同樣，在一項長達9年對奧馬珠單抗使用者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，使用奧馬珠單抗治療過敏性哮喘患者的生活質(zhì)量、FEV1均在9年時間中持續(xù)改善，與基線相比均明顯增加；在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，患者有使用較低劑量ICS的趨勢。隨訪期間并沒有報道關于奧馬珠單抗使用相關的不良安全問題，并且患者的急診就診率及住院率明顯減少。該研究報告是時間最長的奧馬珠單抗使用后臨床隨訪，進一步說明奧馬珠單抗治療哮喘具有良好的療效及安全性[29]。

4 靶向治療中重度過敏性哮喘過程中可能存在的不良反應及現(xiàn)狀

多項研究表明奧馬珠單抗治療支氣管哮喘具有良好的安全性[29-33]。研究中報道的大多數(shù)不良藥物使用事件是輕度或者中度的，報告的頻率與對照組或安慰劑組相似。臨床試驗中報道的最常見的奧馬珠單抗不良事件是注射部位反應(45%)、病毒感染(23%)、上呼吸道感染(20%)、鼻竇炎(16%)、頭痛(15%)和咽炎(11%)。有報道稱奧馬珠單抗發(fā)生過敏反應，通常在第一次或后續(xù)劑量的2 h內(nèi)，即使發(fā)生率較低(0.1%～0.2%)[34]。一項33例141次奧馬珠單抗治療的回顧性研究報道了33例接受奧馬珠單抗治療共計141次后出現(xiàn)不良反應的情況，共累計10例(30.3%)患者發(fā)生不良反應14次(9.93%)，輕度速發(fā)型不良反應8次(5.67%)，其中局部反應3次，全身反應5次，中度速發(fā)型不良反應1次，3例患者累計發(fā)生遲發(fā)性不良反應5次(3.55%)，未有重度速發(fā)型不良反應發(fā)生。同時，該研究表明不同診斷不同劑量組間不良反應未見明顯差異，表明奧馬珠單抗治療總體不良反應發(fā)生率較低，安全性較高[35]。目前尚無奧馬珠單抗可導致惡性腫瘤發(fā)生的相關文獻報道。奧馬珠單抗孕期使用和安全性觀察研究(EXPECT)共檢查了228名孕婦和233名嬰兒，發(fā)現(xiàn)出生異常率為8.1%，早產(chǎn)率為15%。這些比率與哮喘孕婦整體隊列(Quebec External Comparator Cohort，QECC)研究的結果沒有區(qū)別[36]。此外，EXPECT的另一項研究中發(fā)現(xiàn)(EXPECTvsQECC)，在單胎嬰兒中，主要先天畸形的患病率為8.1%vs8.9%；整體研究中孕婦直接生產(chǎn)率為99.1%vs99.3%，早產(chǎn)率為15.0%vs11.3%。該研究表明，EXPECT與QECC相比，沒有證據(jù)表明暴露于奧馬珠單抗的孕婦發(fā)生主要先天性異常的風險增加。然而，該研究僅是觀察性研究，并沒有更多的數(shù)據(jù)表明奧馬珠單抗不增加風險[37]。我國使用奧馬珠單抗治療中重度哮喘的初步臨床觀察中的發(fā)現(xiàn)與上述結果一致，具有較好的療效，不良反應較少[38-39]，但是并未有妊娠期哮喘患者使用奧馬珠單抗的相關報道。

肺功能是評估哮喘患者氣道情況的金標準，多數(shù)研究證明奧馬珠單抗能夠改善患者肺功能情況。研究顯示，經(jīng)過4個月的奧馬珠單抗藥物治療，76%的患者從奧馬珠單抗中獲益并接受了長期治療。在隨訪期間觀察到，哮喘患者的哮喘控制情況、生活質(zhì)量及肺活量測量明顯改善，同時在Th2型炎癥表型的哮喘患者中，F(xiàn)ENO值顯著降低，并且在重復的誘導痰中發(fā)現(xiàn)患者痰嗜酸性粒細胞顯著下降，表明奧馬珠單抗對治療哮喘具有良好的效果[40]。一項納入50歲以上哮喘患者使用奧馬珠單抗治療的研究表明，奧馬珠單抗可以改善患者肺功能情況，而不論年齡狀況如何[41]。一項關于患者過敏原數(shù)量與過敏原種類是否會影響其對奧馬珠單抗應答的研究中，所納入的患者基線肺功能較差，年齡較高，同樣在奧馬珠單抗治療6個月后，哮喘急性發(fā)作、肺功能和生活質(zhì)量均有顯著改善，該研究表明奧馬珠單抗可以有效改善肺功能，延緩其肺功能損傷，表明奧馬珠單抗具有潛在的疾病修飾作用[42]。

5 靶向治療中重度過敏性哮喘的停藥時間探究

奧馬珠單抗的藥代動力學模型預測表明使用其治療后血清中的IgE的產(chǎn)生可隨使用時間的增加而減少，在5年內(nèi)趨于平穩(wěn)，而在停藥后約14年IgE才緩慢增加到基線水平[43]。有研究表明在停用奧馬珠單抗后患者仍然可以從中獲益，這表明哮喘患者不需要無期限的使用奧馬珠單抗來治療過敏性疾病。然而，具體何時停止奧馬珠單抗的使用，目前并沒有統(tǒng)一觀點論述。研究發(fā)現(xiàn)，停用奧馬珠單抗后再次重新使用時，部分患者使用后癥狀改善不及初次治療時明顯，并且需要更長的時間才能改善哮喘癥狀，同時部分患者出現(xiàn)了無應答的情況[44]。因此，對于中重度的哮喘患者應充分全面評估其癥狀，對其生活環(huán)境、依從性、藥物依賴性及患者意愿等情況進行綜合評估后制定個體化治療方案，以期給與患者最大的受益。

6 新型冠狀病毒影響下使用靶向治療中重度過敏性哮喘的的現(xiàn)況分析

哮喘患者對呼吸道病毒感染表現(xiàn)出極大的易感性，而呼吸道病毒感染往往是導致病情惡化的誘因。2019年年底暴發(fā)的新型冠狀病毒(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)疫情蔓延全球，極大的影響了人們的生活。研究證實血管緊張素轉換酶2(angiotensin convert enzyme,ACE2)被證實介導了SARS-CoV-2病毒的感染[45]，而SARS-CoV-2進入受體ACE2的表達可能受到哮喘控制情況的影響[46]，目前對于感染COVID-19后哮喘患者的治療方法并不統(tǒng)一。研究顯示，奧馬珠單抗可以改善過敏性哮喘患者抗病毒反應[47]，然而當哮喘患者感染COVID-19后，是否可繼續(xù)應用奧馬珠單抗治療哮喘并無統(tǒng)一共識。奧馬珠單抗使用6個月后，在感染了COVID-19后繼續(xù)使用奧馬珠單抗并沒有使哮喘患者癥狀加重或發(fā)展為重癥肺炎[48]，因此在COVID-19流行期間，不應該停用生物制劑治療哮喘[44, 47]。最新研究報告顯示患者可利用預填充注射器自行在家給藥以保證在COVID19大流行期間不需停用奧馬珠單抗，此方法已被FDA批準[38]。目前關于COVID-19影響下奧馬珠單抗治療哮喘的相關文獻報道較少，因此，仍需要更多的臨床證據(jù)來闡明奧馬珠單抗對感染COVID-19病毒的哮喘患者的影響。

7 結語與展望

支氣管哮喘是一種慢性氣道疾病，其患病率逐年上升，嚴重影響患者的生活和生命質(zhì)量，給國家和社會帶來極大的負擔；奧馬珠單抗自上市以來對哮喘患者的治療及改善患者生活方面有極大的作用，越來越多的使用證據(jù)表明奧馬珠單抗在改善哮喘癥狀、改善患者肺功能、減少住院率等方面有重要作用。然而，目前關于奧馬珠單抗的臨床證據(jù)仍是有限的，對于奧馬珠單抗何時停藥及停藥后可能有哮喘惡化及奧馬珠單抗繼發(fā)耐藥風險、新冠病毒感染后哮喘患者是否可繼續(xù)使用奧馬珠單抗治療等諸多問題仍未解決。因此，需要對患者綜合評估后謹慎決定是否停藥，同時對于患者停藥后的療效仍需密切隨訪觀察，進一步研究其長期的安全性及療效。