國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心2021年度學(xué)術(shù)年會(huì)會(huì)議紀(jì)要

張 超，焦艷梅，甄 誠(chéng)，王福生

1 新冠疫情防控、疫苗研發(fā)進(jìn)展

石正麗介紹了SARS相關(guān)冠狀病毒（SARS related coronavirus,SARSr-CoV）遺傳進(jìn)化和跨種感染的最新研究進(jìn)展。自然界野生動(dòng)物（如蝙蝠和穿山甲）攜帶的SARSr-CoV存在豐富的遺傳多樣性，基因組序列分析顯示這些病毒的基因組主要差異在囊膜蛋白S和附屬蛋白。根據(jù)SARSr-CoV與受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2,ACE2）結(jié)合域序列判斷，SARSr-CoV可以分為“無(wú)缺失”和“有缺失”兩簇。通過(guò)假病毒、蛋白相互作用和活病毒實(shí)驗(yàn)證明“無(wú)缺失”SARSr-CoV可以利用人ACE2為受體入侵細(xì)胞，但利用效率有所不同，其中SARS-CoV-2的S蛋白利用人ACE2的效率最高。這些結(jié)果表明，野生動(dòng)物攜帶的SARSr-CoV在進(jìn)化過(guò)程中具備利用人ACE2的能力從而存在跨種感染風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)這些病毒在自然界的分布、變異，評(píng)估其跨種感染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)警可能發(fā)生的新發(fā)傳染病具有重要的指導(dǎo)意義。

隨著疫情的持續(xù)，人類須要共同面對(duì)的一個(gè)重大問(wèn)題是：以什么樣的防疫策略迎接未來(lái)，怎樣同時(shí)保持并促進(jìn)世界的交流和發(fā)展。中國(guó)面臨的挑戰(zhàn)尤為艱巨，因?yàn)槲覀兊姆酪吣繕?biāo)定的非常高。黃愛(ài)龍分享了對(duì)疫情下國(guó)門(mén)開(kāi)放的思考，從新冠疫情現(xiàn)狀、疫苗接種率、病毒突變株、疫苗保護(hù)期限、對(duì)入境人員個(gè)體的檢查和檢測(cè)等方面介紹了中國(guó)所作的準(zhǔn)備及面臨的挑戰(zhàn)。黃愛(ài)龍認(rèn)為，我國(guó)國(guó)門(mén)開(kāi)放前可有一段對(duì)其他國(guó)家的觀察期，同時(shí)也應(yīng)在諸多方面做好準(zhǔn)備，例如提高疫苗接種率，開(kāi)發(fā)特效治療藥物等。

不斷出現(xiàn)的新冠病毒突變株引起了極大的關(guān)注。張文宏就新冠病毒變異的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略作了分享，就各種突變株持續(xù)出現(xiàn)的原因，在人群中的適應(yīng)過(guò)程，以及對(duì)疫苗的影響展開(kāi)介紹。報(bào)告指出，對(duì)于突變株，須要阻斷其傳播和流行，繼續(xù)加強(qiáng)病毒株監(jiān)測(cè)，在接種疫苗的同時(shí)做好公共衛(wèi)生干預(yù)措施。雖然病毒會(huì)持續(xù)發(fā)生變異，但尚未明顯突破當(dāng)前的免疫策略，疫苗屏障仍是世界開(kāi)放的關(guān)鍵。

朱鳳才介紹了新冠疫苗研發(fā)的新進(jìn)展。截至2021年5月6日，世界范圍內(nèi)有8類共計(jì)184種候選疫苗，其中96個(gè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)獲批。經(jīng)過(guò)一年多的新冠疫苗研發(fā)與臨床研究，從最早根據(jù)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)疫苗，到對(duì)前期國(guó)內(nèi)外應(yīng)急使用的候選疫苗進(jìn)行安全性、免疫原性評(píng)價(jià)，進(jìn)一步對(duì)部分新冠疫苗效力結(jié)果進(jìn)行科學(xué)解讀。通過(guò)對(duì)病原微生物結(jié)構(gòu)、免疫應(yīng)答、病毒變異等各方面的更深入了解，反過(guò)來(lái)看如何精準(zhǔn)設(shè)計(jì)更安全、有效的下一代新冠疫苗。朱鳳才指出，仍有一些問(wèn)題值得關(guān)注，例如：安全性監(jiān)測(cè)、現(xiàn)有疫苗對(duì)于變異毒株的保護(hù)作用、在大規(guī)模疫苗接種環(huán)境下臨床研究設(shè)計(jì)的倫理問(wèn)題，以及下一代新冠疫苗的設(shè)計(jì)等。

武桂珍就“新冠疫情應(yīng)對(duì)與生物安全”作了介紹。新冠肺炎是近百年來(lái)人類遭遇的影響范圍最廣的全球性大流行病，對(duì)全世界是一次嚴(yán)重危機(jī)和嚴(yán)峻考驗(yàn)，人類生命安全和健康面臨重大威脅。同時(shí)，新冠疫情是新中國(guó)成立以來(lái)發(fā)生的傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的一次重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對(duì)我國(guó)是一次危機(jī)，也是一次考驗(yàn)。借鑒SARS防控工作經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，新冠疫情發(fā)生后，疾病預(yù)防控制中心抓住亟需解決的病原鑒定的關(guān)鍵問(wèn)題，在24小時(shí)內(nèi)獲得病毒全基因組序列，并迅速鎖定病原；2天后成功研制核酸檢測(cè)試劑，并應(yīng)用到抗疫一線；5天后成功分離活病毒（在全球尚屬首次）。這些全球首創(chuàng)成果為疫情防控、疫苗研發(fā)、藥物篩選提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。武桂珍團(tuán)隊(duì)在抗疫中發(fā)揮了引領(lǐng)作用：①主持制訂《新型冠狀病毒實(shí)驗(yàn)室生物安全指南》，首創(chuàng)“生物安全二級(jí)實(shí)驗(yàn)室三級(jí)防護(hù)”新模式，應(yīng)用于我國(guó)新冠病毒各級(jí)各類實(shí)驗(yàn)室。②在疫情早期，科學(xué)評(píng)估并化解病毒培養(yǎng)和疫苗研發(fā)生產(chǎn)的生物安全風(fēng)險(xiǎn)，創(chuàng)造性地將實(shí)驗(yàn)用P3實(shí)驗(yàn)室臨時(shí)轉(zhuǎn)化為疫苗生產(chǎn)車間。③主持全球首個(gè)新冠病毒滅活疫苗臨床前、I/II期臨床試驗(yàn)產(chǎn)品的研發(fā)，在全球率先完成新冠病毒滅活疫苗種子分離純化、毒種選育、三級(jí)種子庫(kù)建立和檢定，科學(xué)證明滅活疫苗的免疫原性和安全性。④聯(lián)合開(kāi)展疫苗III期臨床試驗(yàn)，率先獲批上市。⑤科學(xué)提出動(dòng)物、人群、環(huán)境、分子、大數(shù)據(jù)等5條病毒溯源技術(shù)路徑。⑥前往武漢、綏芬河、哈爾濱、舒蘭、北京新發(fā)地等疫情暴發(fā)地開(kāi)展溯源。⑦牽頭溯源團(tuán)隊(duì)，揭示2300多條源于世界各地病例和環(huán)境的新冠病毒全基因組進(jìn)化規(guī)律。⑧在全球首次從冷鏈物品外包裝分離出新冠病毒。⑨證實(shí)貓、雪貂等對(duì)新冠病毒易感。這些工作為中國(guó)-世界衛(wèi)生組織新冠病毒溯源研究聯(lián)合專家組提出的“動(dòng)物起源”“冷鏈引入”等結(jié)論提供了依據(jù)，為外交上妥善應(yīng)對(duì)“實(shí)驗(yàn)室泄露”等陰謀論提供有力反駁。

鄭昕介紹了新冠肺炎患者的長(zhǎng)期抗體應(yīng)答特點(diǎn)。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫分析法，對(duì)349例有癥狀的新冠肺炎患者在起病后針對(duì)SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）受體結(jié)合域或核衣殼蛋白（N蛋白）的IgM和IgG抗體以及中和活性進(jìn)行了定量檢測(cè)。結(jié)果顯示，患者發(fā)病后2～3周高水平的IgM-S/N和IgG-S/N與病毒控制有關(guān)，IgG-S滴度與SARS-CoV-2的中和能力密切相關(guān)。大多數(shù)患者在發(fā)病后12周無(wú)法檢測(cè)到特異性IgM-S/N；IgG-S/N滴度在感染后約5～6周達(dá)到高峰后出現(xiàn)下降，但在6個(gè)月的觀察期內(nèi)依然穩(wěn)定在相對(duì)較高的水平。到26周時(shí)，患者血漿中針對(duì)SARSCoV-2的中和活性仍約為60%。這些數(shù)據(jù)表明，有癥狀的新冠肺炎患者恢復(fù)后體液免疫可以持續(xù)至少半年。鄭昕團(tuán)隊(duì)對(duì)武漢協(xié)和醫(yī)院門(mén)診就診的29 074例患者血清IgG-N、IgG-S、IgM-N、IgM-S進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示，1219例SARS-CoV-2抗體檢測(cè)陽(yáng)性；比較了438例無(wú)癥狀新冠肺炎患者和552例有癥狀新冠肺炎患者的抗體應(yīng)答及中和活性能力，數(shù)據(jù)表明在無(wú)癥狀和有癥狀的新冠肺炎患者中，IgM-S和IgM-N應(yīng)答均迅速消失。無(wú)癥狀新冠肺炎患者的IgG-S和IgG-N滴度低于有癥狀患者。盡管在大多數(shù)無(wú)癥狀患者中檢測(cè)到中和活性，但其水平遠(yuǎn)低于有癥狀的患者。

近20年來(lái)，新突發(fā)傳染病頻頻出現(xiàn)，自2003年SARS暴發(fā)流行起，跨洲際流行的傳染病幾乎每年均有發(fā)生，危害較大的有H1N1流感、H5N1和H7N9禽流感、MERS、寨卡病毒病、埃博拉病毒病、霍亂以及正在肆虐全球的新冠肺炎。毛青介紹了新突發(fā)傳染病應(yīng)急處置策略。人類在應(yīng)對(duì)每一次疫情的過(guò)程中，暴露出諸多問(wèn)題的同時(shí)也總結(jié)了經(jīng)驗(yàn)，逐漸完善了新突發(fā)傳染病應(yīng)急處置的機(jī)制、體系和方案。傳染病重在預(yù)防，而迅速控制傳染病暴發(fā)流行的基礎(chǔ)也在于日常良好的準(zhǔn)備。“應(yīng)急處置”的核心是傳染病暴發(fā)流行開(kāi)始時(shí)快速、準(zhǔn)確地將日常的儲(chǔ)備應(yīng)用于各項(xiàng)防控工作中，即所謂“有備無(wú)患”。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)新突發(fā)傳染病暴發(fā)流行時(shí)的應(yīng)急處置應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①首先，國(guó)家是傳染病防控的主體。傳染病防控僅依靠疾病預(yù)防控制中心和醫(yī)療機(jī)構(gòu)是不夠的，需要全社會(huì)各個(gè)部門(mén)的參與，并協(xié)調(diào)、有序、高效工作。因此，各級(jí)政府應(yīng)成立常態(tài)化的部門(mén)負(fù)責(zé)平時(shí)預(yù)防工作；暴發(fā)疫情后成立臨時(shí)組織協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，如此次成立的“國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制”。②做好專業(yè)人員、技術(shù)、物資及硬件設(shè)施等的準(zhǔn)備。建議縣級(jí)醫(yī)院均應(yīng)設(shè)置傳染科，并適度配置負(fù)壓病房；中心城市公共衛(wèi)生救治中心（傳染病醫(yī)院）還應(yīng)成立傳染病防控應(yīng)急醫(yī)療隊(duì)，負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)的救援；所有二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)立符合要求的發(fā)熱門(mén)診；適度儲(chǔ)備PPE、快速診斷試劑等。③對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行傳染病防控規(guī)范化培訓(xùn)，提高全員對(duì)傳染病的認(rèn)知。④建立完善的新突發(fā)傳染病應(yīng)急處置預(yù)案。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)依據(jù)具體情況制定符合自身實(shí)際的、操作性強(qiáng)的方案。⑤建立早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早隔離、就地治療的技術(shù)體系；建立不明原因聚集性病例（≥3例）的報(bào)告制度；建立常態(tài)化呼吸道病原體監(jiān)測(cè)、信息共享和通報(bào)制度。⑥疫情發(fā)生時(shí)，政府層面應(yīng)迅速做好社會(huì)動(dòng)員；醫(yī)療機(jī)構(gòu)要成立專家組，準(zhǔn)確研判疫情，包括傳染源、傳播途徑、傳播速率、可能的病原體等。⑦做好“平戰(zhàn)轉(zhuǎn)換”和總結(jié)提升?？傊?，疫情暴發(fā)前應(yīng)做好常態(tài)化預(yù)防工作，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)以做到“三早一就”，流行期間針對(duì)性做好協(xié)作應(yīng)對(duì)，疫情控制后總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，完善防控體系和預(yù)案。

目前多種疫苗已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)，但未來(lái)面臨的挑戰(zhàn)依然存在，如何快速開(kāi)發(fā)出安全、有效的疫苗依然是該領(lǐng)域重要命題。徐建青介紹了基于納米顆粒載體的新冠疫苗研發(fā)進(jìn)展。本次疫情發(fā)生后，徐建青團(tuán)隊(duì)第一時(shí)間先后研制了抗新冠病毒的核酸疫苗、人源細(xì)胞載體疫苗、腺病毒載體疫苗以及納米疫苗。其中納米疫苗已經(jīng)完成，經(jīng)多輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證明其具有極高的免疫原性，活化的結(jié)合抗體滴度可以達(dá)到千萬(wàn)級(jí)水平，中和抗體水平達(dá)到10萬(wàn)級(jí)水平，是至今為止觀察到的最高水平的免疫應(yīng)答；更有趣的是，該疫苗同時(shí)活化高水平的T細(xì)胞應(yīng)答，每百萬(wàn)個(gè)脾細(xì)胞中新冠病毒特異性T細(xì)胞達(dá)到1000個(gè)以上。此后，利用該平臺(tái)迅速研制了同時(shí)包含抗體原始株與變異株（南非株、巴西株）的二價(jià)納米顆粒疫苗，將為我國(guó)國(guó)門(mén)開(kāi)放后面臨變異株輸入的威脅提供有效的保護(hù)。

張宇介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎的臨床研究。新冠肺炎的嚴(yán)重程度主要與患者的免疫反應(yīng)有關(guān)，特別是重型和危重型患者多伴有細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征和急性肺損傷。一些新型治療手段和藥物也被用于臨床研究中，如康復(fù)者血漿、中和抗體、瑞德西韋等，但近期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明療效均欠佳。間充質(zhì)基質(zhì)/干細(xì)胞（mesenchymal stem cell,MSC）被認(rèn)為是治療新冠肺炎的一種有效的手段，在免疫調(diào)節(jié)和抗炎方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，可以減弱細(xì)胞因子風(fēng)暴并增強(qiáng)肺泡液清除，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)和抗纖維化再生。目前全球已有百余項(xiàng)MSC治療新冠肺炎的臨床研究，集中在美國(guó)、中國(guó)和歐洲。張宇在回顧以往MSC治療呼吸系統(tǒng)疾病如急性呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、慢性阻塞性肺疾病等的早期臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)介紹了MSC在治療新冠肺炎中已報(bào)道的臨床研究情況。目前已有中國(guó)、美國(guó)和歐洲研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了使用不同來(lái)源MSC治療的初步數(shù)據(jù)，細(xì)胞來(lái)源方面美國(guó)主要以骨髓為主，我國(guó)以臍帶為主，歐洲以脂肪為主。設(shè)計(jì)方面大部分臨床研究采用的是單臂或者平行對(duì)照設(shè)計(jì)，只有兩項(xiàng)研究使用的是隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)。此外，研究納入的樣本量也普遍較小，超過(guò)100例的項(xiàng)目只有1項(xiàng)。但這些研究均表明MSC在新冠肺炎治療過(guò)程中是安全的，而且展現(xiàn)出了初步的療效，非常值得后續(xù)開(kāi)展更大樣本量的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心確證性臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步明確其有效性?？偠灾?，現(xiàn)有臨床研究數(shù)據(jù)表明，MSC產(chǎn)品作為生物活性藥物有望成為新冠肺炎患者特別是重型患者的一種安全有效治療手段。

2 慢性乙型肝炎臨床診療研究進(jìn)展

王貴強(qiáng)就慢性乙型肝炎（慢乙肝）抗病毒治療進(jìn)展展開(kāi)介紹。王貴強(qiáng)首先對(duì)中國(guó)的《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》進(jìn)行了深入解讀，指出該版指南強(qiáng)調(diào)HBV DNA定量在實(shí)現(xiàn)慢乙肝治療目標(biāo)中的價(jià)值，在抗病毒治療過(guò)程中，獲得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進(jìn)展和降低肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。王貴強(qiáng)進(jìn)一步介紹了小干擾RNA、反義寡核苷酸、核衣殼抑制劑、表面抗原抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑等新型抗HBV藥物的臨床研究進(jìn)展，指出進(jìn)一步的研究重點(diǎn)是優(yōu)化核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]和干擾素治療方案。此外，王貴強(qiáng)指出，HBcAg抑制劑、靶向HBsAg藥物和免疫靶點(diǎn)治療也呈現(xiàn)了較好的前景。

賈繼東介紹了IgG4相關(guān)膽胰疾病的診療進(jìn)展。IgG4相關(guān)疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）是一類新定義的可引起多器官纖維化的全身性炎性疾病，以彌漫性或局灶性器官腫大為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴血清IgG4水平升高，典型組織學(xué)特征為淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及IgG4陽(yáng)性，在疾病早期可用糖皮質(zhì)激素治療。IgG4-RD發(fā)病率較低，多集中于高齡男性。賈繼東從IgG4-RD的類型、發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、致病機(jī)制等方面展開(kāi)介紹，重點(diǎn)展望了利妥昔單抗、IL-4受體阻斷抗體Dupilumab等藥物治療IgG4-RD的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展。

孫劍介紹了構(gòu)建醫(yī)院社區(qū)一體化“金字塔”肝癌篩查模式。2020年1月，中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前肝癌位居惡性腫瘤發(fā)病譜第4位，主要惡性腫瘤死亡人數(shù)第2位。盡管我國(guó)肝癌的診療效果近年來(lái)取得較大進(jìn)步，但年齡標(biāo)準(zhǔn)化后患者的總體5年生存率未見(jiàn)顯著提升，僅14.1%，我國(guó)肝癌防治事業(yè)，亟待進(jìn)一步有效應(yīng)對(duì)。未來(lái)建立醫(yī)院社區(qū)一體化“金字塔”肝癌篩查管理模式：①重點(diǎn)關(guān)注慢性肝病人群；②利用aMAP肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分能夠進(jìn)一步識(shí)別10%的高風(fēng)險(xiǎn)人群；③結(jié)合生物學(xué)標(biāo)志物，識(shí)別出極高風(fēng)險(xiǎn)人群，密切隨訪，提高早篩、早診率。“金字塔”肝癌篩查管理模式將有助于提高我國(guó)肝癌早診率，最終降低肝癌相關(guān)死亡率。

李文輝介紹了HBV感染分子機(jī)理的最新研究進(jìn)展。在前期發(fā)現(xiàn)HBV和HDV的功能性受體主要在肝臟中表達(dá)的?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基礎(chǔ)上，利用HBV感染的細(xì)胞模型和患者肝組織，采用激光共聚焦高內(nèi)涵成像技術(shù)，闡明HBV基因組整合特點(diǎn)及時(shí)空分布規(guī)律，提供了對(duì)乙肝病理生理學(xué)更加精確的理解，有助于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的潛在的治療方法。

魯鳳民介紹了影響慢乙肝抗病毒療效的病毒與宿主因素。感染肝細(xì)胞內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）的持續(xù)存在和轉(zhuǎn)錄是HBV感染慢性化和難以治愈的主要原因。cccDNA的來(lái)源包括從頭感染和胞內(nèi)殼化DNA的回補(bǔ)兩種途徑。近年的一些研究顯示，cccDNA的半衰期可能僅有數(shù)月之久。臨床上廣泛使用的一線抗HBV藥物NAs能夠有效地抑制HBV DNA的復(fù)制。近期的研究結(jié)果揭示，NAs治療下新產(chǎn)生的子代“病毒顆?！倍嘁騈As的摻入而不可逆地終止，失去了感染性。理論上講，盡管NAs無(wú)法直接靶向清除cccDNA，但通過(guò)阻止其從頭感染和內(nèi)源補(bǔ)充兩個(gè)路徑，仍有可能耗竭cccDNA，實(shí)現(xiàn)臨床治愈。但實(shí)際上，即是長(zhǎng)時(shí)間的NAs鞏固治療，單用NAs難以實(shí)現(xiàn)慢乙肝的臨床治愈，且停藥后發(fā)生病毒學(xué)反彈及疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然很大。魯鳳民從兩個(gè)方面分別探討了病毒與宿主因素對(duì)NAs抗病毒療效的影響：①NAs對(duì)p蛋白介導(dǎo)的以pgRNA為模板的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷作用機(jī)制及對(duì)耐藥突變影響；②慢乙肝患者是否存在因炎癥損傷帶來(lái)的活躍肝細(xì)胞再生和由此帶來(lái)的cccDNA池隨細(xì)胞增殖而丟失和稀釋。

福軍亮介紹了Peg-IFN-α聯(lián)合/序貫NAs治療慢乙肝的臨床研究進(jìn)展。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)Peg-IFN-α聯(lián)合NAs治療可顯著提高慢乙肝患者的臨床治愈率，特別是對(duì)于優(yōu)勢(shì)患者。最近，王福生團(tuán)隊(duì)在Hepatology International發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明：與NAs單藥治療相比，基于Peg-IFN-α的聯(lián)合治療可顯著提高慢乙肝患者的HBsAg清除率。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)慢乙肝患者早期HBsAg應(yīng)答情況，可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)臨床治愈情況?；€低HBsAg水平（＜1500 IU/ml），治療中HBsAg快速下降（12/24周HBsAg水平＜200 IU/ml或者下降＞1 lgIU/ml）是實(shí)現(xiàn)臨床治愈的相關(guān)預(yù)測(cè)因素。ALT的升高提示宿主免疫功能上調(diào)，也是臨床治愈的預(yù)測(cè)因素。獲得HBsAg清除可以極大改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，減少肝臟疾病進(jìn)展和肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近期也有研究顯示，基于Peg-IFN-α治療慢乙肝患者，即使未獲得臨床治愈，也可顯著改善患者肝組織學(xué)表現(xiàn)。綜上，基于Peg-IFN-α治療的患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈后獲益明顯，即使未獲得臨床治愈也可改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。

祁小龍回顧和展望了我國(guó)乙肝肝硬化門(mén)靜脈高壓防治體系的發(fā)展現(xiàn)狀，著重介紹了中國(guó)門(mén)靜脈高壓診斷與監(jiān)測(cè)研究組（Chinese portal hypertension diagnosis and monitoring study group,CHESS）的近期工作：①推進(jìn)肝硬化門(mén)靜脈高壓無(wú)創(chuàng)評(píng)估新技術(shù)的研發(fā)及轉(zhuǎn)化。由于中國(guó)和歐美的肝硬化人群在病因?qū)W上的顯著差異，CHESS 在國(guó)際上提出并驗(yàn)證了基于歐美人群研發(fā)的無(wú)創(chuàng)肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）模型并不適用于中國(guó)肝硬化人群。此后，CHESS提出并建立了一種基于三維數(shù)字模型和流體計(jì)算力學(xué)的虛擬門(mén)靜脈壓力梯度技術(shù)，進(jìn)一步通過(guò)前瞻性、多中心研究，首先構(gòu)建了虛擬HVPG技術(shù)。為了優(yōu)化無(wú)創(chuàng)HVPG診斷的準(zhǔn)確性和時(shí)效性，CHESS進(jìn)一步建立了基于深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和影像組學(xué)的無(wú)創(chuàng)技術(shù)。目前，CHESS正在開(kāi)展基于磁共振圖像的研究，提出了肝臟表面特征量化新技術(shù)。②推進(jìn)肝硬化門(mén)靜脈高壓篩查標(biāo)準(zhǔn)的建立及臨床應(yīng)用。食管胃底靜脈曲張破裂出血是門(mén)靜脈高壓最常見(jiàn)的致死性并發(fā)癥。CHESS首先驗(yàn)證并得到如下結(jié)論，歐美提出的Baveno VI標(biāo)準(zhǔn)雖然適用于代謝相關(guān)脂肪性肝病，但我國(guó)肝硬化門(mén)靜脈高壓人群以乙肝為主，Baveno VI標(biāo)準(zhǔn)的篩查價(jià)值受限?；诖?，CHESS通過(guò)優(yōu)化肝臟硬度和血小板計(jì)數(shù)的閾值，建立了一種更適合我國(guó)門(mén)靜脈高壓患者出血風(fēng)險(xiǎn)篩查的CHESS標(biāo)準(zhǔn)。鑒于CHESS標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中良好的可及性和可操作性，現(xiàn)已在多個(gè)試點(diǎn)地區(qū)開(kāi)展了“全國(guó)門(mén)靜脈高壓出血風(fēng)險(xiǎn)篩查項(xiàng)目”。③推進(jìn)基于HVPG的肝硬化門(mén)靜脈高壓規(guī)范化診治和多學(xué)科協(xié)作模式。在門(mén)靜脈高壓規(guī)范化診治的全病程管理中，門(mén)靜脈壓力（即HVPG）的準(zhǔn)確評(píng)估處于中心環(huán)節(jié)。CHESS牽頭撰寫(xiě)制定了《中國(guó)肝靜脈壓力梯度臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2018版）》，提出了HVPG標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程和規(guī)范化臨床應(yīng)用的推薦意見(jiàn)?；诖耍珻HESS與來(lái)自19個(gè)國(guó)家的112位專家聯(lián)合制定了亞太肝臟研究學(xué)會(huì)官方指南。

章樹(shù)業(yè)介紹了HBV感染的體液免疫應(yīng)答與耐受研究進(jìn)展。慢乙肝自然史復(fù)雜、病程長(zhǎng)、疾病發(fā)展階段多樣，具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。雖然目前已經(jīng)知道宿主免疫狀態(tài)影響HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸，但機(jī)制并不明確，尤其是慢乙肝患者針對(duì)表面抗原產(chǎn)生體液免疫耐受的機(jī)制。乙肝疫苗的接種以及急性HBV感染均能誘導(dǎo)人體產(chǎn)生針對(duì)病毒表面抗原的中和抗體，并形成可長(zhǎng)期維持的體液免疫記憶，人體再次接觸抗原時(shí)，可有效產(chǎn)生二次免疫應(yīng)答。但是對(duì)于慢乙肝患者，其體內(nèi)雖存在大量表面抗原，卻不能產(chǎn)生表面抗體。這一問(wèn)題的闡明，將為尋找治愈慢乙肝有效療法奠定重要基礎(chǔ)。長(zhǎng)期以來(lái)，克隆選擇學(xué)說(shuō)是理解B細(xì)胞免疫應(yīng)答和免疫耐受的基本框架，其提出中樞耐受是機(jī)體避免自身抗原應(yīng)答的主要方式。但是近年來(lái)，關(guān)于B細(xì)胞外周免疫耐受的研究也有了很大進(jìn)展，外周耐受被發(fā)現(xiàn)是中樞耐受不可或缺的補(bǔ)充，甚至起主導(dǎo)作用。已知外周B細(xì)胞免疫耐受調(diào)控的異常，與多種免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此，B細(xì)胞外周免疫耐受的誘導(dǎo)可能是慢乙肝患者無(wú)法產(chǎn)生抗表面抗原抗體的關(guān)鍵原因之一。

3 艾滋病功能性治愈研究進(jìn)展

王福生介紹了我國(guó)艾滋病防控和臨床研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)。艾滋病是嚴(yán)重威脅人類公共健康的全球性的重大疾病，也是一個(gè)社會(huì)發(fā)展問(wèn)題。雖然我國(guó)艾滋病疫情防控成效顯著，但其流行態(tài)勢(shì)依然嚴(yán)峻，局部地區(qū)和高危人群疫情嚴(yán)重，性傳播尤其是男男同性性傳播人數(shù)明顯上升。近年來(lái)，我國(guó)對(duì)艾滋病篩查的力度明顯加大，但是仍有一定數(shù)量的HIV感染者未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，或者許多艾滋病患者確診時(shí)即處于疾病的晚期。另外，接受抗病毒治療患者的HIV耐藥不斷增多也加大了臨床治療的難度，更重要的是艾滋病臨床治愈目前仍然是一個(gè)很難達(dá)到的目標(biāo)。針對(duì)上述問(wèn)題，王福生團(tuán)隊(duì)和國(guó)內(nèi)本領(lǐng)域多位著名專家依據(jù)全國(guó)艾滋病大數(shù)據(jù)，全面分析歸納我國(guó)艾滋病流行現(xiàn)狀、臨床診治及綜合防控中亟需解決的科學(xué)問(wèn)題，希望為有效阻斷我國(guó)艾滋病傳播、降低發(fā)病率和病死率，探討適合國(guó)情并行之有效的中國(guó)特色艾滋病研究發(fā)展運(yùn)行防控模式，提出艾滋病防治和轉(zhuǎn)化戰(zhàn)略，為我國(guó)艾滋病防控領(lǐng)域的整體前沿布局和戰(zhàn)略規(guī)劃提供科學(xué)依據(jù)和決策參考。

盧洪洲介紹了艾滋病功能性治愈臨床實(shí)踐。盡管高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（highly active antiretroviral therapy,HAART）已將HIV載量抑制在極低水平，一旦HAART停用，病毒又將迅速卷土重來(lái)。如何實(shí)現(xiàn)艾滋病功能性治愈，已成為全球共同關(guān)注的話題。實(shí)現(xiàn)艾滋病功能性治愈的主要障礙是HIV儲(chǔ)存庫(kù)的存在。目前，針對(duì)HIV儲(chǔ)存庫(kù)的清除，國(guó)際公認(rèn)的策略有“先激活后殺滅”、基因編輯和基因治療、干細(xì)胞移植、中和抗體應(yīng)用及免疫抑制等。基于基因編輯策略，上海市公共衛(wèi)生臨床中心利用一種7重折疊的小發(fā)卡RNA（7shRNA），可沉默CD4+T細(xì)胞的CCR5基因及HIV復(fù)制必需的6個(gè)結(jié)構(gòu)基因及調(diào)控基因，通過(guò)改造HIV感染者骨髓干細(xì)胞（CD34+細(xì)胞），使之具有可分化產(chǎn)生抗HIV感染的CD4+T細(xì)胞，以此實(shí)現(xiàn)HIV儲(chǔ)存庫(kù)的清除，達(dá)到功能性治愈的目的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種多重小發(fā)卡RNA，在體內(nèi)和體外均可高效長(zhǎng)期抑制HIV復(fù)制，且未見(jiàn)顯著毒副作用。臨床試驗(yàn)中，通過(guò)動(dòng)員采集受試者骨髓干細(xì)胞，進(jìn)行體外shRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)處理及體內(nèi)回輸?；剌敽箅S訪，通過(guò)觀察產(chǎn)生具有HIV抗性的CD4+T細(xì)胞的比例，受試者HIV載量及CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)進(jìn)行效果評(píng)估。本項(xiàng)目已納入受試者3例，其中2例受試者體內(nèi)尚未觀察到分化出具有HIV抗性的CD4+T細(xì)胞，第3例受試者仍在隨訪中。未來(lái)，基于CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶等技術(shù)進(jìn)行基因編輯以清除HIV儲(chǔ)存庫(kù)的研究將進(jìn)一步開(kāi)展。此外，基于“先激活后殺滅”策略，盧洪洲團(tuán)隊(duì)在前期工作中發(fā)現(xiàn)，中藥“甘遂”在多個(gè)HIV潛伏細(xì)胞中可激活潛伏HIV的表達(dá)，且具有明顯的劑量依賴效應(yīng)和時(shí)間依賴效應(yīng)。其有效成分在大鼠血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)可激活潛伏HIV。因此，為驗(yàn)證中藥“甘遂”治療艾滋病的新用途，盧洪洲團(tuán)隊(duì)正開(kāi)展一項(xiàng)基于中藥“甘遂”激活HIV儲(chǔ)存庫(kù)，實(shí)現(xiàn)HIV功能性治愈的研究，擬通過(guò)“老藥新用”開(kāi)發(fā)中藥“甘遂”新的用途或適應(yīng)證，開(kāi)創(chuàng)中醫(yī)藥治愈艾滋病的先河。目前，本項(xiàng)目已入組受試者7例，部分受試者血漿病毒載量及細(xì)胞內(nèi)HIV RNA水平有顯著上升，提示中藥“甘遂”作為激活劑已顯示初步成效，該試驗(yàn)仍在推進(jìn)隨訪中。盡管功能性治愈仍面臨諸多挑戰(zhàn)，相信聚全球之力，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，艾滋病功能性治愈研究會(huì)有新的突破。

一天半的會(huì)議報(bào)告聚焦國(guó)際國(guó)內(nèi)熱點(diǎn)、難點(diǎn)問(wèn)題，涵蓋了從基礎(chǔ)到臨床，從機(jī)制到技術(shù)研發(fā)，從宏觀到微觀進(jìn)展的各個(gè)方面，內(nèi)容非常豐富，具有很強(qiáng)的指導(dǎo)性、啟發(fā)性和實(shí)用性。未來(lái)，國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心將進(jìn)一步圍繞關(guān)鍵臨床問(wèn)題強(qiáng)化自主創(chuàng)新，推動(dòng)研究成果的轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，為引領(lǐng)我國(guó)感染性疾病的臨床科研，助推健康中國(guó)建設(shè)作出新的更大貢獻(xiàn)。