肝臟原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進(jìn)展

雷光林，程思杰，張紹庚，楊鵬輝

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors,NETs）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，可發(fā)生于全身任何部位，其中胃腸道發(fā)生率為54.5%～75.0%[1-2]。肝臟是NETs最常見的轉(zhuǎn)移部位，約1%～2%的胃腸道NETs轉(zhuǎn)移至肝臟，而肝臟原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（primary hepatic neuroendocrine tumors,PHNETs）十分罕見，僅占肝臟原發(fā)性腫瘤的0.11%，占NETs的0.77%[3-4]。盡管目前影像與檢驗(yàn)技術(shù)已經(jīng)非常先進(jìn)，但PHNETs的術(shù)前影像和腫瘤標(biāo)志物等檢測手段特異性仍不高。本研究收集并整理了國內(nèi)外近40年報(bào)道的206例PHNETs病例，對(duì)PHNETs的起源、臨床特點(diǎn)、病理特征、臨床診治進(jìn)展總結(jié)分析。

1 起源與流行特點(diǎn)

目前，PHNETs起源尚不明確。近年來有學(xué)者提出了3種起源理論：①可能由肝臟惡性干細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來[5]；②可能由異常的異位胰腺或腎上腺細(xì)胞分化后轉(zhuǎn)移至肝臟而來[6]；③可能由肝內(nèi)膽管上皮中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來[7]。其中，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為第三種理論更為科學(xué)，因?yàn)槟懝芎猩窠?jīng)內(nèi)分泌嗜銀細(xì)胞[8]，而且膽道系統(tǒng)慢性炎癥可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞化生，進(jìn)而導(dǎo)致PHNETs的發(fā)生和發(fā)展[9]。

美國國立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫顯示，NETs在美國的年發(fā)病率為3.56/10萬[10]，歐洲發(fā)病率為（1.33～2.33）/10萬[11]。在本文206例PHNETs病例中，男性109例（52.9%），女性97例（47.1%），男性發(fā)病率稍高于女性，年齡為8.0～89.0歲，平均年齡51.9歲，其中50.0歲～60.0歲是該病的高發(fā)年齡段[12-28]。

2 分 類

“NETs”和“類癌”等術(shù)語在過去一段時(shí)間使用較為混亂。為此，2000年WHO明確并統(tǒng)一使用“NETs”這一術(shù)語來描述NETs和類癌。2019年，WHO發(fā)布了最新版的NETs分類標(biāo)準(zhǔn)[29]，把胃、腸、肝、膽、胰NETs按照分化程度分為高分化的NETs和低分化的NETs兩大類，高分化的NETs根據(jù)每2 mm2面積內(nèi)的核分裂數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)分為G1、G2和G3 3個(gè)不同的分級(jí)。其中，G1級(jí)為核分裂象＜2個(gè)或Ki-67指數(shù)＜3%；G2級(jí)為核分裂象為2～20個(gè)或Ki-67指數(shù)為3%～20%；G3級(jí)為核分裂象＞20個(gè)或Ki-67指數(shù)＞20%。低分化的NETs包括大細(xì)胞NETs和小細(xì)胞NETs兩種類型。此外還有一種特殊的混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這類腫瘤里同時(shí)包含NETs和非NETs兩種成分，每個(gè)成分各自分化不一。目前，所有報(bào)道的原發(fā)性肝癌類癌、PHNETs或原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌都屬于同一類實(shí)體腫瘤，只是分化程度不同。

3 臨床與病理特點(diǎn)

PHNETs無特異的臨床癥狀，絕大部分患者是由于腫瘤生長對(duì)肝臟和相鄰器官壓迫而導(dǎo)致的腹痛或腹部隱痛不適等癥狀，只有少部分患者出現(xiàn)梗阻性黃疸或發(fā)生轉(zhuǎn)移而表現(xiàn)出其他不適癥狀。本研究所納入的206例PHNETs患者中，有182例患者出現(xiàn)臨床不適癥狀，但癥狀均不典型。其中，腹痛為首要癥狀（69.8%），其次依次為腹部腫塊（15.9%），黃疸（7.7%），類癌綜合征（6.6%），11.7%的患者臨床癥狀較輕且不典型。此外，僅有6.6%的患者出現(xiàn)類癌綜合征，提示絕大多數(shù)PHNETs屬于無功能性NETs，其內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞一般表現(xiàn)為內(nèi)分泌靜息，有學(xué)者認(rèn)為這是因?yàn)槟[瘤導(dǎo)致肝內(nèi)酶降解泄漏，直接進(jìn)入門脈循環(huán)的結(jié)果[30-31]。本研究大多數(shù)PHNETs患者腫瘤好發(fā)于肝右葉，且表現(xiàn)為單發(fā)，少部分患者腫瘤表現(xiàn)為多發(fā)。PHNETs患者肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為19.4%，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨和腦。

PHNETs患者腫瘤大小為1.5～27.0 cm，平均為8.9 cm，呈灰黃色，具有多個(gè)不規(guī)則的出血區(qū)域，病變可呈小梁狀、帶狀、巢團(tuán)狀、條索狀，偶見囊性特征。腫瘤細(xì)胞小，胞質(zhì)少，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核質(zhì)比例大，核染色深，核分裂象多見，Ki-67指數(shù)明顯增高，病灶內(nèi)可見神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒；鏡下可見腫瘤為隔離的巢式結(jié)構(gòu)，質(zhì)松，細(xì)胞生長模式混雜。

4 診斷技術(shù)

由于PHNETs與其他部位NETs具有同源性，單純的病理及血清學(xué)檢查無法將兩者嚴(yán)格區(qū)分，且肝臟是其他部位NETs最常見的轉(zhuǎn)移部位，而PHNETs患者通常無特異的臨床不適癥狀，因此，PHNETs的臨床確診仍然比較棘手。目前，臨床確診PHNETs主要依靠術(shù)前檢查、術(shù)后病理、免疫組織化學(xué)（免疫組化）檢查評(píng)估以及長期隨訪排除肝外原發(fā)病灶。

目前，免疫組化檢查是診斷PHNETs最有效的方法之一，該方法可高精度地檢測PHNETs相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，如嗜鉻粒蛋白、突觸素及神經(jīng)特異性烯醇[32-34]。其中，嗜鉻粒蛋白是免疫組化檢測中準(zhǔn)確率最高的標(biāo)志物。在本研究納入的206例患者中，其準(zhǔn)確率可以達(dá)到94.0%。血清5-羥色胺或24 h尿中5-羥酸也是診斷PHNETs的有效指標(biāo)，但精準(zhǔn)性較差。因此，嗜鉻粒蛋白被認(rèn)為是診斷PHNETs最敏感的指標(biāo)之一，可以結(jié)合循環(huán)腫瘤細(xì)胞及血清中小分子RNA聯(lián)合檢測以提高診斷準(zhǔn)確率[35-36]。

影像學(xué)技術(shù)方面，目前可以采用超聲、CT、MRI和PET-CT等技術(shù)查找PHNETs患者肝內(nèi)原發(fā)病灶[37-38]。部分醫(yī)療中心或?qū)嶒?yàn)室運(yùn)用11C-5羥色作為示蹤物，利用PET-CT掃描能識(shí)別84%的原發(fā)腫瘤[39]。

此外，生長抑素標(biāo)記的核素掃描（somatostatin radionuclide scanning,SRS）也是診斷PHNETs較為有效的方法，其不僅能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，還可以檢測出肝外病變和復(fù)發(fā)病灶[1]。臨床醫(yī)生可以根據(jù)SRS的檢查結(jié)果確定后期是否須要進(jìn)行肽受體放射性同位素治療。有研究通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PHNETs與SETD1B基因的高頻突變有關(guān)[40]，未來有可能用于PHNETs的早期診斷。

5 治療技術(shù)

目前，PHNETs的主要治療手段包括肝切除術(shù)、射頻消融、介入等，其中肝切除術(shù)是治療PHNETs的首選方法。本研究分析的PHNETs患者中，84.5%的患者接受了手術(shù)切除，隨訪結(jié)果顯示，患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存中位時(shí)間為33.9個(gè)月，5年生存率為74.7%。Knox等[41]報(bào)道，48例PHNETs患者手術(shù)后的5年生存率為78.0%，復(fù)發(fā)率為18.0%。Hwang等[42]報(bào)道，Ki-67蛋白是腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，未復(fù)發(fā)患者Ki-67指數(shù)中位值為1.7%，Ki-67指數(shù)≥2%的PHNETs患者預(yù)后較差，該組患者的最長無復(fù)發(fā)的時(shí)間為180個(gè)月，平均為33.6個(gè)月。PHNETs容易發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最常見的轉(zhuǎn)移部位，因此，外科手術(shù)過程中進(jìn)行淋巴結(jié)清掃對(duì)PHNETs的臨床治療效果會(huì)有較大幫助。為提高手術(shù)切除的遠(yuǎn)期效果， Yao等[43]報(bào)道了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的計(jì)算方法來預(yù)測和篩選通過手術(shù)切除可能獲益的PHNETs患者，該算法主要基于原發(fā)性或繼發(fā)性肝損傷相關(guān)功能癥狀的影響程度、肝內(nèi)和肝外腫瘤負(fù)荷以及可能的相關(guān)腫瘤生物學(xué)信息4個(gè)條件。

此外，還有幾種PHNETs的輔助療法，但作用和效果尚不完全明確。目前，大約有6%的患者采用化療作為主要的治療方式，該方式主要用于不能完整切除病灶或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。Andreola等[44]報(bào)道了1例病例，女性患者，類癌從肝已轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)及膽總管中，因無法手術(shù)切除，予以全身5-氟尿嘧啶化療后腫瘤降期，隨后采取手術(shù)切除。但是，與該患者病情相似的另外2例患者卻未能對(duì)全身化療產(chǎn)生反應(yīng)。肝動(dòng)脈化療栓塞也用于治療部分PHNETs患者，主要用于無法切除病灶和切除后容易復(fù)發(fā)的患者，但有效性尚不明確。此外，射頻消融術(shù)和經(jīng)皮無水酒精注射治療對(duì)于PHNETs患者的臨床治療效果也較好。Huang等[45]對(duì)3例手術(shù)切除后30 d復(fù)發(fā)的患者使用無水酒精治療，取得了良好的治療效果，且在治療13個(gè)月后無復(fù)發(fā)。此外，Mazzaferro等[46]報(bào)道，在少數(shù)具有不可切除的病灶、伴多發(fā)性肝損傷及嚴(yán)重腫瘤壓迫的患者中，通過肝移植取得了很好的療效。

6 結(jié) 論

PHNETs較為罕見，但是時(shí)有發(fā)生，因其缺乏特異的臨床癥狀，目前尚無特異性的確診方法，主要是通過術(shù)前超聲、CT掃描、MRI、PET-CT掃描、生長抑素標(biāo)記的核素掃描和CgA等腫瘤標(biāo)志物多項(xiàng)聯(lián)合檢查，同時(shí)結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果進(jìn)行確診。手術(shù)切除是PHNETs臨床治療中的首選方法，同時(shí)化療、肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融等輔助治療也可提高患者預(yù)后。