兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征研究進展

張 莉，雷亞茹，石 瑜，Richard David

2019年12月至今，由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndromeassociated coronavirus,SARS-CoV-2）引起的2019新型冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019,COVID-19）在全球范圍內(nèi)迅速蔓延，至今已有超過1億6千萬確診病例，330多萬死亡病例[1]，兒童占確診病例的1.7%[2]。最初的流行病學資料顯示，與成人相比，兒童感染率低、病情輕、病死率低、重癥病例報道很少[3-5]。但自2020年4月以來，歐洲和北美等COVID-19高流行地區(qū)相繼報道了多例以發(fā)熱、消化道癥狀、心臟損害、休克等多器官損傷以及高炎癥指標為主要特征的兒童重癥病例[6-8]，這些病例與其他綜合征如川崎?。↘awasaki disease,KD）、KD休克綜合征和中毒性休克綜合征具有相似的臨床特征，多數(shù)病情嚴重，其中大部分SARS-CoV-2核酸檢測呈陽性。2020年5月WHO將這種與COVID-19相關(guān)的兒童多系統(tǒng)炎癥表現(xiàn)命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children,MIS-C）。本文對MIS-C的定義及流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診療特點及預(yù)后進行綜述，以助于兒科醫(yī)生提高對MIS-C的認識。

1 定義及流行病學

2020年5月，英國公共衛(wèi)生部首次公布了MIS-C的初步定義，英國皇家兒科和兒童健康學院（The Royal College of Paediatrics and Child Health,RCPCH）將這種急性疾病稱為兒童炎癥多系統(tǒng)綜合征（pediatric inflammatory multisystem syndrome,PIMS）或與COVID-19暫時相關(guān)的PIMS。意大利、美國、西班牙、法國等其他國家也相繼報告了類似病例，美國CDC和WHO隨后公布了對這種疾病的不同定義，將其命名為MIS-C，其國際定義仍在不斷更新中。

目前，尚無年齡＜18歲人群MIS-C發(fā)病率的全球確切數(shù)據(jù)。Dufort等[9]報道美國紐約州2020年3—5月在年齡＜21歲的人群中SARSCoV-2感染率為3.22‰，MIS-C發(fā)病率為0.02‰，MIS-C患者占SARS-CoV-2感染人群的0.6%，與Jain等[10]的研究報道一致。MIS-C主要發(fā)生在COVID-19大流行高峰后的2～6周，中位住院時間為6～8 d[9，11-14]。MIS-C患兒的中位年齡為8歲[10-12，15]；男女比例接近；呈現(xiàn)一定的種族傾向性，非裔和拉美裔占比最大；既往無基礎(chǔ)疾病[11-12，14，16]。美國CDC報道了一項納入570例MIS-C患兒的研究，其中西班牙裔或拉美裔占40.5%，非西班牙裔黑人占33.1%，非西班牙裔白人占13.2%[12]。MIS-C在亞洲地區(qū)少有報道。Abrams等[15]報道60%的MIS-C患兒須要入住ICU，其中67%的MIS-C患兒住院當天轉(zhuǎn)入ICU，33% MIS-C患兒入院1 d后轉(zhuǎn)入ICU。截至2021年5月，美國CDC統(tǒng)計MIS-C確診病例數(shù)為3742例，其中35例死亡。多項研究報告顯示MIS-C 病死率為 0.9% ～ 2.0%[11-12，15，17-19]，而印度一項研究顯示MIS-C病死率為4.3%[10]，均遠高于COVID-19患兒0.08%的病死率[20]。

2 發(fā)病機制

MIS-C的發(fā)病機制尚未明確，研究普遍認為可能是SARS-CoV-2感染及病毒復(fù)制導致的直接損傷，或繼發(fā)免疫失調(diào)引起的免疫性損傷，亦或是兩者協(xié)同導致機體的級聯(lián)炎癥反應(yīng)[21]。在1例MIS-C死亡患兒的尸檢中發(fā)現(xiàn)大量SARS-CoV-2顆粒，支持病毒復(fù)制假說[22]。在美國26個州2020年3—5月及西班牙47家兒科重癥監(jiān)護中心2020年3—6月進行的兩項研究均顯示MIS-C病例數(shù)與COVID-19流行有一定相關(guān)性，提示MIS-C可能是SARS-CoV-2感染后繼發(fā)的免疫失調(diào)所致[11，23]。

Consiglio等[21]的研究顯示MIS-C的炎癥反應(yīng)與重癥COVID-19不同；在T細胞亞群、IL-17A和與動脈損傷相關(guān)的生物標志物方面亦與KD不同；腸、心肌和腦的多種自身抗體可能參與了MIS-C的發(fā)病機制。Gruber等[24]報告了MIS-C患兒體內(nèi)存在針對內(nèi)皮細胞、胃腸道細胞和免疫細胞的自身抗體。Weisberg等[25]的研究顯示MIS-C患兒主要產(chǎn)生針對SARS-CoV-2刺突蛋白而非核衣殼蛋白的IgG抗體，而COVID-19患兒對刺突蛋白和核衣殼蛋白均產(chǎn)生抗體。Cheng等[26]研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2刺突蛋白具有高親和力的T細胞受體β鏈結(jié)合位點，能引起大規(guī)模的T細胞激活和增殖，產(chǎn)生大量促炎細胞因子，引起過度炎癥反應(yīng)，導致多器官損傷，類似于現(xiàn)在在MIS-C中觀察到的情況。Carter等[27]發(fā)現(xiàn)在MIS-C患兒的發(fā)病急性期出現(xiàn)了中性粒細胞和單核細胞的激活。中性粒細胞在免疫反應(yīng)中起著重要作用，其機制之一是形成中性粒細胞胞外陷阱網(wǎng)狀物（neutrophil extracellular traps,NETs），NETs參與廣泛炎癥反應(yīng)，如敗血癥。病毒誘導的NETs以不可控的方式觸發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)，最終導致全身炎癥反應(yīng)[28]，但尚未有研究報道它們參與誘發(fā)MIS-C。MIS-C患兒通常接受抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療，預(yù)后良好，少有抗病毒藥物治療，也支持MIS-C是免疫反應(yīng)失調(diào)所致。最新研究表明SARS-CoV-2基因組序列可以整合到人類基因組中，可能會進一步影響炎癥免疫反應(yīng)進程[29]。

3 臨床表現(xiàn)

MIS-C是一種多系統(tǒng)受累的疾病，最常見的癥狀和體征包括：發(fā)熱、腹痛、腹瀉或嘔吐、皮疹、低血壓、結(jié)膜充血或結(jié)膜炎。多數(shù)患者（71%）累及≥4個系統(tǒng)，最常見的是胃腸道系統(tǒng)（92%），心血管系統(tǒng)（80%），血液系統(tǒng)（76%），皮膚黏膜（74%）和呼吸系統(tǒng)（70%）[11]，與Godfred-Cato[12]及Cattalini等[13]的研究結(jié)果一致。在MIS-C患兒中，90%發(fā)熱≥4 d，78%發(fā)熱≥5 d[11]，35.4% ～ 65.2% 出現(xiàn)休克[10，12，14-16]。

美國CDC使用潛在分類分析法將MIS-C患者分為3類：第一類患者受累器官系統(tǒng)數(shù)量最多，有48.8%涉及≥6個器官系統(tǒng)，最常受影響的是心血管系統(tǒng)（100%）和胃腸道系統(tǒng)（97.5%）；第二類患者中有76.3%為呼吸系統(tǒng)受累，這些患者更可能出現(xiàn)咳嗽、呼吸急促、肺炎和急性呼吸窘迫綜合征，病死率最高（5.3%）；第三類患者皮疹和皮膚黏膜病變的發(fā)生率最高（62.6%/44.9%），更符合完全KD（6.6%）的診斷標準，其基礎(chǔ)疾病患病率最低，多系統(tǒng)受累及嚴重并發(fā)癥發(fā)生率均低于前兩類患者[12]。

4 診斷與鑒別診斷

MIS-C與其他高炎癥綜合征（如KD、中毒性休克綜合征等）臨床表現(xiàn)顯著重疊，使得該病的診斷具有挑戰(zhàn)性[30]。MIS-C的初步診斷標準有3種，分別來自美國CDC、WHO和RCPCH。

美國CDC標準[31]：①年齡＜21歲，發(fā)熱（＞38.0 ℃持續(xù)至少24 h），病情嚴重須要住院，炎癥指標升高，多系統(tǒng)受累（≥2個系統(tǒng)）；②排除其他診斷；③實驗室確診SARS-CoV-2感染（當前或最近的RT-PCR、血清學或抗原檢測SARSCoV-2感染呈陽性）或在癥狀發(fā)作前4周內(nèi)有SARS-CoV-2接觸史。

WHO標準[32]為年齡0～19歲，發(fā)熱≥3 d，外加以下任意2個癥狀：①皮疹或雙側(cè)非化膿性結(jié)膜炎或皮膚黏膜炎癥跡象（口、手、足）；②低血壓或休克；③心肌功能障礙、心包炎、瓣膜炎或冠狀動脈異常（超聲心動圖檢查結(jié)果或肌鈣蛋白/N末端前腦鈉肽升高）；④凝血異常（凝血酶原時間和部分凝血活酶時間延長、D-二聚體升高）；⑤急性胃腸道疾?。ǜ篂a、嘔吐或腹痛）以及炎癥標志物（ESR、CRP或降鈣素原）升高，感染證據(jù)（PCR、抗原或血清學呈陽性）或SARS-CoV-2接觸史。

RCPCH標準[33]：①有持續(xù)發(fā)熱、炎癥（中性粒細胞增多、CRP升高和淋巴細胞減少）和單個或多器官功能障礙（休克、心臟、呼吸系統(tǒng)、腎、胃腸道或神經(jīng)紊亂）的兒童；②排除任何其他微生物感染原因，包括細菌性膿毒癥，葡萄球菌或鏈球菌休克綜合征，與心肌炎相關(guān)的感染（如腸病毒）；③ SARS-CoV-2的PCR檢測結(jié)果可能呈陽性也可能呈陰性。

KD多見于＜5歲的兒童，中位年齡2歲，多為日本或東亞后裔，男性患兒較多。與KD相比，MIS-C患兒中位年齡為8歲，常見于非洲或西班牙裔，胃腸道癥狀和心臟受累（心肌功能障礙與休克）更多見，中性粒細胞，CRP，鐵蛋白，肌鈣蛋白和腦利鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）水平更高[34]，但淋巴細胞和血小板水平較低[14]。兩者主要區(qū)別在于SARS-CoV-2檢測結(jié)果和 SARS-CoV-2 接觸史[14，35-36]。SARS-CoV-2 檢測呈陽性的患者（或暴露于SARS-CoV-2的個體）如果符合完全或不完全KD的診斷標準，則診斷為MIS-C。隨著更多兒童暴露于SARS-CoV-2并發(fā)生血清轉(zhuǎn)化，將具有KD特征同時合并SARS-CoV-2抗體陽性的患者診斷為MIS-C還是KD將更加困難[37]。免疫表型（譜）可能有助于鑒別兩者[27，38]，對MIS-C的最佳治療和預(yù)防措施具有重要意義。

5 實驗室檢查及影像學表現(xiàn)

MIS-C有明顯升高的炎癥標志物，包括CRP、ESR、D-二聚體、降鈣素原等[11，30，39-40]。此外，肌鈣蛋白、BNP、 N末端前腦鈉肽（N-terminal pro B-type-BNP,NT-Pro-BNP）水平升高提示心臟功能受損[41]。Bautista-Rodriguez等[39]關(guān)于183例MIS-C患兒的研究顯示，患兒NT-Pro-BNP、肌鈣蛋白、D-二聚體、CRP和鐵蛋白水平均高于正常值，與美國[11]和西班牙[40]的研究結(jié)果一致，同時該研究發(fā)現(xiàn)患兒心電圖異常以缺血性改變、心律失常（主要為一級房室傳導阻滯）、復(fù)極異常最常見。超聲心動圖異常主要包括：左室功能下降[42-43]，冠狀動脈異常（冠脈擴張或動脈瘤）[44-45]，二尖瓣返流，心包積液[14，42]。Ahmed等[17]報道了581例MIS-C患兒超聲心動圖檢查結(jié)果，54%結(jié)果異常，其中射血分數(shù)異常占45%，合并動脈瘤占8%。另一研究中的286例MIS-C患兒超聲心動圖顯示射血分數(shù)降低占34%，輕、中度二尖瓣反流占42%，輕、中度三尖瓣反流占6%，心包積液占28%[16]。Blum field等[46]研究發(fā)現(xiàn)，MIS-C患兒最常見的胸部影像學表現(xiàn)為心臟擴大、充血性心衰、心源性肺水腫和胸腔積液。

6 治療與預(yù)后

MIS-C是一種多系統(tǒng)受累的炎性綜合征，需要感染/傳染病科、風濕病科、心臟科、血液科、ICU等多學科合作管理，根據(jù)疾病的進展，采取快速且積極的治療方案。美國風濕病學會發(fā)布了MIS-C的治療指南[47]，建議將使用靜脈內(nèi)免疫球蛋白（intravenous immunogloblin,IVIG）和/或大劑量皮質(zhì)類固醇作為一線治療用藥。大約30%～80%的患兒對單獨使用IVIG無效，須要輔助免疫調(diào)節(jié)治療來控制炎癥[11，48-51]。其他治療方式包括第二劑IVIG、IL-1抑制劑（如Anakinra）、IL-6抑制劑（如托西珠單抗）、抗血小板藥物、抗凝藥物、血管活性藥物和英夫利昔[14，49，52-54]。

經(jīng)過積極治療，大多數(shù)MIS-C患兒預(yù)后良好，病死率低[34]。截至2021年5月3日，美國CDC報告的3742例MIS-C患兒中有35例（0.9%）死亡[19]。Godfred-Cato等[12]報道了一項納入570例MIS-C患兒的研究，結(jié)果顯示92.5%患兒接受治療，其中80.5%患兒接受了IVIG治療，62.8%接受了類固醇治療，58.6%使用抗血小板藥物，44.2%使用抗凝藥物，41.9%使用血管活性藥物，中位住院時間為6 d，63.9%患者須要入住ICU，病死率為1.8%。多項研究顯示，9%～24%的MIS-C患兒存在冠狀動脈異常，大多數(shù)表現(xiàn)為冠脈擴張或動脈瘤[49-51]，因此，MIS-C患兒須要對心臟疾病密切隨訪。

針對全球疫情流行狀況，目前最有效的方法是接種疫苗。2021年5月14日，美國CDC發(fā)布了一份臨時建議，支持在12～15歲青少年中接種首個批準用于青少年的COVID-19 mRNA疫苗，但中國尚未批準針對兒童安全有效的COVID-19疫苗接種，未來MIS-C的預(yù)防有賴于全球疫情防控和兒童COVID-19疫苗研發(fā)和應(yīng)用。