宣肺通腑法治療急性肺損傷的研究進展*

朱華賀 楊愛東

（上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200000）

急性肺損傷（ALI）是臨床導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全或呼吸衰竭的主要疾病之一［1］。急性肺損傷發(fā)病機制錯綜復(fù)雜［2］，主要包括各種以肺為靶目標(biāo)的傳染?。ㄈ鐐魅拘苑堑湫头窝?、禽流感等）、生物化學(xué)損傷、嚴(yán)重外傷與創(chuàng)傷后感染、休克、中毒等。最新研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀肺炎病毒易感染肺上皮細胞，對免疫力較低的人群可造成嚴(yán)重肺損傷，最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征［3］。西醫(yī)治療主要以調(diào)理基礎(chǔ)疾病和臨床護理，缺乏有效的治療手段［4］。臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療ALI具有顯著療效，在ALI早期運用麻杏石甘湯可有效防止急性肺損傷的病情進展［5］；運用大黃通腑能改善ALI患者的呼吸力學(xué)、血流動力學(xué)及動脈血氣指標(biāo)，降低多器官功能衰竭發(fā)生率，縮短急診重癥病房住院時間［6］；宣白承氣湯也可顯著改善ALI患者的各項臨床癥狀和呼吸力學(xué)指標(biāo)［7］。麻杏石甘湯、大黃和宣白承氣湯分別作為宣肺法、通腑法和宣肺通腑法等3種治法的代表方劑，但如何在臨床合理運用此3種治法治療ALI，尚無明確使用范圍和應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。因此，筆者通過整理相關(guān)文獻，總結(jié)并歸納宣肺法、通腑法和宣肺通腑法治療ALI的作用機制，探討3種治法作用機制的差異，以及是否存在某些蛋白可以作為潛在標(biāo)志物，為臨床合理運用3種治法提供參考依據(jù)。

1 宣肺法

宣肺法指以麻黃、杏仁、桔梗等作為君藥，具有辛涼宣肺作用的方劑治療肺熱證ALI的方法。麻杏石甘湯（麻黃、杏仁、石膏、甘草）具有辛涼宣肺、清肺平喘的功效，現(xiàn)代藥理研究表明其具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)咳、抑菌和抗病毒作用［8］。早期臨床研究發(fā)現(xiàn)在ALI早期運用麻杏石甘湯治療，可有效緩解ALI的損傷［5］。

動物實驗研究表明麻杏石甘湯可降低ALI大鼠血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-10（IL-10）的表達［9］。加味麻杏石甘湯可通過調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad信號通路抑制肺損傷［10］。桔梗湯（桔梗、甘草）出自張仲景的《傷寒論》，具有宣肺止咳、祛痰排膿之功效，可以改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)ALI小鼠的脂代謝紊亂［11］，對LPS誘導(dǎo)的ALI大鼠具有一定的保護作用。葶藶子具有宣肺利水平喘的功效，有研究表明其［12］可通過上調(diào)水通道蛋白（AQP）5表達從而減輕LPS誘導(dǎo)ALI大鼠的肺水腫程度。

綜上，宣肺法可通過調(diào)節(jié)TNF-α、IL-10、TGF-β等炎癥因子及相關(guān)蛋白而抑制炎癥，改善脂代謝紊亂和上調(diào)APQ5的蛋白表達減輕肺水腫等途徑減輕急性肺損傷。

2 通腑法

通腑法是指運用大黃、芒硝等具有通腑瀉下功效的中藥為君藥的方劑治腑實證ALI的方法。臨床研究表明通腑瀉熱方［13］和調(diào)味承氣湯［14］可降低急性肺損傷患者血中TNF-α、IL-6、IL-8、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）、Toll樣受體（TLR）9和MIP-1α巨噬細胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）等炎癥相關(guān)因子的水平，改善ALI患者動脈血氧含量，降低死亡率和ICU住院時間。

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)運用大承氣湯（大黃、芒硝、枳實、厚樸）治療ALI大鼠的肺部炎癥反應(yīng)除與下調(diào)全身炎癥反應(yīng)水平有關(guān)，同時還與促進肺部抗炎介質(zhì)產(chǎn)生、調(diào)節(jié)肺部促炎介質(zhì)/抗炎介質(zhì)的平衡有關(guān)［15］。且大承氣湯可促進ALI大鼠肺部滲出液的吸收、增強肺泡上皮特別是Ⅱ型上皮的增生與修復(fù)、改善肺泡/通氣血流比例、保護多臟器以及改善內(nèi)環(huán)境等多種作用［16］。如降低大鼠血小板的水平，促進溶血因子的釋放而使大鼠肺部微血栓減少，從而有效治療ALI大鼠繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征［17］；抑制肺組織中磷脂酶A2（PLA2）活性，降低磷脂代謝速度，減輕ALI大鼠肺部炎癥反應(yīng)［18］；上調(diào)硫化氫（H2S）/胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）水平，增強ALI老年大鼠肺組織抗炎和抗氧化能力［19］；上調(diào)ALI小鼠肺組織中血清紅素加氧酶（HO）-1 mRNA和蛋白表達，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)［20］等。通腑湯（大黃、枳實、厚樸、杏仁、黃芩、甘草）可降低ALI大鼠肺組織中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、血管活性肽（VIP）以及表面活性蛋白（SP）的含量，抑制NF-κB和p56的表達，減少炎癥因子的釋放［21-23］，從而改善ALI大鼠肺部炎癥反應(yīng)。單用大黃可降低ALI肺大鼠組織中具有促炎作用的細胞間黏附分子-1（ICAM-1）mRNA表達［24］；上調(diào)AQP1 mRNA，下調(diào)AQP5 mRNA的表達可減輕ALI的水腫程度［25］；亦可提高胃腸黏膜pH值，促進胃腸蠕動，加快內(nèi)毒素和有害菌群的排出［26］等途徑，從而改善ALI的癥狀。

綜上，通腑法可通過調(diào)節(jié) TNF-α、IL-6、IL-8、NF-κB等炎癥相關(guān)因子，減少PLA2、CGRP、VIP、SP等促炎因子的釋放抑制炎癥反應(yīng)，上調(diào)H2S/CSE水平和HO-1 mRNA的表達增強肺組織的抗氧化能力，上調(diào)APQ1、下調(diào)APQ5的表達減輕肺水腫等改善ALI。

3 宣肺通腑法

宣肺通腑法是宣肺法和通腑法聯(lián)合運用治療肺熱腑實證ALI的方法，以宣白承氣湯和宣肺通腑方作為代表方。臨床研究表明宣肺通腑方（蜜麻黃、石膏、苦杏仁、甘草、黃芩、制大黃、板藍根、山藥、天花粉、蒲公英、川厚樸）［27］和宣白承氣湯（瓜蔞皮、大黃、石膏、苦杏仁）［28］治療ALI患者療效顯著，可明顯降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-18、NF-κB水平和升高IL-10的表達，改善患者的呼吸功能和呼吸力學(xué)參數(shù)。且有研究表明宣白承氣湯灌腸治療ALI患者，可有效降低血清中腸脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）和內(nèi)毒素（ET）水平，保護胃腸黏膜，加快內(nèi)毒素排出［29］，減輕ALI患者臨床癥狀。

實驗研究發(fā)現(xiàn)宣白承氣湯可通過激活轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）的表達抑制TNF-α介導(dǎo)的NF-κB活性，減輕LPS誘導(dǎo)的ALI炎癥反應(yīng)［30］；也可通過下調(diào)ALI大鼠的肺中P物質(zhì)，上調(diào)腸道中P物質(zhì)，減輕肺部水腫；擴張胃腸血管，促進胃腸蠕動，加快內(nèi)毒素排出［31］，從而改善ALI。宣肺通腑方不僅可以通過調(diào)控p38/NF-κB通路，降低IL-8、IL-1β、TNF-α、IL-6及VEGF的表達發(fā)揮抗炎作用，還可通過提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化分子水平，降低一氧化氮合酶（NOS）、髓過氧化物酶（MPO）等氧化反應(yīng)分子的水平，進一步減輕LPS誘導(dǎo)的急ALI［32］。通腑瀉肺方可下調(diào)膿毒癥ALI大鼠肺組織中NOD樣受體蛋白3（NLRP3）、凋亡相關(guān)微粒蛋白（ASC）、胱冬肽酶-1（Caspase-1）的表達水平，調(diào)控NLRP3炎性小體的合成以減少肺上皮細胞自噬，從而減輕ALI大鼠的肺部炎癥反應(yīng)［33］。通腑瀉肺顆粒（大黃、芒硝、金銀花、蒲公英、魚腥味草、厚樸、枳實、桃仁、黃芩、甘草）可通過抑制肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）-磷酸化肌球蛋白20KD輕鏈（pMLC）通路活性，維持ALI小鼠肺血管內(nèi)皮通透性，減輕肺水腫［34］。

綜上，宣肺通腑法可通過降低血清中TNF-α、IL-1β、IL-18、NF-κB和升高血清IL-10表達水平，降低血清中I-FABP、ET和肺泡灌洗液中ET、MCP-1含量，提高SOD和GSH-Px等抗氧化反應(yīng)物質(zhì)和降低NOS和MPO等過氧化物的水平增強抗氧化能力，下調(diào)NL?RP3、ASC和Caspase-1的表達，抑制細胞自噬凋亡，降低MLCK-pMLC活性，維持血管通透性，激活SRIT1抑制炎癥因子的活性等途徑起到治療ALI的作用。

4 思考及總結(jié)

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)宣肺方（瓜蔞皮、苦杏仁）和大黃抑制LPS誘導(dǎo)ALI大鼠炎癥反應(yīng)的機制可能與下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）/血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路和上調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、p-mTOR蛋白表達有關(guān)［35-37］。并且宣白承氣湯［38-40］和宣肺通腑方［41-43］可通過下調(diào)ALI大鼠肺組織脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）、LPS受體（包括mCD14和sCD14）、髓樣分化蛋白-2（MD-2）、髓樣分化因子 88（My D88）、TLR4 mRNA、MD-2 mRNA及其mRNA等免疫相關(guān)分子表達減輕ALI。表明宣肺法和通腑法在抑制ALI機制存在一定的共性，且宣肺通腑法還具有調(diào)節(jié)免疫因子的作用。

綜上所述，宣肺法可通過抑制炎癥、調(diào)節(jié)水通道蛋白等途徑減輕ALI；通腑法則不僅可抑制ALI的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)水通道蛋白，還可以增強肺組織的抗氧化能力、改善機體免疫達到治療ALI的目的；宣肺通腑法同樣具有抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)免疫的作用，且可通過抑制細胞凋亡、維持血管通透性等途徑起到治療ALI的作用。這些研究表明宣肺法、通腑法和宣肺通腑法均可以通過抗炎和調(diào)節(jié)水通道蛋白等多途徑、多靶點的方式達到改善ALI的作用。

但如何在臨床針對患者病情，根據(jù)客觀指標(biāo)，合理運用此3法治療ALI，尚未見相關(guān)報道。因此我們將在今后的臨床研究中，擴大肺熱證、腑實證和肺熱腑實證ALI患者的樣本量，結(jié)合相關(guān)癥候群，通過大數(shù)據(jù)深度挖掘宣肺法、通腑法和宣肺通腑法治療ALI的潛在標(biāo)志物，為臨床合理運用此3種治法提供客觀化的實驗室檢測指標(biāo)。