光聲成像技術(shù)在心血管領(lǐng)域的研究進(jìn)展

余才貴，陳金玲

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院超聲科，湖北 武漢 430060)

心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因之一[1]，為全球帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)。越來越多的新技術(shù)正在被開發(fā)與轉(zhuǎn)化，以期更好地了解心血管疾病的因果網(wǎng)絡(luò)，獲得更佳診療效果。作為新興混合成像技術(shù)，光聲成像(photoacoustic imaging， PAI)在心血管領(lǐng)域中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。PAI利用光聲效應(yīng)成像，融合了光學(xué)和超聲成像的優(yōu)點(diǎn)，具有高敏感度和高對(duì)比度，且能達(dá)到期望穿透深度和分辨率[2-4]，同時(shí)規(guī)避電離輻射風(fēng)險(xiǎn)，在生命科學(xué)中的應(yīng)用日益普及[5]。本文對(duì)PAI在動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心律失常、血栓栓塞及心血管狀態(tài)參數(shù)測量和小鼠心臟模型容積成像等心血管領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PAI

PAI是生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域發(fā)展最快的技術(shù)之一，其物理原理為光致超聲效應(yīng)，即組織通過吸收光能形成快速熱彈性膨脹而產(chǎn)生超聲信號(hào)成像[4,6]；光吸收信息的載體不是光學(xué)信號(hào)而是超聲波，超聲波在組織中的散射較光學(xué)信號(hào)弱2～3個(gè)數(shù)量級(jí)，在大于光在組織中傳播的平均自由程時(shí)可獲得較高的聲學(xué)分辨率，實(shí)現(xiàn)代表深層組織光學(xué)吸收的高分辨率成像[7]。此外，PAI支持多尺度成像，可實(shí)現(xiàn)人體和小動(dòng)物器官從細(xì)胞到全器官的成像[8]；且只需要較低的電磁輻射能量密度即可獲得較高信噪比的光聲信號(hào)，避免高強(qiáng)度電磁輻射對(duì)生物組織產(chǎn)生電離損傷[5]。PAI技術(shù)憑借其優(yōu)異的成像能力、多樣的成像方式及良好的生物安全性已受到廣泛關(guān)注，目前其臨床應(yīng)用研究涉及腫瘤微環(huán)境、藥物代謝、腦功能、生物標(biāo)志物和免疫活動(dòng)成像等多個(gè)方面，主要集中在檢測腫瘤、血氧和組織代謝成像等領(lǐng)域[7]。

2 PAI用于心血管領(lǐng)域

2.1 檢測動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊 動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂是急性心血管事件發(fā)生的主要原因，早期識(shí)別斑塊并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)防治心血管疾病極為重要。近年將PAI用于動(dòng)脈粥樣硬化的研究主要集中在血管內(nèi)光聲(intravascular photoacoustic， IVPA)成像，可同時(shí)檢測早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的核心脂質(zhì)和血管周圍脂質(zhì)，且能可視化晚期斑塊的脂質(zhì)核心尺寸及其與其他斑塊成分的關(guān)系[9]。作為動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的關(guān)鍵組成成分，脂質(zhì)是IVPA成像的重點(diǎn)。此外，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，也已作為IVPA成像的重要靶點(diǎn)；將結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶抗體金納米棒用于IVPA成像，可量化和映射基質(zhì)金屬蛋白酶-2在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)，以預(yù)測斑塊嚴(yán)重程度[10]。

IVPA成像的臨床轉(zhuǎn)化工作業(yè)已開展。為進(jìn)一步確定檢測斑塊的最佳波長，DANA等[11]利用蒙特卡羅光學(xué)模型模擬冠狀動(dòng)脈中IVPA的激發(fā)，發(fā)現(xiàn)雙波長分析是可行的，針對(duì)1 210 nm和1 350 nm附近的一次波長和二次波長可行最佳雙波長IVPA成像。盡管PAI技術(shù)對(duì)組織成分較為敏感，但依舊無法避免丟失低吸收生物組織的信息。鑒于多模態(tài)成像模式評(píng)估斑塊形態(tài)和組成更具理論優(yōu)勢，目前正在廣泛開展血管內(nèi)超聲-光聲聯(lián)合成像[12]、雙模光聲-光學(xué)相干斷層掃描成像[13]等混合血管內(nèi)成像模式研究。

在成像設(shè)備方面，CAO等[14]以聚氨酯為鞘層材料開發(fā)了高敏感度的準(zhǔn)共線IVPA導(dǎo)管，在腔內(nèi)有血液存在的情況下對(duì)兔主動(dòng)脈進(jìn)行活體成像，成像速度可達(dá)16幀/秒。隨后ISKANDER-RIZK等[15]采用一種小型、靈活的導(dǎo)管對(duì)豬冠狀動(dòng)脈進(jìn)行回拉成像，實(shí)現(xiàn)了IVPA向臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵一步。然而IVPA系統(tǒng)在集成度、可操作性、成像速度和可靠性等方面仍未能達(dá)到臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步研究真正實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

2.2 監(jiān)測與修復(fù)心肌梗死 心肌梗死可能引發(fā)心力衰竭或猝死，準(zhǔn)確判斷缺血梗死范圍及程度對(duì)指導(dǎo)治療至關(guān)重要。MUKADDIM等[3]嘗試在雙波長下利用氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白間的吸收光譜差異評(píng)估相對(duì)血氧飽和度并建立小鼠心臟缺血模型，證實(shí)PAI具有實(shí)時(shí)診斷和監(jiān)測急性心肌缺血的潛力。呂靜[16]開發(fā)半球形PAI系統(tǒng)，以之對(duì)小鼠心肌梗死模型進(jìn)行成像和長期檢測，并與超聲、SPECT相比較，結(jié)果證實(shí)半球形PAI技術(shù)具有鑒別健康心肌和梗死心肌的能力，可精準(zhǔn)定位梗死部位，且具有高對(duì)比度和空間分辨率，為精確診斷及長期監(jiān)測心肌梗死提供了可靠的無創(chuàng)影像學(xué)方法。

心肌再生能力有限，一旦發(fā)生梗死，修復(fù)即成為巨大挑戰(zhàn)。人胚胎干細(xì)胞來源的心肌細(xì)胞具有修復(fù)受損心臟的巨大潛力，如何有效傳遞和移植是獲得最佳療效的關(guān)鍵。QIN等[2]制備了結(jié)合半導(dǎo)體聚合物的光聲納米顆粒，其產(chǎn)生的強(qiáng)光聲信號(hào)及特有光譜特征使PAI能在體內(nèi)組織背景中敏感地檢出移植心肌細(xì)胞。光聲納米粒與PAI技術(shù)相結(jié)合已能追蹤移植心肌細(xì)胞，并可能實(shí)現(xiàn)全面監(jiān)測移植心肌細(xì)胞在受體內(nèi)表現(xiàn)出的功能和行為及其影響，推動(dòng)心臟再生治療領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展。

2.3 心律失常消融治療成像 目前經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)是治療房顫最有效的方法，為提高效率及安全性，開發(fā)可視化評(píng)估和監(jiān)測病灶的工具十分必要，而PAI技術(shù)可能是消融成像工具的理想選擇之一。PAI可監(jiān)測心室組織消融過程。ISKANDER-RIZK等[17]探索心房消融組織成像的最佳波長，以410～1 000 nm波長對(duì)新鮮消融的豬左心房組織樣本進(jìn)行表征，發(fā)現(xiàn)雙波長成像優(yōu)于單波長，診斷準(zhǔn)確率達(dá)97%，最佳波長為790 nm和930 nm。

在消融設(shè)備方面，?ZSOY等[18]研發(fā)了適用于射頻消融、且能對(duì)消融病灶進(jìn)行同步實(shí)時(shí)光聲監(jiān)測的集成導(dǎo)管，其消融電流通過沖洗液傳導(dǎo)，避免了傳統(tǒng)金屬導(dǎo)管對(duì)光的吸收；并進(jìn)一步優(yōu)化導(dǎo)管直徑和鹽水流速，提高了導(dǎo)管在臨床真實(shí)環(huán)境中的適用性；將雙波長成像方案和集成導(dǎo)管設(shè)計(jì)用于充滿血液的被動(dòng)搏動(dòng)豬心臟體外消融實(shí)驗(yàn)，可實(shí)時(shí)監(jiān)控消融病灶并識(shí)別病灶間隙。后續(xù)將在動(dòng)物模型中進(jìn)行體內(nèi)演示，尤其是在程序安全性、速度和功效等方面進(jìn)一步加以測試[19]。

2.4 早期檢測血栓與評(píng)估溶栓效果 血栓栓塞是多種心血管疾病引發(fā)死亡的共同原因之一。PAI技術(shù)有望彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)在早期診斷血栓和評(píng)估溶栓效果等方面的不足?；谛屡f血栓的光學(xué)吸收差異，PAI可在獲取血栓形態(tài)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步判斷血栓形成時(shí)間，還可分析其他血栓相關(guān)指標(biāo)，如紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板含量。以PAI監(jiān)測超聲溶栓有助于提高溶栓效果、減少治療時(shí)間及降低成本[20]。光聲分子成像技術(shù)的發(fā)展進(jìn)一步拓展了PAI在血栓方面的應(yīng)用。JUNG等[21]設(shè)計(jì)的新型納米顆粒在過氧化氫激活下可產(chǎn)生二氧化碳?xì)馀菀苑糯蠊饴曅盘?hào)，在增強(qiáng)血栓成像效果的同時(shí)兼具抗氧化、抗炎和抗血小板活性的治療功能。此外，可將表達(dá)于不同階段血小板膜上的靶點(diǎn)用于血栓的光聲分子成像技術(shù)研究，如ZHANG等[22]開發(fā)出可同時(shí)靶向活化血小板膜上整合素αⅡbβ3和P選擇素的雙配體納米顆粒，較好地實(shí)現(xiàn)了PAI對(duì)血栓的精準(zhǔn)識(shí)別與表征。

以上研究主要針對(duì)較大的黏附血栓，這是由于傳統(tǒng)PAI技術(shù)缺乏快速信號(hào)采集算法，因此鮮見關(guān)于快速移動(dòng)的微小循環(huán)血栓的研究報(bào)道；但多數(shù)易發(fā)生血栓栓塞的患者可能同時(shí)存在微血栓。目前動(dòng)態(tài)負(fù)對(duì)比模式光聲流式細(xì)胞術(shù)(photoacoustic flow cytometry， PAFC)在動(dòng)態(tài)血流模型中檢測快速移動(dòng)循環(huán)血塊的能力已獲證實(shí)[23]。JURATLI等[24]通過應(yīng)用帶有聚焦超聲換能器的新型光聲探頭而顯著擴(kuò)展了PAFC平臺(tái)分析較大動(dòng)物模型(大鼠和兔)相對(duì)較寬(直徑1.5～2 mm)、較深(距體表5～6 mm)血管循環(huán)血栓的應(yīng)用范圍，促進(jìn)了PAFC技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。

2.5 測量心血管狀態(tài)參數(shù) 心血管狀態(tài)參數(shù)與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，監(jiān)測心血管疾病患者及亞健康人群心血管狀態(tài)參數(shù)可有效評(píng)估其心血管狀態(tài)。章小曼等[25]利用PAI技術(shù)，結(jié)合血管彈性成像原理，通過探測血管產(chǎn)生的位移變化而間接獲得血壓參數(shù)，初步探討PAI技術(shù)用于非侵入性連續(xù)測量血壓的應(yīng)用前景。心輸出量是重要的心功能狀態(tài)參數(shù)，根據(jù)此參數(shù)可優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和危重患者的液體狀態(tài)，且在估算心輸出量時(shí)引入了無創(chuàng)光聲法測量指標(biāo)——稀釋度的概念，但聚焦超聲換能器阻礙了進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化；為此推出了更先進(jìn)的動(dòng)靜脈復(fù)合指標(biāo)——稀釋曲線，并成為指標(biāo)稀釋與光聲聯(lián)合技術(shù)臨床應(yīng)用中的一大突破[26]。

2.6 心臟容積成像 PAI技術(shù)可用于心臟容積成像。DEN-BEN等[27]先后利用高幀率光聲斷層成像技術(shù)對(duì)快速跳動(dòng)的小鼠心臟和Langendorff離體灌注心臟模型進(jìn)行非侵入性四維容積成像，基于四維光學(xué)聲學(xué)斷層掃描技術(shù)可深度定位心臟并進(jìn)行體積成像，包括室間隔、腱索和乳頭肌，同時(shí)實(shí)時(shí)跟蹤心臟搏動(dòng)周期及肺動(dòng)脈、二尖瓣、三尖瓣運(yùn)動(dòng)，為未來心臟研究搭建了更好的平臺(tái)，顯示出光聲學(xué)作為臨床手持心血管成像系統(tǒng)的巨大潛力。

3 小結(jié)

作為非入侵性和非電離性的新型生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，PAI兼具光學(xué)成像和超聲成像的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具備高對(duì)比度和強(qiáng)穿透性的成像優(yōu)勢，在心血管領(lǐng)域疾病研究和診療中具有重要應(yīng)用價(jià)值。相信隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，PAI技術(shù)將在心血管領(lǐng)域展現(xiàn)出更廣闊的前景，并為最終實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。