影像組學在卵巢癌中的研究進展

任 靜，何泳藍，薛華丹

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科,北京 100730)

卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，最新腫瘤預測報告[1]顯示，2020年美國卵巢癌新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的第二位和第一位；我國卵巢癌死亡率亦呈逐年增長趨勢[2]。卵巢癌是由多種不同組織學亞型組成的異質(zhì)性疾病，不同亞型之間，診斷、治療反應和疾病轉(zhuǎn)歸等各有差異。傳統(tǒng)影像學檢查僅能解釋圖像的宏觀特征，不能滿足臨床對卵巢癌診療過程中預測性信息的需求。影像組學對卵巢癌診斷、分型、預后和復發(fā)預測等具有重要意義，可為臨床診療提供更多指導。本研究對影像組學在卵巢癌中的應用進展及發(fā)展方向等進行綜述。

1 影像組學在卵巢癌中的應用進展

1.1 卵巢癌診斷與分型 病理學將卵巢上皮癌(ovarian epithelial cancer, OEC)分為Ⅰ型和Ⅱ型[3]；臨床需根據(jù)病理學分型制定治療和隨訪方案，早期鑒別卵巢癌亞型意義重大，但單純依靠CT圖像很難實現(xiàn)。MRI具有多參數(shù)成像等優(yōu)勢，近年來作為輔助手段用于鑒別診斷[4]。ZHANG等[5]回顧性分析280例臨床診斷卵巢腫瘤患者，其中205例惡性(97例Ⅰ型OEC，80例Ⅱ型OEC，其他28例)、75例良性，分別于軸位MR T1WI、冠狀位MR T2WI、矢狀位MR T2WI及表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)圖像腫瘤最大直徑層面勾畫病灶ROI(包括囊性和實性成分)，提取其影像組學特征，建立鑒別卵巢腫瘤良惡性及Ⅰ型與Ⅱ型OEC的影像組學模型，在交叉驗證隊列(AUC分別為0.974 6和0.859 3)和內(nèi)部獨立驗證隊列(AUC分別為0.967 0和0.822 8)中均表現(xiàn)出良好的診斷效能。

1.2 卵巢癌術(shù)后殘留與患者生存期 術(shù)后有無腫瘤殘余是影響患者預后的關(guān)鍵臨床因素。術(shù)前判斷患者可否接受無殘留減瘤術(shù)有助于臨床制定個體化治療方案，如進行先期化學治療(化療)等[6]。采用影像組學模型可于術(shù)前預測術(shù)后腫瘤殘留情況。RIZZO等[7]于101例卵巢癌患者術(shù)前CT軸位門靜脈期圖像上手動勾畫病灶ROI，提取516個影像組學特征，分析其與手術(shù)殘余腫瘤及術(shù)后12個月內(nèi)進展情況的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)可根據(jù)代表原發(fā)腫瘤體積小和內(nèi)部均質(zhì)的3組影像組學特征，包括F2-Shape/Compactness1、F1-GrayLevelCooccurenceMatrix25/0-1InformationMeasureCorr2及F1-GrayLevelCooccurence Matrix25/-333-1InverseVariance預測術(shù)后腫瘤殘留風險。VARGAS等[8]對來自單中心的38例高級別漿液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer, HGSOC)患者術(shù)前CT圖像進行紋理分析，勾畫卵巢癌原發(fā)灶和所有轉(zhuǎn)移灶的ROI，生成兩兩間相似度矩陣，并獲得12個腫瘤異質(zhì)性紋理特征，分析其與手術(shù)結(jié)果及總生存期的相關(guān)性，結(jié)果顯示術(shù)后腫瘤殘留患者中3個異質(zhì)性特征值：similarity level cluster shade (SCS)、inter-site similarity level cluster prominence (SCP)、inter-site cluster variance (SCV)升高，且異質(zhì)性特征inter-site similarity entropy (SE)、SCS、SCP值與患者總生存期呈負相關(guān)。MEIER等[9]效仿此法觀察另88例HGSOC患者，結(jié)果證實SCP與無進展生存期(progression free survival, PFS,)呈負相關(guān)。以上均為小樣本研究，并未基于卵巢癌異質(zhì)性紋理特征構(gòu)建模型并加以獨立驗證。

1.3 卵巢癌復發(fā) 高級別卵巢癌治療后6個月內(nèi)復發(fā)率達25%，患者中位無復發(fā)生存期(recurrence-free survival, RFS,)僅18個月[1,10]。一項單中心研究[11]根據(jù)手術(shù)時間按6∶4 比例將94例晚期HGSOC患者分為訓練組和驗證組，提取治療前增強CT中7個與3年RFS相關(guān)性最強的影像組學特征構(gòu)建復發(fā)預測模型，發(fā)現(xiàn)其對訓練組(AUC=0.856 7)和驗證組(AUC=0.853 3)均有較高預測效能。WEI等[12]進行多中心研究，增加晚期HGSOC患者樣本量(n=142)，并設(shè)置內(nèi)部及獨立外部驗證組，所構(gòu)建的復發(fā)預測模型預測卵巢癌術(shù)后18個月及3年復發(fā)風險的準確率較高，預測訓練組、內(nèi)部驗證組和獨立外部驗證組的準確率分別為82.4%、77.3%、79.7%及83.4%、82%、70%，并綜合年齡、FIGO分期、術(shù)前和術(shù)后CA125水平、殘余腫瘤等重要臨床指標構(gòu)建影像組學列線圖進行相應預測因素評分，以總評分結(jié)果預測HGSOC患者術(shù)后18個月和3年復發(fā)風險。

1.4 基因突變狀態(tài) 影像組學亦可用于研究卵巢癌基因突變狀態(tài)。據(jù)報道[13]，BRCA突變型卵巢癌CT多表現(xiàn)為腹膜呈“圓餅”形種植沉積及腸系膜浸潤等，與術(shù)后腫瘤殘余無明顯相關(guān)；而BRCA野生型卵巢癌具有小網(wǎng)膜囊腹膜種植轉(zhuǎn)移(OR=2.40)和腸系膜浸潤(OR=7.10)特征，與術(shù)后腫瘤殘留具有相關(guān)性。影像組學研究[9]發(fā)現(xiàn)BRCA突變型HGSOC術(shù)后有無殘余腫瘤患者之間門靜脈期CT紋理異質(zhì)性特征值差異無統(tǒng)計學意義；而BRCA野生型HGSOC術(shù)后有無殘余腫瘤患者之間3種紋理異質(zhì)性特征(SE、SCV、SCP)差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.039、0.006、0.020)，由此證實卵巢癌患者基因遺傳特征、影像學特征及臨床結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。

1.5 分子生物機制 影像組學模型可作為卵巢癌的生物學標志物反映其臨床特征和分子生物機制。既往研究[14-15]表明，間質(zhì)型HGSOC傾向于預后更差。LU等[16]觀察來自多中心的364例OEC，針對術(shù)前CT勾畫原發(fā)病灶ROI(包括囊性和實性成分)，提取、篩選其影像組學特征，構(gòu)建與預后相關(guān)的影像組學模型“RPV” (radiomic prognostic vector，RPV)，并從基因、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和組織學角度分析“RPV”作為卵巢癌生物學標志物的價值；結(jié)果顯示臨床特征方面，RPV值在化療耐藥組與敏感組(P<0.01)、不同無進展生存期組(P<0.01)及術(shù)后有無殘留組(P=0.03)之間差異均有統(tǒng)計學意義；分子生物學機制方面，RPV值與腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)表型和DNA損傷反應(DNA damage response, DDR)密切相關(guān)；在轉(zhuǎn)錄組學特征方面，RPV值與卵巢癌分子亞型無明顯相關(guān)。上述研究表明，影像組學特征可指導臨床選擇治療手段，如低RPV值卵巢癌患者DDR顯著激活，可能受益于DDR抑制劑和免疫治療[17]。

2 影像組學卵巢癌研究發(fā)展方向

建立具有預測價值的影像組學模型步驟包括圖像獲取和處理、圖像分割、圖像特征提取和選擇及以統(tǒng)計分析建立數(shù)學模型并驗證[18]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦卵巢癌術(shù)前分期以增強CT為基礎(chǔ)。增強CT檢查成本較低、臨床常規(guī)應用、數(shù)據(jù)易獲取，使得目前卵巢癌影像組學研究主要于CT圖像中提取特征，而MRI主要用于判斷卵巢腫瘤性質(zhì)和評估手術(shù)難以切除腫瘤。隨著影像組學的發(fā)展，未來基于MRI的影像組學在卵巢癌中的應用價值將有所改變。

影像組學在卵巢癌領(lǐng)域的研究尚處初步階段，納入研究的卵巢癌病理類型主要為HGSOC，是最主要(占EOC的70%)和致死率最高的組織學亞型，研究價值較高；其他亞型如惡性生殖細胞瘤等發(fā)病率雖不高，但惡性程度高、轉(zhuǎn)移早、復發(fā)快，有待影像組學研究提出新的診療思路。

關(guān)于圖像分割方式，因卵巢癌具有生長迅速、成分多變和易轉(zhuǎn)移的特點，現(xiàn)有研究均由具有婦科疾病影像學診斷經(jīng)驗的醫(yī)師手動分割圖像，以確保ROI獲取的準確性，不僅耗時、費力，且存在觀察者間差異，影響影像組學特征，有待開發(fā)自動化和變異度小的分割方式。

提取和篩選特征是影像組學研究的關(guān)鍵步驟，特征質(zhì)量是影像組學研究最核心的因素，可通過可重復性和再現(xiàn)性加以評價。通過在相同或基本相同條件下重新測試分析，可評估于短時間(數(shù)分鐘到數(shù)日)內(nèi)取自同一患者相同病灶的影像組學特征的可重復性；對采用不同測量系統(tǒng)或參數(shù)提取的影像學特征的結(jié)果進行比較[19]，可評價其再現(xiàn)性。目前卵巢癌影像組學特征可重復性和再現(xiàn)性相關(guān)研究[7]較少。建立影像組學模型后，首先進行內(nèi)部交叉驗證，但要獲得更可靠的擬合估計，需進行獨立的外部隊列驗證。設(shè)計和實施研究應注重標準化，增加各研究之間的可比性，以利于數(shù)據(jù)累積和驗證[20]。

3 小結(jié)

影像組學為非侵入性手段，結(jié)合分子生物學、病理學和臨床信息等，可為卵巢癌臨床診療和隨訪提供更多有效信息，且從基因遺傳學和腫瘤生物學角度進一步解釋卵巢癌的發(fā)生發(fā)展機制，在卵巢癌精準化治療中具有巨大潛力。應致力于制定影像組學研究有關(guān)標準化指南，提高研究質(zhì)量，增強各獨立研究間的聯(lián)系和數(shù)據(jù)共享，使影像組學研究未來在醫(yī)學領(lǐng)域發(fā)揮更大潛能，為精準醫(yī)療提供更有力的支持。