口腔扁平苔蘚與心血管疾病相關(guān)性的研究進展

劉思宇李新徐曉雨孫銀銀潘英瀟王賽男盧恕來

1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院 大連116044；2.青島市市立醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心 青島266011；

3.山東省立醫(yī)院口腔科 濟南250021；4.青島大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 青島266011；

5.濱州市人民醫(yī)院口腔科 濱州256600

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是一種發(fā)病率僅次于復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的常見的慢性炎癥性口腔黏膜疾病。OLP是扁平苔蘚（lichen planus，LP）累及口腔黏膜的表現(xiàn)，患病率為0.1%~4%，好發(fā)于中年女性，一般分為糜爛型和非糜爛型，且屬于癌前狀態(tài)的范疇，惡變率為0.4%~2.0%[1]。心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）是一種以血管粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的一組疾病的統(tǒng)稱，包括高血壓病、冠心病等，是全球第一大死亡原因[2]。近年來，越來越多的研究和資料顯示，OLP與CVDs之間存在一定相關(guān)性，本文對此進行綜述。

1 OLP與CVDs在流行病學(xué)方面的相關(guān)性

近年來，已有越來越多的學(xué)者開始圍繞OLP與CVDs之間的聯(lián)系展開病例對照等多種研究，尤其在OLP與血脂異常、動脈粥樣硬化、房顫等方面。

在血脂異常方面，Dreiher等[3]對1 477例患LP和2 856例未患LP的以色列人進行病例對照研究后指出，即使在控制混雜因素后，LP患者的血脂異常患病率明顯更高，表明LP與血脂異常有關(guān)。隨后Arias-Santiago等[4]對80例患有LP和80例患有其他皮膚疾病的西班牙患者進行病例對照研究，在明確患者的血脂值數(shù)據(jù)的前提下，進一步證明LP與血脂異常之間存在聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)，對患有LP的男性或女性進行篩查可能有助于發(fā)現(xiàn)有風險的個體并進行預(yù)防性治療，可以對抗CVDs的發(fā)展。而在針對OLP患者與健康對照者的血清脂質(zhì)譜型比較中，Aniyan等[5]發(fā)現(xiàn)，血脂異常與OLP存在明顯關(guān)聯(lián)。

在動脈粥樣硬化方面，López-Jornet等[6]在探討OLP與血脂異常之間的假設(shè)聯(lián)系時發(fā)現(xiàn)，與患有其他口腔疾病的對照組相比，OLP患者的動脈粥樣硬化指數(shù)更高。Ozbagcivan等[7]對經(jīng)典皮膚扁平苔蘚（classic cutaneous lichen planus，CCLP）與OLP患者血脂狀況進行對照分析時也發(fā)現(xiàn)，OLP患者的脂質(zhì)代謝受損更嚴重，動脈粥樣硬化指數(shù)更高，并認為可能是由于分子炎癥途徑的差異導(dǎo)致了OLP和CCLP患者之間的差異以及OLP的長期炎癥持續(xù)時間更長。

在房顫方面，心電圖上最大和最小P波持續(xù)時間之差定義為P波色散，其延長已被證明是發(fā)生房顫的獨立危險因素。Sahin等[8]在比較58例LP患者和37例健康對照人員的心電圖記錄時發(fā)現(xiàn)，LP患者的表面心電圖測量中，P波色散增加。Aditi等[9]研究在其他方面與心臟疾病無關(guān)的OLP患者時進一步證明，OLP患者的心電圖測量結(jié)果中P波色散升高。

在基因方面，Rashed等[10]檢測了亞甲基四氫葉酸還原酶C677T的基因多態(tài)性，并與LP患者的CVDs風險、高半胱氨酸和葉酸水平相關(guān)性進行研究，發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶677基因多態(tài)性可能是LP發(fā)生的危險因素，并可能使這些患者更易患CVDs。

在其他方面，有研究[11]發(fā)現(xiàn)，LP患者顯示出頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少及血流介導(dǎo)的擴張水平升高的趨勢，而頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少及血流介導(dǎo)的擴張水平升高提示患CVDs的風險增加，所以LP可能是早期心血管功能障礙和結(jié)構(gòu)改變的新型預(yù)測因子。潘蕾[12]在比較OLP患者與一般人群的CVDs患病率時發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，OLP患者的高血壓、冠心病、腦卒中的患病風險均有明顯增高。

除此以外，高血壓可能會影響OLP的發(fā)生和發(fā)展。高血壓不僅是CVDs包含的一種疾病，還是CVDs的危險因素。有報道指出，高血壓、糖尿病和糜爛型OLP之間存在一定的聯(lián)系，三者可同時伴發(fā)；Grinspan等[13]通過研究發(fā)現(xiàn)，30%同時患有高血壓、糖尿病的OLP患者，在高血壓和糖尿病被控制后，大部分糜爛消失。Sallay等[14]在研究年齡、糖尿病和高血壓等全身性因素在OLP上皮下免疫沉積物形成中的作用時發(fā)現(xiàn)，雖然循環(huán)免疫沉淀物陽性可能是OLP本身的表征，但糖尿病和高血壓有助于糜爛型OLP病變的發(fā)展。除此以外，Kumar等[15]在研究高血壓患者的口腔表現(xiàn)時中提出，有時在高血壓患者口腔中會出現(xiàn)白色的LP樣病變或類苔蘚樣反應(yīng)，特別是頰黏膜上出現(xiàn)的線性條紋，被視為使用降壓藥物后的繼發(fā)表現(xiàn)，引起這種不良反應(yīng)的最常見藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物，尤其是卡托普利。

上述流行病學(xué)研究從多個方面證實了OLP與CVDs之間存在一定聯(lián)系。這可能是由于OLP是一種慢性炎癥，而這種慢性炎癥狀況會引起血脂的異常，進而增加動脈粥樣硬化斑塊的形成，最終增加此類患者發(fā)生CVDs的風險。

2 OLP與CVDs在危險因素方面的相關(guān)性

盡管OLP的病因及發(fā)病機制尚不明確，但是大量研究表明高血壓、糖尿病、心理因素都對OLP的發(fā)生發(fā)展有一定的促進作用。

2.1 高血壓

由前面的敘述可知，高血壓疾病本身或是其治療藥物都可能促進OLP的發(fā)生發(fā)展。

2.2 糖尿病

Mozaffari等[16]在薈萃分析中評估了糖尿病患者與非糖尿病對照組的OLP患病率，結(jié)果表明，OLP與糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)，而在先前的研究中這種關(guān)聯(lián)并不明顯的原因可能是年齡、性別、糖尿病類型、藥物和標準的選擇不同所致；總體而言，薈萃分析顯示，與對照組相比，糖尿病患者患OLP的風險更高。Ahmed等[17]通過比較非胰島素依賴型糖尿病患者與年齡和性別相匹配的對照者的OLP患病率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，OLP與非胰島素依賴型糖尿病有明顯相關(guān)性。Nazir等[18]在研究糖尿病患者的口腔表現(xiàn)及并發(fā)癥時發(fā)現(xiàn)，超過90%的糖尿病患者有口腔表現(xiàn)，糖尿病可以嚴重損傷患者的口腔組織，引發(fā)多種口腔疾病，其中包括OLP。

2.3 心理因素

Kalkur等[19]使用抑郁癥焦慮壓力量表-42卷對OLP患者的抑郁、焦慮和壓力水平進行評估，發(fā)現(xiàn)OLP患者與對照組相比，精神病合并癥，如抑郁、焦慮和壓力等的出現(xiàn)頻率更高。Pippi等[20]調(diào)查與OLP相關(guān)的心理因素時，對67對病例進行對照研究，采用公共因子分析生成了一組心理維度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OLP與情緒低落和自我控制能力低密切相關(guān)，尤其是網(wǎng)狀丘疹形式的OLP。Vilar-Villanueva等[21]在研究焦慮癥和抑郁癥對OLP患者的影響，分析這些患者的生活質(zhì)量時發(fā)現(xiàn)，心理障礙在引發(fā)OLP中起著重要作用，可導(dǎo)致OLP的復(fù)發(fā)，因此應(yīng)該為患者提供心理支持，改善其心理狀態(tài)，這不僅能對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響還能阻止OLP的發(fā)展。

除上述因素之外，遺傳、吸煙等因素也與OLP發(fā)病有關(guān)[22]。對于CVDs，有著與OLP相同的危險因素，如高血壓、糖尿病、心理因素、吸煙等[23]，不同的是這些危險因素對CVDs都是較為明確的。

3 OLP與CVDs在炎癥介質(zhì)方面的相關(guān)性

OLP是一種由T細胞介導(dǎo)的病因不明的慢性炎癥性口腔黏膜疾病[24]，其發(fā)展是一個長期的慢性炎癥過程，伴隨著一些炎癥介質(zhì)等物質(zhì)的產(chǎn)生和升高，而在CVDs的發(fā)生發(fā)展中也涉及一些相同的炎癥介質(zhì)。

3.1 腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α是OLP中被研究最多的細胞因子。Karatsaidis等[25]發(fā)現(xiàn)，TNF-α在OLP病變中表達量明顯升高。Kaur等[26]發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，OLP患者的血清及唾液中TNF-α表達水平顯著增加。在CVDs的發(fā)生發(fā)展過程中，TNF-α可以直接損傷血管內(nèi)皮細胞，或者通過細胞毒作用破壞血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)的完整性[27]。

3.2 白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）

Gu等[28]發(fā)現(xiàn)，OLP病變組織中IL-6水平升高。在一項薈萃分析中，Mozaffari等[29]發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，OLP患者血清和唾液的IL-6水平均明顯升高，且與血清相比，唾液中IL-6水平更高。IL-6能夠以多種方式加重CVDs的發(fā)展，包括增加外周血循環(huán)的阻力，刺激更多炎癥細胞因子的合成，在毛細血管周圍誘發(fā)中性粒細胞聚集等[27]。

3.3 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Saleh等[30]在檢測LP患者中一系列心血管危險因素時發(fā)現(xiàn)，LP患者的血清Hcy、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）和高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）均明顯高于對照組。Chen等[31]也在其研究中發(fā)現(xiàn)，OLP患者血清中的Hcy水平異常升高，且嚴重侵蝕型OLP的平均Hcy水平明顯高于非侵蝕型OLP。Hcy是CVDs的一項獨立危險因素，可以通過多種不同的機制介導(dǎo)CVDs的形成，例如：Hcy可對血管內(nèi)皮和平滑肌細胞產(chǎn)生不良影響，從而導(dǎo)致亞臨床動脈結(jié)構(gòu)和功能的改變等[32]。

3.4 Fg

在研究LP患者的心血管危險因素時，Arias-Santiago等[4]發(fā)現(xiàn)，LP患者的C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率和Fg水平均升高。Fg是凝血級聯(lián)反應(yīng)的重要組成部分，也是決定血液黏度和血流量的主要因素。Fg水平升高會導(dǎo)致血液流變學(xué)特性發(fā)生變化，從而促進CVDs的發(fā)展，例如血漿黏度增加、紅細胞聚集、血小板血栓形成、血管反應(yīng)性改變以及內(nèi)皮層完整性受損等[33]。

3.5 hs-CRP

Saleh等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，hs-CRP水平在LP患者的血清中明顯升高。hs-CRP可增加單核細胞向動脈粥樣硬化斑塊的聚集，并通過抑制基礎(chǔ)和誘導(dǎo)型一氧化氮的釋放而造成內(nèi)皮功能障礙；此外，hs-CRP本身可增加血管內(nèi)皮纖溶酶原激活物抑制劑1和其他黏附分子的表達，并改變巨噬細胞對低密度脂蛋白的吸收[34]，從而在CVDs中發(fā)揮作用。

3.6 核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）

NF-κB是參與多種慢性炎癥疾病發(fā)病機制的主要轉(zhuǎn)錄因子。Santoro等[35]推測，導(dǎo)致OLP長期炎癥過程的機制是NF-κB的激活。通過分析NF-κB在皮膚LP和OLP患者中的表達，他們[35]發(fā)現(xiàn)：OLP患者NF-κB陽性角質(zhì)形成細胞的數(shù)量明顯高于皮膚LP患者。另外，NF-κB在動脈粥樣硬化形成過程中會導(dǎo)致多種病理進程，包括泡沫細胞形成、血管炎癥、血管平滑肌細胞增殖、動脈鈣化、斑塊進展和破裂以及血管細胞凋亡等，所以長期被認為是促進動脈粥樣硬化的因素[36]。

上述研究表明，OLP與CVDs的發(fā)病有關(guān)聯(lián)，可能是OLP本身的長期慢性炎癥使其促進了CVDs的發(fā)生發(fā)展，雖然尚未知曉O(shè)LP在CVDs發(fā)病中的具體作用機制，但OLP很可能是CVDs的危險因素之一。

4 OLP與CVDs在臨床治療方面的相關(guān)性

目前，治療OLP的方法很多，有藥物治療、激光治療、光動力學(xué)治療、手術(shù)治療等[37]，但少有研究明確探討OLP治療前后心血管的變化情況。在OLP治療過程中，嚴格按照臨床醫(yī)生的指導(dǎo)一般不會產(chǎn)生心血管方面的不良反應(yīng)；但在進行全身治療時，若服用雷公藤、羥氯喹，可能會出現(xiàn)對心臟的不良反應(yīng)，雖然這種不良反應(yīng)極為少見[1]。Habbab等[38]對沙特阿拉伯成人心臟病診所就診的351例患者進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)接受心血管藥物治療的患者中，有14.1%的人出現(xiàn)了口腔方面的不良反應(yīng)，其中苔蘚樣病變?yōu)?.6%；該研究還顯示：口腔不良反應(yīng)的發(fā)生和特點與個別心臟病藥物沒有明顯關(guān)系，但口腔的不良反應(yīng)有可能隨著藥物數(shù)量的增加而增加。除此之外，有研究[39]明確指出，與β-腎上腺素受體拮抗劑相關(guān)的藥物會導(dǎo)致苔蘚樣藥疹，病損以經(jīng)典的苔蘚樣丘疹形式存在，廣泛出現(xiàn)在四肢、胸部、背部和口腔黏膜。另外，α-甲基多巴（降壓藥）、奎尼?。剐穆墒СＫ帲┛梢鹛μ\樣病變，氨氯地平（降壓藥）可能會引起OLP。

以上研究說明，在臨床治療過程中，OLP與CVDs各自的發(fā)病與對方存在一定的相關(guān)性，同時也提醒臨床醫(yī)生，在治療OLP與CVDs過程中應(yīng)注意所使用藥物的類別及用量，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，OLP與CVDs之間存在一定的相關(guān)性，且這種相關(guān)性大多與慢性炎癥有關(guān)。目前，OLP和CVDs的關(guān)系還需要更多、更大樣本量的調(diào)查和實驗進行深入研究，這將為兩者的預(yù)防、診斷和治療等方面提供非常重要的證據(jù)和支持。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。