康萊特注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌的療效及對(duì)T 細(xì)胞因子的影響研究

王少慧 劉鑒文 曾志偉 龍肖玉

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)惡性腫瘤。全身化療是結(jié)直腸癌的治療手段之一,氟尿嘧啶是結(jié)直腸癌常用化療藥物,單用該藥化療有效率低,臨床上常用奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶增強(qiáng)化療效果,但聯(lián)合用藥對(duì)正常細(xì)胞也有殺傷性［1］?？等R特注射液是從中藥薏苡仁中提取、研制而成的注射液,是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)中藥抗腫瘤藥物代表［2］。本文對(duì)康萊特注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效及T 細(xì)胞因子的影響進(jìn)行研究,詳情報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018 年12 月～2020 年3 月廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院收治的46 例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象,所有患者均經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)診斷為結(jié)直腸癌,預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月,卡氏功能狀態(tài)(karnofsky performance status,KPS)評(píng)分［3］＞60 分,所有患者均已簽署本研究的知情同意書(shū)。46 例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,各23 例。觀察組患者中男13 例,女10 例；年齡51～86 歲,平均年齡(62.34±8.25)歲；腫瘤分期：Ⅲ期15 例,Ⅳ期8 例；初治12 例,復(fù)治11 例。對(duì)照組患者中男16 例,女7 例；年齡56～78 歲,平均年齡(63.47±5.84)歲；腫瘤分期：Ⅲ期11 例,Ⅳ期12 例；初治10 例,復(fù)治13 例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物過(guò)敏患者,重要器官功能障礙與化療有禁忌患者；有精神病史患者；不同意參加者。本研究經(jīng)廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 對(duì)照組采用5-氟尿嘧啶(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050980)治療,按體表面積500 mg/(m2·d)溶于5%葡萄糖注射液500 ml 中靜脈滴注6～8 h,連續(xù)治療7 d,1 個(gè)月后重復(fù)上述方案治療,共治療6 個(gè)周期。觀察組采用康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970091,規(guī)格：100 ml∶10 g)聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療,5-氟尿嘧啶治療方案同對(duì)照組；康萊特注射液200 ml 緩慢靜脈滴注,1 次/d,連續(xù)治療7 d,1 個(gè)月后重復(fù)上述方案治療,共治療6 個(gè)周期。治療期間關(guān)注患者的病情變化,每個(gè)周期前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能,每2 個(gè)周期行影像學(xué)檢查。

1.3觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組生活質(zhì)量、腫瘤控制率、治療后不良反應(yīng)發(fā)生率及T 細(xì)胞因子變化。①生活質(zhì)量,以KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量況。②腫瘤控制率,根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)(RECIST)1.1 版［4］對(duì)兩組患者的腫瘤控制率進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：所有靶病灶消失,無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展(PD)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。腫瘤控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。③治療后不良反應(yīng)發(fā)生率,依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行評(píng)定,主要包括腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少。④T 細(xì)胞因子,采用ELISA 法檢測(cè)Th1 細(xì)胞因子(IL-2)、Th2 細(xì)胞因子(IL-4)及Terg 細(xì)胞因子(TGF-β)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組KPS 評(píng)分比較 對(duì)照組治療前KPS 評(píng)分為(64.42±3.21)分,治療后KPS 評(píng)分為(70.32±3.02)分；觀察組治療前KPS 評(píng)分為(64.32±3.18)分,治療后KPS 評(píng)分為(79.65±7.23)分；治療前,兩組KPS 評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.106,P＞0.05)；治療后,兩組KPS 評(píng)分均高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.420、9.308,P＜0.05),且觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.711,P＜0.05)。

2.2兩組患者腫瘤控制率比較 對(duì)照組CR 3 例、PR 4 例、SD 4 例、PD 12 例,腫瘤控制率為47.83%；觀察組CR 4 例、PR 8 例、SD 6 例、PD 5 例,腫瘤控制率為78.26%；觀察組腫瘤控制率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.572,P＜0.05)。

2.3兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組治療后發(fā)生腹痛2 例、腹瀉1 例、惡心嘔吐2 例、白細(xì)胞減少1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為26.09%；觀察組治療后發(fā)生腹痛1 例、腹瀉1 例、惡心嘔吐2 例、血紅蛋白減少1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為21.74%；兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.119,P＞0.05)。

2.4兩組患者T 細(xì)胞因子水平比較 對(duì)照組治療前IL-2 水平為(195.86±32.23)pg/ml、IL-4 水平為(223.63±53.21)pg/ml、TGF-β 水 平 為(1053.59±102.36)pg/ml,治療后IL-2 水平為(245.62±78.63)pg/ml、IL-4 水平為(258.74±85.32)pg/ml、TGF-β 水 平 為(736.36±98.54)pg/ml；觀察組治療前IL-2 水平為(209.98±35.20)pg/ml、IL-4 水平為(220.65±43.32)pg/ml、TGF-β水 平 為(1068.59±174.41)pg/ml,治 療 后IL-2 水 平 為(352.69±23.68)pg/ml、IL-4 水平為(388.96±58.96)pg/ml、TGF-β 水平為(698.59±148.56)pg/ml。治療前,兩組IL-2、IL-4、TGF-β 水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組IL-2、IL-4 水平均明顯高于對(duì)照組,TGF-β 水平明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

結(jié)直腸癌是指包括升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸部上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,目前在全世界惡性腫瘤的發(fā)病率中占第3 位［6］?，F(xiàn)階段針對(duì)晚期結(jié)直腸癌的化療方案以氟尿嘧啶為主,聯(lián)合其他化療藥物治療,但化療藥物易產(chǎn)生嚴(yán)重副作用,大大降低了患者的生活質(zhì)量,患者依從性差,因此開(kāi)發(fā)新型毒副作用小的聯(lián)合用藥成為抗腫瘤治療的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。

多年來(lái)在結(jié)直腸癌的化療中多數(shù)情況下會(huì)將5-氟尿嘧啶作為治療藥物之一,此藥屬細(xì)胞周期特異性抗代謝化療藥物,具有多個(gè)抗腫瘤途徑,而在對(duì)結(jié)直腸癌治療中主要作用是在體內(nèi)活化成脫氧氟尿苷磷酸鹽,抑制胸苷酸合成酶,阻止尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸,從而影響腫瘤細(xì)胞DNA 合成。但從多年臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看,單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶進(jìn)行化療效果無(wú)法達(dá)到預(yù)期要求,尤其是在患者生存質(zhì)量及T 細(xì)胞因子水平改善方面稍顯不足,因此需要配合其他化療藥物協(xié)同作用。

康萊特注射液是一種雙相光譜抗腫瘤藥物,是可以經(jīng)靜脈直接輸注的新型脂肪乳劑,從傳統(tǒng)中藥薏苡仁中提取,其主要活性成分是薏苡仁甘油三酯,可有效提高患者抗癌效果以及機(jī)體免疫力。目前康萊特注射液已經(jīng)在臨床上被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療,如肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等。從多年臨床經(jīng)驗(yàn)看,康萊特注射液對(duì)腫瘤疾病中的作用機(jī)制應(yīng)該存在調(diào)節(jié)T 細(xì)胞因子水平、抑制腫瘤細(xì)胞異常表達(dá),并誘導(dǎo)其凋亡、抑制瘤體新生血管形成,減少其血液供應(yīng),因此將該藥物與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用可提高患者生存質(zhì)量與腫瘤控制率,并有效改善T 細(xì)胞因子水平。相關(guān)研究［7］中,觀察組患者緩解率(RR)為30.56%,高于對(duì)照組的16.67%,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者疾病控制率(DCR)為83.33%,高于對(duì)照組的61.11%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此可以看出,與單獨(dú)應(yīng)用5-氟尿嘧啶的治療結(jié)果比較,5-氟尿嘧啶聯(lián)合康萊特注射液治療結(jié)果明顯提高。康萊特注射液的藥效學(xué)及臨床應(yīng)用研究表明,該藥對(duì)多種腫瘤有抑制作用,如在原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌的治療中顯示出較好的療效。目前認(rèn)為其作用機(jī)制能夠作用于腫瘤細(xì)胞的期,從而抑制細(xì)胞的有絲分裂及生長(zhǎng)。同時(shí)康萊特注射液能夠有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡及抑制腫瘤血管生產(chǎn),通過(guò)下調(diào)細(xì)胞凋亡抑制基因,上調(diào)凋亡誘導(dǎo)基因,從而起到腫瘤作用［8］。其還能減輕抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng),改善腫瘤晚期惡病質(zhì),提高免疫力及生存質(zhì)量［9］。

腫瘤患者常常有免疫功能的低下,T 淋巴細(xì)胞在特異性抗腫瘤免疫中起重要作用［10］,包括主要組織相容性復(fù)合體(MHCI)類(lèi)抗原限制的CD8+T 細(xì)胞(CTL)和MHCⅡ類(lèi)抗原限制的CD4+T 細(xì)胞(Th1)。Th1 細(xì)胞抗腫瘤的適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要是通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)。Th1 細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ 和TNF 等,這些細(xì)胞因子與CTL 細(xì)胞的增殖、分化、成熟有關(guān),可活化巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)其殺傷能力,增強(qiáng)NK 細(xì)胞的殺傷能力等；Th2 細(xì)胞分泌的IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 等細(xì)胞因子與B 細(xì)胞的增殖、分化和成熟及抗體的生成有關(guān),可增強(qiáng)抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞則通過(guò)分泌的TGF-β 對(duì)免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。

本次研究結(jié)果顯示,觀察組患者的KPS 評(píng)分、腫瘤控制率均高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),由此提示觀察組治療方案對(duì)于患者的腫瘤控制效果較佳,毒副作用較小；另外,治療后,觀察組IL-2、IL-4水平均明顯高于對(duì)照組,TGF-β 水平明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由此證明康萊特注射液和5-氟尿嘧啶聯(lián)合抗腫瘤治療并不存在藥物沖突,能在保證安全性方面進(jìn)一步提升治療效果,且能提高晚期結(jié)直腸癌患者機(jī)體T 細(xì)胞的增殖、分化、成熟能力,可增強(qiáng)抗體免疫應(yīng)答,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

綜上所述,康萊特注射液聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療晚期結(jié)直腸癌效果顯著,可有效提高患者生活質(zhì)量,增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。