陳克難 郭傳瑸
北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 北京100081
1980年以來(lái),新一代生物可降解金屬的現(xiàn)代化研究受到廣泛關(guān)注。生物可降解金屬是指在體內(nèi)逐漸降解的金屬,通過(guò)釋放降解產(chǎn)物引起適當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng),輔助組織愈合,之后逐漸溶解,降解完成后沒(méi)有植入物的殘留[1]。傳統(tǒng)的植入金屬為在體內(nèi)穩(wěn)定存在的惰性金屬,生物可降解金屬在人體中易于降解,避免二次取出。與生物可降解非金屬材料相比,金屬材料有更好的物理機(jī)械性能,如高熱傳導(dǎo)性、高韌性、抗斷裂能力強(qiáng)、耐磨性好[2-3]。近年來(lái),可降解鎂及其合金因良好的生物安全性、優(yōu)越的機(jī)械性能、與骨相近的彈性模量、促進(jìn)成骨、抗感染等特性,成為生物可降解材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
鎂是一種非常輕的金屬,密度1.74~2.00 g·cm3,接近天然骨(1.8~2.1 g·cm3)。根據(jù)Wolff定律,天然骨會(huì)適應(yīng)外力進(jìn)行重建,如果缺乏重塑需要的刺激,骨密度會(huì)降低。植入物彈性模量過(guò)高將導(dǎo)致應(yīng)力屏蔽,減少對(duì)新骨生成和重塑的刺激,降低植體的穩(wěn)定性[4-6]。鎂的彈性模量是41~45 GPa,遠(yuǎn)小于現(xiàn)階段常見(jiàn)醫(yī)用植入材料鈦和不銹鋼,更接近天然骨(20~27 GPa),可以減少應(yīng)力屏蔽[3],從而減小骨科植入物松動(dòng)的可能性[7]。
鎂是人體新陳代謝必需物質(zhì),是人體儲(chǔ)量第4的陽(yáng)離子,約一半存在于骨組織中。成人每日推薦攝入量為240~420 mg,是鐵和鋅攝入量的50倍。鎂還是許多酶的輔助因子,能穩(wěn)定DNA和RNA的結(jié)構(gòu)[8]。純鎂及鎂合金體外研究及體內(nèi)研究均顯示出良好的生物相容性及可降解性,動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)未觀察到明顯的炎癥反應(yīng),體內(nèi)植入物可以降解完全[9]。
鎂還具有多種生物學(xué)功能,包括促進(jìn)骨痂形成及含鈣礦物質(zhì)沉積等[10],可與周?chē)墙M織形成穩(wěn)定骨結(jié)合。有一定的抗菌性能[4],這可能與鎂合金降解過(guò)程中釋放鎂離子、局部pH升高以及腐蝕產(chǎn)物有關(guān)[11]。與金屬表面固體形態(tài)改變相比,溶解腐蝕產(chǎn)物導(dǎo)致的液體介質(zhì)改變對(duì)細(xì)胞遷移的影響更大[12]。
盡管鎂基金屬有著良好的應(yīng)用前景,但是降解速率不可控、不均勻腐蝕、降解產(chǎn)氣等問(wèn)題是當(dāng)前鎂基金屬投入臨床應(yīng)用的難點(diǎn)。
生物可降解材料的作用是在愈合期間模擬正常組織,代替受損傷組織,因此材料必須在生理環(huán)境中表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)慕到馑俾剩瑢?duì)組織提供必要的機(jī)械支持,直至組織愈合完成[13]。鎂基金屬植入物也需要在人體愈合所需的時(shí)間內(nèi)發(fā)揮機(jī)械支持的作用。因此理想的降解速率是與修復(fù)組織的再生速率相一致,但是不同的應(yīng)用部位和降解環(huán)境的多樣性,如何與組織形成速度一致難以精確調(diào)控。理論上降解應(yīng)緩慢開(kāi)始,以保持機(jī)械完整性,為組織愈合提供時(shí)間和強(qiáng)度支持[14]。然而鎂合金降解速率過(guò)快,在初始階段強(qiáng)度就急劇下降。絕大多數(shù)商用鎂合金在含有氯離子的介質(zhì)中出現(xiàn)嚴(yán)重的不均勻點(diǎn)腐蝕,而點(diǎn)腐蝕決定了表面膜的穩(wěn)定性和耐擊穿性[13],導(dǎo)致材料過(guò)早失去完整性,不能很好地行使功能。大多數(shù)鎂基金屬的機(jī)械完整性在體內(nèi)只能維持6~8周,遠(yuǎn)小于相應(yīng)組織愈合所需12周的時(shí)間[7]。有研究[9]提出腐蝕層的形成過(guò)程:1)金屬與水反應(yīng)形成氫氧化鎂和碳酸鎂,為第1層保護(hù)層;2)腐蝕減慢,氨基酸和有機(jī)物形成第2層;3)細(xì)胞在腐蝕層上生長(zhǎng)?,F(xiàn)階段,鎂基金屬腐蝕的相關(guān)研究分為體外研究和體內(nèi)研究,體外研究方法包括電化學(xué)測(cè)試、析氫、質(zhì)量/體積減少法等,但往往與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的腐蝕速率不符[15]。鎂基金屬體內(nèi)實(shí)驗(yàn)為動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn),常用動(dòng)物模型[4]范圍較小,包括:大鼠、兔子、狗、山羊、綿羊。鼠用于植入物的皮下實(shí)驗(yàn);兔用于涂層與股骨相互作用的實(shí)驗(yàn);大動(dòng)物如狗、羊用于植入物實(shí)用性檢測(cè),通常更接近真實(shí)臨床情況,植入部位通常為股骨、脛骨、下頜骨;狗通常用作種植牙模型。通常體外實(shí)驗(yàn)鎂合金降解速率比體內(nèi)實(shí)驗(yàn)更快,可能與模擬體內(nèi)環(huán)境條件不足有關(guān)[16],而體內(nèi)腐蝕環(huán)境及鎂基金屬在體內(nèi)的腐蝕機(jī)制尚未闡明[17]。
鎂及其合金在體內(nèi)降解產(chǎn)生氫氣,氣體產(chǎn)生速率大于人體吸收速率,植入物表面產(chǎn)生的氫氣無(wú)法排出或吸收將發(fā)生氣體積聚,在植入物表面產(chǎn)生氣袋,可能導(dǎo)致植入物與組織的物理分離,從而延遲愈合甚至導(dǎo)致組織壞死。臨床中認(rèn)為降解過(guò)快導(dǎo)致植入物的機(jī)械完整性受到破壞,同時(shí)氣體的形成會(huì)破壞種植體周?chē)慕M織[18]。Lu等[19]在兔體內(nèi)植入鎂基金屬,3個(gè)月后觀察到種植體與新形成的鈣化愈合組織之間有層薄薄的氣體膜,阻礙骨組織生長(zhǎng)。Kuhlmann等[20]的實(shí)驗(yàn)顯示,氫氣與周?chē)M織交換速度很快,提出擴(kuò)散的主要驅(qū)動(dòng)力可能是氣體產(chǎn)生中心到周?chē)M織再到大氣其濃度梯度逐漸降低。
純鎂在生理環(huán)境中具有較高的腐蝕速率,當(dāng)前處理技術(shù)途徑多樣,能夠有效改善鎂合金的性能,但是尚未能夠使鎂合金達(dá)到臨床所需性能。提高鎂基金屬耐蝕性和機(jī)械性能的方法主要有:添加元素開(kāi)發(fā)具有所需性能的新合金[21],表面涂層工藝及表面物理或化學(xué)改性[22]。合金性能也取決于金屬間化合物和加工方式產(chǎn)生的微觀結(jié)構(gòu)效應(yīng)[15]。研究[23]顯示,Mg-2.1Nd-0.2Zn-0.5Zr具有均勻降解速率,在其基礎(chǔ)上提出生物可降解鎂基金屬支架臨床應(yīng)用前的處理流程:首先挑選性能優(yōu)越的材料,然后使用數(shù)字化工具優(yōu)化形狀結(jié)構(gòu),進(jìn)而運(yùn)用涂層工藝,得到符合臨床需要的產(chǎn)品。
添加不同濃度的不同金屬,通過(guò)優(yōu)化晶粒尺寸、形成金屬間化合物等方式改善微觀結(jié)構(gòu),可以改善鎂的機(jī)械性能和腐蝕性能[24]。鎂基金屬常見(jiàn)的合金元素有:鋁、鋅、鈣、錳、銅、鋰、銥、鍶、鋯、稀土元素等[25]。一些鎂合金具有良好的生物相容性,AZ31、AZ91、WE43、LAE442等合金已經(jīng)用于植入物研究[26]。
元素添加改善鎂基金屬性能的前提是保證生物材料的安全性[26]。添加元素的生物安全性和生物活性除了與這些元素本身的生物安全性和添加量有關(guān),也與這些元素在合金內(nèi)的狀態(tài)和降解釋放速率有關(guān)。鋁的添加可以與鎂反應(yīng)形成金屬間化合物,從而增強(qiáng)鎂合金的耐腐蝕性[25],AZ31、AZ61、AZ91是常見(jiàn)的鎂鋁鋅合金。然而鋁是非生理性元素,濃度較高時(shí)可能損傷神經(jīng)系統(tǒng),與阿茲海默癥相關(guān)[27]。稀土元素添加也可以提高鎂合金的耐腐蝕性,但是體內(nèi)釋放后稀土元素可能在器官和骨中聚集[28]。鋯是鎂鋅合金和鎂稀土合金常用的晶粒細(xì)化劑,常被添加到高性能鎂合金中,鋯與鋁反應(yīng)而不用于含鋁的鎂合金[2],鋯的生物毒性是限制其添加的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn),鎂鋅鈣合金進(jìn)行超聲處理形成一定的微觀結(jié)構(gòu),能夠達(dá)到與添加鋯一樣的耐腐蝕性能[29]。銀離子有抑菌性能[30],添加銀元素除了改善機(jī)械性能和腐蝕性能外,還能夠增強(qiáng)抗菌效果。
3.1.1 鋅元素 鋅是人體內(nèi)的微量元素,成人鋅的攝入上限是40 mg·d-1,接近的人體可耐受攝入量(100 mg·d-1)。鋅作為某些酶的輔助因子在人體代謝中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者提出,可降解鋅基金屬作為生物材料具有一定應(yīng)用前景,鋅基金屬的降解、生物相容性、骨誘導(dǎo)性尚需要詳細(xì)的研究[30]。鋅基金屬的降解速率較低主要是在中性和弱堿性溶液中形成了穩(wěn)定的腐蝕產(chǎn)物保護(hù)層[31]。純鋅腐蝕速率過(guò)慢[32],機(jī)械性能和生物活性不足,添加鎂后改善部分性能且觀察到細(xì)胞活力明顯提高[33]。鋅的細(xì)胞毒性主要由有效釋放鋅離子濃度決定[30]。對(duì)鎂鋅鈣合金研究發(fā)現(xiàn)鋅的含量和釋放量低,無(wú)毒性風(fēng)險(xiǎn)[28]。不過(guò)也有研究報(bào)道,未經(jīng)稀釋的鋅及其合金浸提液對(duì)骨相關(guān)細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒性[31-32],細(xì)胞外高濃度鋅顯著降低TAg細(xì)胞(人永久顱骨膜細(xì)胞系)的成骨基因表達(dá)[30]。鋅在鎂中的固溶度高達(dá)6.2%。鋅的添加可以改善鎂基金屬的力學(xué)性能[2],其對(duì)合金耐腐蝕性的影響與添加量相關(guān)[25]。鋅是活潑元素,合金中鋅含量增加,腐蝕電位增高,合金的耐腐蝕性降低[26],但在腐蝕過(guò)程中鋅能夠加速鈍化膜的形成,在合金表面形成的磷酸鹽和碳酸鹽保護(hù)層,可降低腐蝕速率。鎂基合金中,鎂鋅合金的降解速率較低,僅次于鎂稀土合金。含5%鋅的非晶鎂合金在動(dòng)物體內(nèi)具有良好強(qiáng)度和耐腐蝕性[14]。
3.1.2 稀土元素 稀土元素指15種鑭系元素和鈧、釔。稀土元素廣泛用于鎂的合金化,可以有效提高合金的耐腐蝕性和機(jī)械性能[2]。常見(jiàn)的有鎂稀土合金有AE21、WE43、LAE442等,在所有的鎂合金中,一般鎂稀土合金降解速率最低,有望作為外科植入物[2]。鈧具有較大固溶度和氧親和力,高含量的鈧可以沿晶界抑制金屬間化合物的形成,改善鎂鍶合金的微觀結(jié)構(gòu),并通過(guò)在鎂合金表面形成化學(xué)穩(wěn)定的鈧氧化層提高金屬的耐腐蝕性,同時(shí)對(duì)成骨細(xì)胞活性無(wú)明顯影響[6]。釔在鎂中的固溶度高,常與其他稀土元素一起引入以提高材料的抗蠕變性和耐腐蝕性[33]。
3.1.3 鈣元素 鈣是人體內(nèi)富含的元素,可促進(jìn)骨的生長(zhǎng)。同時(shí)鈣價(jià)格低廉,在合金研發(fā)中成本較低,鎂鈣合金的性能可以通過(guò)鈣含量調(diào)節(jié)。鈣的添加在一定程度上起到了晶粒細(xì)化劑的作用,有助于晶界強(qiáng)化,提高鎂基金屬的耐腐蝕性能[7],研究[15]表明,鈣的添加對(duì)細(xì)胞活力及增殖有益。鎂鈣合金中加入少量鋅可以顯著提高其力學(xué)性能,但當(dāng)鋅的固溶度超過(guò)4.0%時(shí),合金微觀結(jié)構(gòu)粗糙,力學(xué)性能下降[26]。
鎂合金表面改性的主要目的是通過(guò)構(gòu)建具有適當(dāng)機(jī)械性能和腐蝕性能的臨時(shí)表面,從而改善材料的腐蝕性能和生物學(xué)性能。表面改性主要有涂層、優(yōu)化表面參數(shù)、離子注入等方法,其中涂層是研究熱點(diǎn)。
3.2.1 涂層 在鎂基合金表面添加涂層進(jìn)行表面改性設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮動(dòng)態(tài)界面[33],即在技術(shù)上需要將涂層和基體作為整體動(dòng)態(tài)考慮。基體鎂參與的涂層包括陽(yáng)極氧化、微弧氧化、等離子體電解氧化、磷酸鹽轉(zhuǎn)化、氟化涂層等。陽(yáng)極氧化是通過(guò)在金屬表面等離子放電生成具有耐腐蝕性的氧化膜。微弧氧化是一種簡(jiǎn)單、可控、高效的制備合金表面陶瓷膜的電化學(xué)處理法,能有效改善金屬的腐蝕性能,其表面多孔內(nèi)部致密,可以調(diào)整腐蝕速率并增加細(xì)胞的黏附力[31]。等離子體電解氧化可以減少微孔和微裂紋的形成。氟化物處理也是提高合金耐腐蝕性常用的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法之一?;w鎂不參與的涂層包括物理氣相沉積、電化學(xué)沉積、噴涂等。物理氣相沉積是鎂基金屬的常用涂層工藝,能夠形成均勻的表面涂層,可提高鎂基金屬的硬度和耐磨性,涂層與鎂基體的附著力也良好,已有效應(yīng)用于臨床40年[34]。
目前,表面涂層的材料主要是生物相容性良好的磷酸鹽、碳酸鹽和可降解的有機(jī)聚合物。磷灰石(鈣磷原子比為1.5~1.67的磷酸鈣)涂層可有效增加鎂鋅合金的耐腐蝕性,減緩氫氣的初始產(chǎn)生速度,提高體外細(xì)胞活力[35]。磷酸鎂涂層可以顯著降低AZ31合金的降解速率,保護(hù)合金不受腐蝕,從而降低周?chē)h(huán)境pH,有利于細(xì)胞的增殖、遷移和擴(kuò)散[36]。涂層與金屬基體熱膨脹系數(shù)不匹配可能導(dǎo)致涂層和基體分離,功能梯度磷酸鈣涂層可以降低分離率[4]。此外,納米技術(shù)已經(jīng)成為表面處理及涂層的有力手段[37]。納米涂層致密均勻,有更大的表面積,能夠更好地誘導(dǎo)成骨[11],體外實(shí)驗(yàn)觀察到納米羥磷灰石培養(yǎng)的成骨細(xì)胞合成堿性磷酸酶和沉積含鈣礦物質(zhì)的量明顯增加[38]。為了滿足植入物抗菌需求,可以在涂層中加入不同的抗菌成分,但磷酸鈣的物理吸附能力限制了其載量及釋放動(dòng)力學(xué)[4]??山到饩酆衔锿繉拥某煞种饕芯廴樗?羥基乙酸共聚物、左旋聚乳酸和聚己內(nèi)酯等。聚己內(nèi)酯可用于載藥,此領(lǐng)域研究尚有限[39],該涂層能夠使鎂鋅鈣合金的腐蝕速率顯著下降,但在聚合物層下依然能夠觀察到點(diǎn)腐蝕[22]。
3.2.2 優(yōu)化表面參數(shù) 表面參數(shù)如粗糙度、孔隙率等對(duì)植入物生物性能尤其是促進(jìn)成骨能力有顯著影響。增加微米級(jí)和納米級(jí)的表面粗糙度可以促進(jìn)成骨[40]。表面粗糙度和表面化學(xué)是影響骨結(jié)合的兩大因素,研究認(rèn)為粗糙度的影響更大[41]。種植體納米處理主要通過(guò)影響蛋白吸附和成骨細(xì)胞活性來(lái)增強(qiáng)骨整合,從而顯著提高種植體和骨的結(jié)合能力[42]。納米級(jí)石墨烯填充鎂基金屬表面空隙,可以改善腐蝕性能,石墨烯的添加還增強(qiáng)了材料的抗菌性能[43]??紫对O(shè)計(jì)為細(xì)胞提供向植體內(nèi)部生長(zhǎng)的空間,增強(qiáng)生物相容性,但會(huì)降低機(jī)械性能。孔隙率及孔隙的形狀、大小、分布與腐蝕類(lèi)型和速率相關(guān)[33]。多孔結(jié)構(gòu)有利于骨組織的生長(zhǎng)和愈合,孔隙使骨組織、血管、細(xì)胞能夠進(jìn)入,并為之提供生長(zhǎng)的表面積,同時(shí)傳遞蛋白質(zhì)和基因等生物因子,從而促進(jìn)新骨形成,然而多孔結(jié)構(gòu)使材料表面積增加,導(dǎo)致鎂的降解率增快[19]。計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)植入物表面或形態(tài)是最近新興的研究,可以通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)出具有最佳機(jī)械強(qiáng)度和降解率的結(jié)構(gòu)。
金屬鎂的臨床應(yīng)用已有150年的歷史[44]。有文獻(xiàn)記載,純鎂用于臨床結(jié)扎血管,被發(fā)現(xiàn)具有可降解性。之后鎂及其合金在血管瘤、心血管、骨科、胃腸外科等醫(yī)療領(lǐng)域進(jìn)行過(guò)嘗試應(yīng)用[45]。近年來(lái),生物可降解金屬的生物降解機(jī)制等基礎(chǔ)研究也對(duì)鎂基金屬的發(fā)展起到促進(jìn)作用[1]?,F(xiàn)階段看,鎂基金屬在以下醫(yī)療領(lǐng)域有良好前景。
目前,廣泛用于骨折及骨缺損的生物金屬主要是鈦及鈦合金、不銹鋼、高分子材料如聚乳酸等。金屬材料彈性模量高導(dǎo)致應(yīng)力屏蔽,高分子材料力學(xué)性能差。鎂基金屬作為骨折固定材料能夠在骨折愈合初期提供穩(wěn)定力學(xué)環(huán)境,給予生理性刺激,加速骨折愈合,防止骨質(zhì)疏松及再骨折。鎂合金用于骨折固定未觀察到明顯炎癥反應(yīng),且植入物能夠促進(jìn)骨痂形成,最終植入物在體內(nèi)完全降解[3]。鎂基金屬植入動(dòng)物體內(nèi),部分觀察到氣體產(chǎn)生,未見(jiàn)氣腔導(dǎo)致的骨破壞[46-47]。鎂合金植入物治療拇趾外翻未出現(xiàn)可觸及的氣腔,X線未見(jiàn)氣腔導(dǎo)致的骨破壞[48]。在承重需求較大的領(lǐng)域如骨科,對(duì)鎂的機(jī)械強(qiáng)度有較高要求,但顱頜面部對(duì)內(nèi)固定材料的機(jī)械性能要求較低[49],故對(duì)頜面部骨缺損者多用鎂基金屬?gòu)?fù)合材料。
目前,牙種植體主要以鈦及鈦合金為主,該類(lèi)材料為生物惰性材料,沒(méi)有生物活性。鎂基金屬不僅具有良好的生物相容性,還具有較好的生物活性,能夠促進(jìn)骨細(xì)胞黏附和鈣離子沉積,有一定促成骨作用,其自身在牙槽嵴保存及誘導(dǎo)骨再生方面有一定潛能。除此之外,還可以與不同的成骨材料復(fù)合,發(fā)揮其良好的物理機(jī)械性能。多孔或致密的磷酸鈣支架或可用于牙槽嵴增高術(shù)、即刻種植的牙槽嵴保存等。比格犬拔除前磨牙愈合1個(gè)月后植入磷灰石種植體,結(jié)果顯示有新骨形成,該方法可以提高牙槽嵴高度[50-51]。將磷酸鈣注射于山羊口腔種植體周?chē)?,與未植入磷酸鈣組相比觀察到有良好的骨形成[52]。但磷酸鈣機(jī)械穩(wěn)定性差,與生物可降解金屬?gòu)?fù)合可以解決這個(gè)問(wèn)題[4]。鎂基金屬與磷酸鈣結(jié)合具有良好的前景。此外,種植體感染如種植體周?chē)?,常?dǎo)致種植體植入失敗,具有一定抗菌性能的可降解鎂合金將可能解決該問(wèn)題,但其抗菌機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。
生物可降解鎂基心血管支架目前已經(jīng)投入臨床試驗(yàn),4個(gè)月可以完全降解,達(dá)到所需的血管造影的結(jié)果[2]。鎂基金屬心血管支架非隨機(jī)前瞻性臨床研究顯示可降解鎂合金支架可以達(dá)到與傳統(tǒng)支架相似的效果,晚期(植入時(shí)間大于1年)血栓形成概率較常規(guī)金屬低[53]。心血管支架領(lǐng)域?qū)C(jī)械強(qiáng)度要求較低,但需要保持一定時(shí)間的機(jī)械完整性以保證植入手術(shù)的成功[7]。Wang等[54]發(fā)現(xiàn),流速越快,點(diǎn)腐蝕趨勢(shì)越明顯,他們認(rèn)為流體剪切應(yīng)力加速了整體腐蝕。現(xiàn)階段對(duì)鎂基心血管支架的研究集中于體內(nèi)血管環(huán)境下的腐蝕機(jī)制、支架機(jī)械性能及生物性能的改良。
生物可降解性、良好的生物相容性、優(yōu)越的機(jī)械性能、促進(jìn)成骨等是鎂基金屬作為生物可降解醫(yī)用材料的主要優(yōu)勢(shì)。頜骨內(nèi)固定系統(tǒng)、骨缺損充填、口腔種植體系統(tǒng)等是可降解鎂基金屬在口腔頜面部領(lǐng)域的主要臨床應(yīng)用方向。心血管支架、承重骨骨折固定、手術(shù)傷口縫合裝置等是其他醫(yī)療領(lǐng)域的臨床應(yīng)用方向。目前仍然需要大量有效的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),進(jìn)一步研究鎂基金屬的生物相容性、降解行為及降解和代謝相關(guān)機(jī)制。鎂基金屬的研究方向包括但不限于:1)鎂基金屬作為可降解生物金屬進(jìn)行性能優(yōu)化,主要途徑有合金化、表面改性等;2)生物可降解金屬尤其是鎂基金屬的體內(nèi)降解機(jī)制、促進(jìn)成骨及抗菌機(jī)制等基礎(chǔ)研究;3)有效體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集和分析、體外實(shí)驗(yàn)對(duì)體內(nèi)環(huán)境的有效模擬;4)計(jì)算機(jī)的使用可節(jié)約成本,用于材料設(shè)計(jì)及篩選等。
利益沖突聲明:作者聲明本文無(wú)利益沖突。