早發(fā)急性冠脈綜合征的研究進(jìn)展

董瀟玲 潘甜 彭學(xué)軍

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是一組急性心肌缺血臨床綜合征,包含急性非ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、急性ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)和一部分心源性猝死［1］。美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次會(huì)議(NECP-ATPⅢ)［2］制定的早發(fā)冠心病(premature coronary herat disease,PCHD)定義：男性患者初發(fā)CHD年齡<55 歲、女性患者初發(fā)CHD 年齡<65 歲。早發(fā)急性冠脈綜合征(premature acute coronary syndrome,PACS)占PCHD 住院患者的大部分,該年齡段人群基數(shù)大,是社會(huì)發(fā)展的中間力量,因此早期的識(shí)別與干預(yù)具有重大意義。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)心血管疾病患者達(dá)3.3 億,其中CHD 患者已>1100 萬(wàn),患病率和死亡率居高不下并呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì),相關(guān)危險(xiǎn)因素控制情況并不樂(lè)觀［3］。同一國(guó)家,不同地區(qū)、不同民族發(fā)病率、死亡率不同,近年來(lái)農(nóng)村心腦血管疾病死亡率持續(xù)高于城市,在我國(guó)蒙古族、藏族患病率較同地區(qū)漢族高,貴州苗族明顯低于同地區(qū)漢族。2021 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的最新版心臟及卒中數(shù)據(jù)文件CHD 的全球疾病負(fù)擔(dān)呈上升趨勢(shì),已成為全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,美國(guó)、芬蘭等CHD 發(fā)病率高,日本、希臘為低發(fā)國(guó),中青年人群CHD 發(fā)病率逐年增加［4］。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

ACS 的病理生理機(jī)制比較復(fù)雜,傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂是ACS 發(fā)生發(fā)展的最重要始動(dòng)因素。破裂斑塊通常表面具有較大的脂質(zhì)核心,纖維帽薄,覆蓋少量的平滑肌細(xì)胞和基質(zhì),且有豐富的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致斑塊表面分泌大量蛋白水解酶,從而逐漸降解斑塊的細(xì)胞外基質(zhì),并將膠原蛋白和許多脂質(zhì)核心以及其他易致血栓形成的底物暴露于血液中,從而引發(fā)冠脈內(nèi)急性血栓形成。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)易損斑塊破裂并非是形成血栓的必要條件,血栓可在纖維帽相對(duì)完整、不破裂的情況下形成,這類(lèi)病變稱(chēng)為斑塊侵蝕［5］。侵蝕斑塊缺乏脂質(zhì)核心且存在于斑塊根部,纖維帽厚,僅少量的巨噬細(xì)胞或T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。光學(xué)相關(guān)斷層掃描(OCT)及血管內(nèi)超聲(IVUS)等技術(shù)的發(fā)展,更加證實(shí)了斑塊侵蝕是急性冠脈綜合征的主要潛在機(jī)制,Jia 等［6］應(yīng)用OCT 技術(shù)對(duì)ACS 患者斑塊性質(zhì)進(jìn)行對(duì)比觀察,斑塊侵蝕和破裂斑塊兩者均參與ACS 的病理過(guò)程,比率分別為31%和44%。研究認(rèn)為斑塊侵蝕介導(dǎo)的血栓形成從而引發(fā)的冠脈事件主要病理機(jī)制包括透明質(zhì)酸代謝異常,透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分之一,主要由白細(xì)胞、血小板、平滑肌細(xì)胞等多種血管壁細(xì)胞合成,透明質(zhì)酸可與CD44 結(jié)合參與內(nèi)皮中斷過(guò)程,增生性?xún)?nèi)膜中透明質(zhì)酸的積累和中性粒細(xì)胞的聚集促進(jìn)了炎癥的發(fā)生和細(xì)胞的死亡,除此之外還可與纖維蛋白原等相互作用,誘導(dǎo)血栓形成［7］。Toll2 樣受體(TLR2)是Toll 受體其中之一,TLR2 激活可導(dǎo)致泡沫細(xì)胞生成及炎癥反應(yīng),促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,激活血小板聚集,進(jìn)一步形成血栓,有實(shí)驗(yàn)表明,TLR2 在血流紊亂區(qū)域高表達(dá)［8］。綜上所述,炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、血流紊亂等促進(jìn)了ACS 的發(fā)展。

3 危險(xiǎn)因素

3.1 常見(jiàn)危險(xiǎn)因素 影響PACS 的發(fā)生包括很多方面,其中年齡、性別、脂質(zhì)代謝異常、吸煙、高血壓、飲酒、糖尿病、心血管疾病家族史等已得到了廣泛的共識(shí)。年齡是ACS 發(fā)病的獨(dú)立因素,動(dòng)脈粥樣硬化從兒童便開(kāi)始,隨著年齡增長(zhǎng),存在危險(xiǎn)因素疊加,導(dǎo)致ACS 患病率增加,死亡率增高。王海軍等［9］進(jìn)行的臨床研究得出結(jié)論男性患者的年齡顯著低于女性,≤55 歲比例顯著高于女性,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]是因?yàn)榕越^經(jīng)前雌激素水平偏高,對(duì)心血管具有保護(hù)作用。高血壓會(huì)損害動(dòng)脈壁,導(dǎo)致冠脈痙攣,血管壁在高壓血流的長(zhǎng)期沖擊和壓力作用下,引起動(dòng)脈內(nèi)膜的機(jī)械損傷,易形成附壁血栓,所以合并高血壓的患者發(fā)生PACS 的幾率更大。有研究顯示［10］,確診為ACS 患者的吸煙率為39%,其中年齡<40 歲的患者中,有吸煙史的發(fā)病率明顯升高。Ying 等［11］認(rèn)為過(guò)量飲酒可導(dǎo)致血壓升高,增加了高血壓病在中青年群體的發(fā)病率,過(guò)量飲酒也可致血脂含量升高,血壓、血脂升高加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程。糖尿病更與ACS 的發(fā)生密切相關(guān),高血糖狀態(tài)能夠激發(fā)大小血管病變及炎癥反應(yīng),此外糖尿病對(duì)其預(yù)后具有重大影響,Shehab 等［12］一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究,3576 例ACS 患者中,1906 例患者(53.3%)患有糖尿病,糖尿病患者平均住院周期、再入院率及在院期間的死亡率均明顯高于非糖尿病患者。糖化血紅蛋白(HbA1c)是影響和預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的重要指標(biāo),特別在45～54 歲年齡組中HbA1c 每增加1%,發(fā)生惡性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加28%［13］。有CHD 家族史的患者初發(fā)ACS 的時(shí)間要比無(wú)CHD 家族史提前數(shù)十年,陽(yáng)性家族史的患者更應(yīng)注意其他危險(xiǎn)因素的管理控制。

3.2 少見(jiàn)危險(xiǎn)因素 除了常見(jiàn)危險(xiǎn)因素,近年來(lái)的觀點(diǎn)認(rèn)為一些少見(jiàn)的危險(xiǎn)因素也加速了PACS 的進(jìn)程,其中包括：①基因因素：家族性高膽固醇血癥是一種易導(dǎo)致PCHD 的基因遺傳性疾病,在一般人群中的患病率約為1∶313［14］。②高尿酸血癥：ACS 患者血尿酸水平升高導(dǎo)致結(jié)晶及沉積物質(zhì)增加,進(jìn)而加重斑塊鈣化程度及冠脈狹窄程度,并且尿酸對(duì)預(yù)后也起著一定的影響,往往合并高尿酸血癥者在接受經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后發(fā)生冠脈無(wú)復(fù)流及冠脈慢血流的風(fēng)險(xiǎn)增加［15］。③甲狀腺激素：對(duì)心血管系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用,一方面甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)誘發(fā)的冠脈超敏反應(yīng)可能導(dǎo)致血管痙攣,從而引起ACS,此外甲狀腺激素易導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài),促進(jìn)急性血栓形成,從而導(dǎo)致心肌的缺血缺氧。Abdulaziz［16］在一項(xiàng)前瞻性研究中選取400 例排除服用甲狀腺激素制劑的患者,23.3%的CHD 患者有甲狀腺功能障礙,甲狀腺功能減退患病率為7.8%,而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)為2.7%。④血小板增多癥：考慮是由于血小板增多增加血液粘度、活化加速炎癥反應(yīng),從而致冠脈粥樣硬化進(jìn)程提前。⑤自身免疫性疾?。郝匝装Y作用加速動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙,患者導(dǎo)致心血管疾病的過(guò)早發(fā)病和死亡。⑥焦慮抑郁：Liu 等［17］一項(xiàng)研究中,女性PACS 患抑郁或焦慮占比16.63%,提示心理疾病也是導(dǎo)致ACS 提前發(fā)生的重要因素,隨著對(duì)雙心模式管理的重視,這也成為了一大研究熱點(diǎn)。目前關(guān)于少見(jiàn)因素的報(bào)道尚不多,其致病機(jī)制有待進(jìn)一步探討與研究。

4 治療進(jìn)展與預(yù)后

PACS 患者的發(fā)病時(shí)間、疾病分型、病變嚴(yán)重程度均是影響選擇治療方式的重要因素,針對(duì)不同個(gè)體需要制定個(gè)性化方案,總體來(lái)說(shuō)包括以下幾個(gè)方面：藥物治療(MT)、手術(shù)治療以及心臟康復(fù)治療。PACS 治療的基石是抗血小板,抗凝治療亦是基本治療,目前臨床上應(yīng)用最多的抗血小板藥物：環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷等,而常見(jiàn)的抗凝藥物包括普通肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝癸鈉等,及早使用抗血小板、抗凝藥物可提高救治率。急診早期再灌注在PACS 治療中也十分重要,主要手術(shù)方式包括經(jīng)靜脈溶栓治療、PCI 及冠脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG),對(duì)于急性心肌梗死患者一般在到達(dá)醫(yī)院半小時(shí)內(nèi)開(kāi)始溶栓,或者90 min 內(nèi)開(kāi)始介入治療,若發(fā)病>6 h,溶栓的再通率很低。除藥物及介入治療外心臟康復(fù)在減少再入院次數(shù)、提高救治率等方面也起了一定作用。

近期有國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)PACS 患者不同治療方式進(jìn)行研究,PCI、CABG 和單純MT 三種方式對(duì)患者長(zhǎng)期生存影響的差異,PCI 組與CABG 組的全因死亡率、心源性死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但均顯著低于MT 組［18,19］。目前,對(duì)于PACS 預(yù)后研究尚未得到一致觀點(diǎn)。既往認(rèn)為PACS 患者預(yù)后相對(duì)較好,相較于老年組ACS,PACS 患者的心功能相對(duì)好,由年齡引起的其他的系統(tǒng)性改變較少,往往PACS 患者急診PCI 率更高,術(shù)后合并心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥更少［20,21］。但近年來(lái)有文獻(xiàn)指出PACS 患者短期預(yù)后良好,而長(zhǎng)期預(yù)后明顯惡化,PACS 患者第一次心臟事件后存活率高,但復(fù)發(fā)事件控制不佳［22］?？傮w來(lái)說(shuō),針對(duì)PACS 治療并無(wú)明確的指南,仍需更深入的研究以給出更多的循證學(xué)依據(jù)。

5 小結(jié)

隨著飲食、生活習(xí)慣、環(huán)境問(wèn)題等多因素的疊加,PACS 患病率和發(fā)病率逐年增加,我國(guó)在防治心血管疾病方面仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。目前這些相關(guān)危險(xiǎn)因素并不能完全解釋PACS 發(fā)病機(jī)制,遺傳及精神心理因素在早發(fā)人群中影響也尤為重要,但國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究較少,盡早識(shí)別高危人群、控制PACS 的危險(xiǎn)因素很關(guān)鍵,這是未來(lái)研究的重要領(lǐng)域。而且目前尚缺乏針對(duì)PACS患者治療的具體方案,對(duì)于PACS 的診治需要科學(xué)化、規(guī)范化和個(gè)體化,未來(lái)的研究任重而道遠(yuǎn)。