睡眠剝奪抗抑郁作用臨床研究進(jìn)展☆

石書(shū)香 張夢(mèng)珂 楊惟杰 呂洞賓洪武△

在抗抑郁治療中，起效時(shí)間長(zhǎng)仍是目前常規(guī)抗抑郁療法的共同弊端，導(dǎo)致患者治療依從性差、治療方法需要頻繁更換、預(yù)后差等臨床問(wèn)題。因此，尋求快速有效的抗抑郁治療方法是抑郁發(fā)作治療的重中之重。氯胺酮、熱量限制、睡眠剝奪（sleep deprivation,SD）以及θ短陣快速脈沖刺激等被證實(shí)具有快速抗抑郁作用[1-2]。其中SD療法在24 h內(nèi)即可迅速改善抑郁癥狀，有效率達(dá)40%～70%[3-4]。本文綜述SD快速抗抑郁作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展，并討論SD快速抗抑郁作用的臨床應(yīng)用，以此為線(xiàn)索，為進(jìn)一步探索快速抗抑郁治療方法提供一些見(jiàn)解和參考。

1 睡眠剝奪的快速抗抑郁作用

SD治療是一種時(shí)間治療方法，即讓患者在整夜或部分睡眠時(shí)段保持清醒，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，從而起到緩解抑郁的作用。根據(jù)腦電圖特征，睡眠分為快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠和非快速眼動(dòng)（non-rapid eye movement，NREM）睡眠[5]。NREM睡眠中的慢波活動(dòng)在睡眠最深的階段最為顯著，也被稱(chēng)為慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。根據(jù)睡眠剝奪時(shí)段的不同，其治療方式包括完全睡眠剝奪（total sleep deprivation，TSD）、部分睡眠剝奪（partial sleep deprivation，PSD）和REM睡眠剝奪（REM SD）。

早期研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥住院患者采用PSD治療后，大約60%的患者抑郁癥狀在第二天早上就有顯著改善[6]。然而SD的主要局限是作用時(shí)效過(guò)于短暫，高達(dá)83%的患者在第二晚恢復(fù)睡眠后會(huì)再次出現(xiàn)抑郁癥狀[7]。盡管SD有顯著和快速的抗抑郁效果，但由于作用短暫，并未在臨床中得到廣泛應(yīng)用。針對(duì)這一局限，可將SD與抗抑郁藥物或心境穩(wěn)定劑聯(lián)合應(yīng)用，以延長(zhǎng)其對(duì)情緒的改善作用，間隔短時(shí)間重復(fù)SD治療、與光療（light therapy,LT）聯(lián)合以及與睡眠時(shí)相提前（sleep phase advance,SPA）聯(lián)合也可以維持SD療效[8]。

盡管不是一線(xiàn)抗抑郁療法，但SD的快速抗抑郁作用已在眾多研究中得到證實(shí)，具有可重復(fù)性和高效性，在應(yīng)對(duì)病情急性快速進(jìn)展的抑郁發(fā)作患者時(shí)，可考慮使用該法聯(lián)合其他療法共同治療。

2 睡眠剝奪快速抗抑郁作用的機(jī)制

2.1 抑郁癥病理機(jī)制的調(diào)節(jié) SD作用機(jī)制可以用抑郁癥的致病因素來(lái)解釋?zhuān)▎伟纺苌窠?jīng)傳遞、免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)可塑性改變，以及晝夜節(jié)律和睡眠穩(wěn)態(tài)過(guò)程的改變。

2.1.1 神經(jīng)傳遞、免疫內(nèi)分泌及神經(jīng)可塑性 SD能增強(qiáng)抑郁癥患者減弱的去甲腎上腺素能、多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)傳遞[9]。此外，在SD期間甲狀腺激素水平升高，這是下丘腦-垂體-甲狀腺軸受到刺激的結(jié)果。同時(shí)，SD通過(guò)抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，降低促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平而發(fā)揮其作用[10]。SD治療后，患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)中谷氨酸和谷氨酰胺的濃度以及多個(gè)腦區(qū)代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）的表達(dá)量增高[11]。另有研究證實(shí)腺苷A1受體可以通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性發(fā)揮抗抑郁作用，SD則通過(guò)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的A1受體產(chǎn)生快速抗抑郁作用[12]。

2.1.2 晝夜節(jié)律及睡眠穩(wěn)態(tài) 生物節(jié)律紊亂是抑郁癥的重要臨床特征及病理生理機(jī)制，抑郁癥與生物鐘基因有著密切關(guān)系[13]。有研究提出SD的抗抑郁作用與失調(diào)生物鐘基因的重置有關(guān)，恢復(fù)睡眠可能會(huì)重新破壞節(jié)律[14]。一項(xiàng)縱向全轉(zhuǎn)錄組基因表達(dá)分析研究顯示，SD后晝夜節(jié)律基因表達(dá)在抑郁癥患者和正常對(duì)照中的改變不一致，而患者中對(duì)SD有反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者的該改變也不一致，表明SD的作用機(jī)制與改變晝夜節(jié)律基因表達(dá)相關(guān)[15]。有研究提出抑郁癥患者SWS產(chǎn)生不足可能是抑郁癥病理機(jī)制的一部分，SD可以通過(guò)延長(zhǎng)清醒時(shí)間使隨后的SWS暫時(shí)增加至正常水平，從而改善抑郁癥狀[16]。

2.2 基于睡眠功能的假說(shuō) SD治療改變睡眠-覺(jué)醒周期，對(duì)晝夜節(jié)律起到調(diào)節(jié)作用，而抑郁發(fā)作患者常伴有睡眠障礙，這為從睡眠功能解釋SD的抗抑郁作用提供了依據(jù)。

2.2.1 快速抗抑郁的編碼、鞏固和重正化假說(shuō)（ENCORE-D）該假說(shuō)將快速抗抑郁作用的啟動(dòng)和維持分為三個(gè)連續(xù)階段[17]。第一階段——編碼。SD通過(guò)保持清醒增加皮質(zhì)興奮性、激活神經(jīng)元集群以及增強(qiáng)突觸傳遞而產(chǎn)生快速抗抑郁作用。這些變化迅速且短暫地改變皮質(zhì)環(huán)路的信息編碼過(guò)程，從而調(diào)節(jié)功能連接模式和行為狀態(tài)。第二個(gè)階段——鞏固。突觸鞏固將SD誘導(dǎo)的活動(dòng)轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定（可儲(chǔ)存）的形式，即蛋白質(zhì)的合成和新突觸的形成。第三階段——重正化。這個(gè)過(guò)程發(fā)生在恢復(fù)睡眠時(shí)的SWS期間，突觸會(huì)喪失增強(qiáng)作用回到基線(xiàn)水平。盡管SD會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)和連接模式的改變（即快速抗抑郁作用），但其引起的變化可能不會(huì)得到充分鞏固，也不能免于隨后的重正化，而是隨著時(shí)間的推移而消失，這個(gè)連續(xù)過(guò)程解釋了SD快速抗抑郁作用以及其短暫性。

2.2.2 SD的突觸可塑性模型 該模型構(gòu)建了一個(gè)基于睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)突觸可塑性的SD抗抑郁作用假說(shuō)[18]。該假說(shuō)提出，抑郁癥患者突觸可塑性存在缺陷，無(wú)法達(dá)到誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的最佳區(qū)域。睡眠會(huì)使覺(jué)醒時(shí)增加的皮質(zhì)反應(yīng)斜率和幅度下調(diào)，也會(huì)使長(zhǎng)時(shí)間清醒時(shí)增加的突觸外谷氨酸水平和皮質(zhì)興奮性下降。而SD通過(guò)保持患者清醒延長(zhǎng)了皮質(zhì)神經(jīng)元增加突觸強(qiáng)度或興奮性的時(shí)間，增強(qiáng)了抑郁癥患者損傷的相關(guān)突觸可塑性，誘導(dǎo)皮質(zhì)突觸可塑性達(dá)到最佳區(qū)域，從而改善抑郁癥狀。這個(gè)模型表明，通過(guò)暫時(shí)剝奪睡眠可以增強(qiáng)皮質(zhì)突觸強(qiáng)度，從而調(diào)節(jié)突觸可塑性，闡釋了SD快速抗抑郁作用的可能機(jī)制。

3 睡眠剝奪快速抗抑郁作用的臨床應(yīng)用

3.1 SD治療方案的應(yīng)用 目前常見(jiàn)的SD治療方案包括TSD、PSD和REM SD。TSD是最早應(yīng)用的方案，在實(shí)施過(guò)程中，患者從白天到第二天晚上要保持36 h的清醒。其抗抑郁作用在夜間清醒時(shí)通常不會(huì)出現(xiàn)，而當(dāng)患者暴露在光照下進(jìn)行治療時(shí)效果會(huì)變得明顯。為了避免恢復(fù)睡眠后抑郁癥狀復(fù)燃，建議患者在長(zhǎng)時(shí)間的清醒過(guò)程中不要打盹[19]。后來(lái)的研究探索了PSD的使用，PSD要求受試者在夜間僅睡4～5 h，早期PSD在前半夜進(jìn)行，晚期PSD在后半夜進(jìn)行。PSD顯著改善了SD的耐受性，因?yàn)楸３智逍训臅r(shí)間更短，患者更容易耐受。和早期PSD相比，更多證據(jù)表明晚期PSD更有效[19]。

基于REM睡眠在抑郁患者的睡眠腦電圖模式中提前并且增加，以及大多數(shù)抗抑郁藥抑制REM睡眠的觀察結(jié)果，有學(xué)者認(rèn)為減少REM睡眠是實(shí)現(xiàn)抗抑郁效果的先決條件，并提出了REM SD。VOGEL等[20]通過(guò)對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行為期3周的REM SD驗(yàn)證了這一方案的有效性，研究發(fā)現(xiàn)REM SD能夠達(dá)到與三環(huán)類(lèi)藥物丙咪嗪相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔茫溧阂部梢砸种芌EM睡眠。然而，由于需要在睡眠實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行治療，REM SD很難在臨床條件下應(yīng)用。因此，目前REM SD更多地用于進(jìn)一步研究SD潛在機(jī)制。

3.2 SD快速抗抑郁的聯(lián)合應(yīng)用 由于SD的單一治療抗抑郁作用短暫，越來(lái)越多臨床研究轉(zhuǎn)向SD的聯(lián)合應(yīng)用。目前發(fā)現(xiàn)能維持SD抗抑郁作用且能提高療效的方法包括聯(lián)合使用藥物或重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）、重復(fù)SD以及與SPA和LT結(jié)合。

最近一項(xiàng)研究顯示，抑郁癥患者使用文拉法辛聯(lián)合PSD治療與單獨(dú)使用文拉法辛治療相比，在治療第1周和第6周評(píng)估中，前者抑郁癥狀改善都更顯著，表明文拉法辛聯(lián)合PSD是一種快速且有效的抗抑郁療法[21]。在雙相抑郁患者中，與單一藥物或TSD治療相比，藥物和TSD聯(lián)合應(yīng)用可以提高療效，并且在耐受性和轉(zhuǎn)躁率方面沒(méi)有差異[22]。

SD與rTMS聯(lián)合療法為抑郁癥的治療提供了新途徑，通過(guò)聯(lián)合rTMS可以增強(qiáng)SD的抗抑郁作用，并可能防止SD造成的認(rèn)知記憶損害[23]。早期研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)SD治療雖能維持療效，但增加了患者對(duì)治療的耐受性，而且在停藥后，如果不進(jìn)行加強(qiáng)治療，患者通常還會(huì)復(fù)發(fā)。因此重復(fù)SD治療只是作為預(yù)防性療法，還需聯(lián)合藥物或者其他方法才能提高療效[8]。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，同時(shí)將SD與SPA和LT聯(lián)合的三重療法在單相和雙相抑郁治療中都能迅速改善患者抑郁癥狀，聯(lián)合SPA治療或者在SD結(jié)束后的早晨使用強(qiáng)光照射，能延長(zhǎng)SD的抗抑郁作用并且減少白天嗜睡，三種干預(yù)措施可以互相加強(qiáng)和維持每個(gè)單一組成部分的效果，是被證實(shí)的有效抗抑郁治療方法[24]。

3.3 SD療效的預(yù)測(cè)因素及副作用 多項(xiàng)對(duì)照研究表明，存在典型情緒晝夜變化（早晨情緒低）特征的抑郁癥患者對(duì)SD治療有反應(yīng)的可能性更大，此外，抑郁癥患者存在入睡困難、頻繁覺(jué)醒和早醒等典型睡眠障礙，也是其對(duì)SD有反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，而前一天的疲勞可能導(dǎo)致患者對(duì)SD無(wú)反應(yīng)[19]。有研究發(fā)現(xiàn)SD治療有效與患者年齡較小和首發(fā)年齡較晚有關(guān)[4]。SD夜間自主活動(dòng)過(guò)多也可能是治療無(wú)反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[25]。以上特征可用來(lái)判斷和篩選適合進(jìn)行SD治療的抑郁發(fā)作患者。

SD具有較好的耐受性，總體不良反應(yīng)較輕。睡眠減少是癲癇發(fā)作的觸發(fā)因素，因此有癲癇史是SD的禁忌證，SD常見(jiàn)的副作用包括白天嗜睡和頭痛，嗜睡程度具有較大的個(gè)體差異，在住院環(huán)境中進(jìn)行治療可以防止嗜睡導(dǎo)致的后果，此外，長(zhǎng)時(shí)間清醒產(chǎn)生的非特異性壓力可能會(huì)使存在軀體疾病的患者出現(xiàn)意外情況，如誘發(fā)心臟病發(fā)作等，因此治療前需要進(jìn)行軀體疾病排查[8,19]。在雙相抑郁患者中，睡眠-覺(jué)醒節(jié)律的突然變化還可能會(huì)誘發(fā)躁狂發(fā)作[26]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，SD在抗抑郁治療中作用快速且顯著，具有較好的耐受性和較輕的副作用，與抗抑郁藥、rTMS、SPA和LT聯(lián)合應(yīng)用以及重復(fù)SD，能夠更好地維持抗抑郁作用并減少?gòu)?fù)燃。然而抑郁發(fā)作的病理過(guò)程以及SD快速抗抑郁作用的具體機(jī)制還未完全揭示，需要多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)一步探索。

目前關(guān)于SD抗抑郁的臨床研究仍較少，且很難在患者中進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。未來(lái)需進(jìn)行更多更嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，來(lái)比較不同聯(lián)合治療，探索不同類(lèi)型抑郁患者最適合的方案，同時(shí)要考慮個(gè)體生物節(jié)律，使治療方案?jìng)€(gè)體化，為SD臨床應(yīng)用提供更可靠的科學(xué)依據(jù)。