自身免疫性肝病的發(fā)病機制及診療進展

王聰，吳雄健，黃才斌

1.江西省贛州市贛南醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院，江西贛州 341000；2.江西省贛州市贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，江西贛州 341000

自身免疫性肝病主要分為3種類型，分別為自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎與原發(fā)性膽汁性膽管炎，自身免疫性肝病是指機體出現(xiàn)的反應性細胞與抗體導致肝臟組織出現(xiàn)持續(xù)加重的不可逆損傷[1]。在自身免疫性肝病患者中，有大約1/3合并其他類型免疫性疾病[2]。自身免疫性肝病的發(fā)病機制包括針對膽管細胞與不同肝外組織的先天性與適應性免疫。自身免疫病肝病可能出現(xiàn)惡變的情況，可演變?yōu)楦伟?，但需要較長的發(fā)展時間。早期自身免疫性肝病并不會明顯影響患者的日常生活，當疾病發(fā)展至中晚期，則會明顯降低患者的生活質量，在對終末期自身免疫性肝病進行治療時，肝移植是唯一的治療方式，但其不僅治療費用高昂，使患者的家庭經濟負擔加重，同時會使患者精神負擔加重，部分患者會主動放棄接受治療[3]。在對自身免疫性肝病進行診斷時，血清抗體檢測屬于輔助方法，但其不具備較高的診斷靈敏度與特異度。除此之外，多種補體在自身免疫性肝病診斷中也具備一定作用。目前臨床上尚無自身免疫性肝病的根治性治療方法[4]。該文綜述目前自身免疫性肝病的發(fā)病機制與診療研究進展，以期提升自身免疫性肝病的治療效果，改善患者的疾病預后。

1 自身免疫性肝病的發(fā)病機制

1.1 感染與分子模擬學說

由于部分病原體上的抗原表位和人組織蛋白表面具備較高的相似度，因此在受到病原體感染后，機體會將淋巴細胞激活，形成抗體和組織抗原，由此可能引發(fā)交叉反應，損傷組織器官功能，目前研究報道中將其稱之為分子模擬[5]。雖然Ⅰ型自身免疫性肝炎尚未確定病原體，但丙型感染病毒感染患者中，LKM1檢測結果為陽性的患者占比為10%，通過LKM1識別的CYD2D6區(qū)域和HCV同源區(qū)域，可能發(fā)生交叉反應的情況，使CYD2D6的相應表位出現(xiàn)免疫反應，誘導多類表位抗體的出現(xiàn)，進而使肝功能受到損傷[6]。除此之外，有研究人員通過人工合成的丙型肝炎病毒核心蛋白178-187肽段，將慢性丙肝患者與對照組的外周血于體外誘導，使其發(fā)生特異性細胞毒性淋巴細胞反應，該毒性淋巴細胞可準確識別CYP4502A6與2A7相關蛋白位點，表明丙型肝炎病毒會依靠分子對自身反應性CD8（+）CTL進行模擬誘導，從而導致病毒相關性自身免疫性肝炎[7]。

臨床上原發(fā)性膽汁性肝硬化的特點為具備較高的膽管上皮細胞細菌內毒素受體TLR4表達水平，在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清中，具備較高的抗N.aromaticvorans硫酸酰的功能域抗體滴度，在疾病發(fā)生早期階段便可檢出該抗體[8]。有研究報道稱，在原發(fā)性膽汁性肝硬化發(fā)病時，N.aromaticvorans或其他具備單胞菌特征的細菌，可發(fā)揮誘導功能，其在便檢時可發(fā)現(xiàn)單胞菌為陽性，但在其體內并無法發(fā)現(xiàn)相應的細菌抗體，對其原因進行分析后發(fā)現(xiàn)，可能是細菌存在于腸道，并未大量進入血液內[9]。

1.2 遺傳因素

遺傳因素在自身免疫性疾病發(fā)生中屬于重要的機制之一。自身免疫性肝病的發(fā)生受到多種基因的共同影響，有研究發(fā)現(xiàn)，在雙胞胎家庭中，自身免疫性肝病的發(fā)生受到遺傳作用的明顯影響[10]。有研究證實，人類白細胞抗原單倍型和自身免疫性肝病遺傳有關。部分人類白細胞抗原等位基因會影響膽汁淤積性肝病的發(fā)生，特別是在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的HLA-DR8與原發(fā)性硬化性膽管炎中的HLA-B*08[11]。除此之外，人類白細胞抗原可對機體免疫細胞相關抗原強度予以反映，但是否和疾病存在關系仍需要進一步分析。全基因組相關的研究表明，遺傳風險和自身免疫性肝病之間存在密切關聯(lián)，但對于潛在的功能影響，還需要進一步分析。

1.3 免疫因素

當自身免疫反應發(fā)生時，若肝臟組織無法耐受，免疫細胞具備的抗原識別能力發(fā)生改變，則會使自身肝臟組織持續(xù)受到免疫活化的T細胞攻擊。自身免疫性肝病患者體內具備的抗體種類較多。唾液酸糖蛋白受體可在肝臟匯管區(qū)進行特異性表達，其會導致機體出現(xiàn)抗原抗體反應，損傷肝臟免疫[12]。有研究報道稱，在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中，高滴度抗線粒體抗體的檢出率達到95%。在自身免疫性肝病患者血清內，抗核抗體的檢出率達到80%[13]。研究發(fā)現(xiàn)，體內趨化因子可誘導免疫細胞遷移，也可對免疫細胞具備的功能進行調控[14]。

2 自身免疫性肝病的診斷

2.1 自身免疫性肝炎的診斷

自身免疫性肝炎的診斷難度大，典型自身免疫性肝炎的發(fā)病初期無明顯特異性癥狀，因此在對自身免疫性肝炎進行診斷時，體格檢查具備的價值較低。在為自身免疫性肝炎患者實施肝功能檢查時，可發(fā)現(xiàn)其天冬氨酸轉氨酶與丙氨酸轉氨酶水平提高，自身抗體抗核抗體或抗平滑肌抗體、血清免疫球蛋白G水平提高。在1型自身免疫性肝病患者中，可發(fā)現(xiàn)抗核抗體或抗平滑肌抗體，同時部分患者可發(fā)現(xiàn)抗肝/腎微粒體抗體，抗肝/腎微粒體抗體-1屬于2型自身免疫性肝病的特異性指標[15]。但抗核抗體或抗平滑肌抗體并非診斷自身免疫性肝炎的特異性指標，在其他類型的肝部疾病中，也檢出抗核抗體或抗平滑肌抗體[16]。目前在對自身免疫性肝炎進行診斷時，尚無特異性與敏感度均較高的標志物，主要是通過實施病理組織活檢來予以確診。

2.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷

原發(fā)性膽汁性肝硬化具備差異較大的臨床表現(xiàn)，有50%左右的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者并無明顯的癥狀，或僅出現(xiàn)肝功能異常[17]。疲勞是原發(fā)性膽汁性肝硬化患者最主要的癥狀，且疲勞不會受到原發(fā)性膽汁性肝硬化的嚴重度或持續(xù)時間的影響，同時原發(fā)性膽汁性肝硬化還容易出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)。部分原發(fā)性膽汁性肝硬化患者由于肝硬化并發(fā)癥而到院接受診斷[18]。在對原發(fā)性膽汁性肝硬化進行診斷時，抗線粒體抗體特異性高，尤其是抗線粒體抗體M2型，其僅在膽管上皮細胞中表達[19]。臨床診斷中需將原發(fā)性膽汁性肝硬化與膽道梗阻/狹窄、藥物性肝病及原發(fā)性硬化性膽管炎進行鑒別。

2.3 原發(fā)性硬化性膽管炎的診斷

原發(fā)性硬化性膽管炎患者大多無特異性癥狀，主要在炎性腸病檢查時確診。目前應用的原發(fā)性硬化性膽管炎診斷指南提出，在將其他可能造成膽汁淤積的因素排除后，依靠典型影像學特征，可對原發(fā)性硬化性膽管炎進行確診。膽汁淤積是導致原發(fā)性硬化性膽管炎發(fā)生的主要病因，原發(fā)性硬化性膽管炎出現(xiàn)的特異性改變?yōu)檠鍓A性磷酸酶水平提高[20]。此外，原發(fā)性硬化性膽管炎還會導致患者機體總免疫球蛋白含量提高，抗中性粒細胞胞質抗體結果呈陽性。目前在對原發(fā)性硬化性膽管炎進行影像學檢查時，磁共振胰膽管造影屬于主要的方式，其診斷靈敏度為85%，特異度為95%。原發(fā)性硬化性膽管炎患者容易發(fā)生肝膽與大腸癌，特別是原發(fā)性硬化性膽管炎合并克羅恩病的患者，惡性腫瘤發(fā)病率進一步提高。在對原發(fā)性硬化性膽管炎進行診斷時，需與繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管狹窄、組織細胞增生癥及原發(fā)性膽汁性肝硬化進行鑒別[21]。

3 自身免疫性肝病的治療

3.1 自身免疫性肝炎的治療

在對自身免疫性肝炎進行治療時，需控制炎癥，且避免肝功能進一步惡化。免疫抑制治療為當前首選治療方案，包括皮質類固醇或聯(lián)合硫唑嘌呤[22]。美國肝病防治學會提出，在治療自身免疫性肝炎時，可單獨應用60 mg/d的潑尼松，或將潑尼松劑量減半，并加用50 mg/d硫唑嘌呤治療。有報道稱，當潑尼松的初始劑量超過每天0.5 mg/kg，或低于0.5 mg/kg，并不會對轉氨酶的正?；十a生影響，可見潑尼松的應用劑量較先前假設的劑量更低[23]。在治療自身免疫性肝炎時，需涉及兩部分內容，即誘導與維持，當疾病體征與癥狀消除，免疫球蛋白及轉氨酶水平恢復至正常范圍，則表明自身免疫性肝炎病情得到緩解。采用潑尼松高劑量單獨用藥或將潑尼松與硫唑嘌呤聯(lián)合應用，屬于自身免疫性肝炎的標準誘導療法。采用潑尼松進行治療時，容易導致明顯的不良反應，相較之下，布地奈德引發(fā)的不良反應更少。布地奈德聯(lián)合硫唑嘌呤，在對非肝硬化自身免疫性肝炎進行治療時，可取得比潑尼松更好的效果。但當自身免疫性肝炎患者合并肝硬化后，布地奈德治療無效[24]。在自身免疫性肝炎的癥狀完全緩解后，需繼續(xù)為患者開展2年時間的治療。霉酚酸酯為自身免疫性肝炎的二線替代治療藥物，其可依靠影響肌苷磷酸脫氫酶抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，阻止DNA合成[25]。有研究報道稱，當自身免疫性肝炎患者應用類固醇皮質激素治療后效果不佳或耐受性差時，為其采用霉酚酸酯治療的效果與耐受性均較好[26]。目前在對自身免疫性肝炎開展治療時，應用的二線藥物包括鈣調神經磷酸酶抑制劑、熊去氧膽酸等。VAY736可阻斷B細胞激活因子受體，其在自身免疫性肝炎治療中具備較好的應用效果，同時不會導致明顯的不良反應。免疫抑制療法在肝移植術后自身免疫性肝炎治療中的效果并不明顯[27]。若疾病反復發(fā)作，則可提升藥物劑量，可能取得一定效果。對于難治性自身免疫性肝炎，可應用環(huán)孢菌素、霉酚酸酯或西羅莫司進行治療。

3.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療

目前在對原發(fā)性膽汁性肝硬化進行治療時，首選藥物為熊去氧膽酸，其可使患者機體膽汁酸代謝改善，還可使機體免疫功能得到調節(jié)，同時不易引發(fā)不良反應，可使原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的病情進展得以延緩。有研究報道稱，采用熊去氧膽酸治療后，原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的肝功能血清指標明顯優(yōu)于對照組[28]。

在原發(fā)性膽汁性肝硬化中免疫抑制劑也具備一定作用，貝特類藥物可減慢肝臟纖維化速度，可對熊去氧膽酸治療效果不佳的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者進行治療[29]。有資料報道稱，在原發(fā)性膽汁性肝硬化早期病變患者中，貝特類藥物與熊去氧膽酸聯(lián)合應用，可取得一定效果，但不良反應少[30]。從中醫(yī)角度來看，原發(fā)性膽汁性肝硬化屬于“虛勞”“黃疸”范疇，通過辨證施治的方法，將四君子湯作為基礎方，聯(lián)合應用柴胡疏肝散治療，可取得較好的治療效果[31]。

3.3 原發(fā)性硬化性膽管炎的治療

目前研究報道中對于原發(fā)性硬化性膽管炎的治療不確定，雖不推薦采用熊去氧膽酸對原發(fā)性硬化性膽管炎進行治療，但其可使機體膽汁酸分泌得到促進，在臨床上被用于原發(fā)性硬化性膽管炎治療。目前采用熊去氧膽酸對原發(fā)性硬化性膽管炎進行治療時，劑量不可超過28 mg/（kg·d）[32]。采用5～10 mg奧貝膽酸進行治療，可使原發(fā)性硬化性膽管炎患者堿性磷酸酶水平降低。潑尼松、秋水仙堿、硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨蝶呤等在原發(fā)性硬化性膽管炎治療中均具備一定作用，但效果并不顯著。肝移植為治療原發(fā)性硬化性膽管炎的最有效方式[33-34]。

4 小結

自身免疫性肝病是對人類生命健康有嚴重威脅的疾病，其會使患者的生活質量明顯降低。目前臨床尚無根治自身免疫性肝病的特異性方法。皮質類固醇及硫唑嘌呤屬于一線藥物，霉酚酸酯屬于二線藥物。原發(fā)性硬化性膽管炎也不具備有效的治療方案，熊去氧膽酸、免疫抑制劑與激素類藥物對原發(fā)性硬化性膽管炎治療有一定效果，但不具備研究支持，肝移植為終末期原發(fā)性硬化性膽管炎的最有效治療方式。自身免疫性肝病還處于初步研究階段，同時由于臨床表現(xiàn)不典型，因此診斷難度大，容易出現(xiàn)漏診與誤診的情況，通過對自身免疫性肝病的發(fā)病機制進行研究，使自身免疫性肝病的治療效果得以提升。未來在對自身免疫性肝病防治開展研究時，重點內容集中在發(fā)病機制、早期標志物及治療靶點的研究中。