惡性腫瘤患者耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染研究進(jìn)展

盧智奇， 王淑穎

作者單位：1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 310053；2. 杭州市第一人民醫(yī)院。

惡性腫瘤包括實(shí)體惡性腫瘤及血液系統(tǒng)惡性疾病。惡性腫瘤患者由于反復(fù)接受放化療、外科手術(shù)、介入治療、創(chuàng)傷性操作等容易獲得醫(yī)院感染，細(xì)菌性血流感染是最常見(jiàn)的感染之一[1]。惡性腫瘤患者合并血流感染會(huì)延遲化療的開(kāi)始、減少化療藥物使用的劑量、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加醫(yī)療費(fèi)用、增加死亡率。

近年來(lái)有報(bào)道在腫瘤病房里出現(xiàn)耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌，這些“超級(jí)細(xì)菌”在醫(yī)院暴發(fā)，造成60%～84%的死亡率[2-4]。肺炎克雷伯菌是重要的醫(yī)院感染條件致病菌，以下呼吸道感染發(fā)生率最高，其次是血流感染[5]。隨著碳青霉烯類抗生素在臨床廣泛用于治療產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）和頭孢菌素酶（AmpC酶） 的肺炎克雷伯菌，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）檢出率逐年升高[6]。其中，免疫功能低下的惡性腫瘤患者極易受到CRKP的感染[7]?；颊哐鞲腥綜RKP后常由于延遲使用適當(dāng)?shù)目咕幬锛爸委煼桨赣邢蓿渌劳雎矢?，有?bào)道癌癥合并CRKP菌血癥患者的總死亡率為73%[8]。對(duì)此，本文將從以下幾方面對(duì)惡性腫瘤患者合并CRKP血流感染進(jìn)行闡述。

1 流行病學(xué)

肺炎克雷伯菌血流感染好發(fā)于肺和胃腸道惡性腫瘤患者，肺炎克雷伯菌檢出率可高達(dá)63%[9]。惡性腫瘤合并血流感染患者血液CRKP分離率位耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）之首[7]。在惡性血液病患者中，急性髓系白血病患者CRKP血流感染發(fā)生率最高，是發(fā)生CRKP菌血癥唯一確定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。研究表明惡性血液病合并CRKP血流感染患者數(shù)量多于實(shí)體惡性腫瘤患者[11]。

2 耐藥機(jī)制

肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥主要有兩種機(jī)制：①高產(chǎn)AmpC酶或ESBL，合并結(jié)構(gòu)突變，如外膜蛋白缺失，外排泵過(guò)量表達(dá)，或青霉素結(jié)合蛋白的改變（非產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌）；②產(chǎn)生能水解碳青霉烯類的碳青霉烯酶（產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌）。惡性腫瘤患者血流感染的CRKP以產(chǎn)碳青霉烯酶為最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，但各個(gè)國(guó)家分離菌株產(chǎn)碳青霉烯酶的類型各不相同。如在美國(guó)，CRKP最常見(jiàn)耐藥機(jī)制為產(chǎn)KPC酶[12]；在埃及，blaOXA-48和blaNDM-1為癌癥患者最常見(jiàn)感染菌的耐藥基因[13]；在亞洲和歐洲，常見(jiàn)的機(jī)制為產(chǎn)生CTX-M-15同時(shí)伴有外膜孔蛋白的缺失[14-15]。我國(guó)醫(yī)院存在質(zhì)粒介導(dǎo)的blaKPC-2的水平傳播是CRKP耐藥的主要機(jī)制[16]。值得注意的是，當(dāng)前blaNDM菌株的增多加重了惡性腫瘤合并CRKP感染患者的負(fù)擔(dān)。

3 危險(xiǎn)因素

國(guó)外一項(xiàng)大型薈萃分析報(bào)道，入住ICU、氣管切開(kāi)術(shù)、機(jī)械通氣、使用中心靜脈置管及導(dǎo)尿管、既往使用抗菌藥物、暴露于碳青霉烯類及氨基糖苷類抗菌藥物是導(dǎo)致CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素[17]。我國(guó)也有報(bào)道，患者年齡＞60歲、合并糖尿病、進(jìn)行化療、既往使用碳青霉烯類抗生素是惡性腫瘤患者CRKP感染的危險(xiǎn)因素[18]。其中，晚期實(shí)體惡性腫瘤及惡性血液病患者接受化療后其免疫功能受損、胃腸道黏膜屏障受損及中性粒細(xì)胞缺乏，這些因素與耐藥菌血流感染相關(guān)[19]。86%惡性血液病患者CRKP血流感染發(fā)生在中性粒細(xì)胞減少期[20]。在高危血液病患者中，直腸肛拭子CRKP陽(yáng)性也是發(fā)生CRKP血流感染的危險(xiǎn)因素[21]，且肛拭子CRKP陽(yáng)性的急性髓系白血病患者更容易發(fā)生該菌血流感染[10]。一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明 ，直腸攜帶CRKP血液病者發(fā)生菌血癥的概率（58%）遠(yuǎn)高于無(wú)直腸攜帶CRKP患者（39%），且接受放化療是直腸CRKP攜帶者發(fā)生血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。因此，對(duì)于血液科的高?；颊哌M(jìn)行主動(dòng)直腸肛拭子篩查，做到CRKP早期檢測(cè)，針對(duì)CRKP陽(yáng)性患者通過(guò)單間隔離和加強(qiáng)環(huán)境清潔消毒，預(yù)防人際間的傳播。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

對(duì)于惡性腫瘤患者合并CRKP血流感染，快速準(zhǔn)確地檢測(cè)病原體是早期有效治療危及生命感染的關(guān)鍵[23]。目前臨床上檢測(cè)CRKP的方法包括表型檢測(cè)和分子檢測(cè)。分子檢測(cè)方法對(duì)于碳青霉烯酶基因的鑒定更加靈敏且準(zhǔn)確，由于不需要額外的培養(yǎng)時(shí)間，因此診斷相對(duì)于表型分析更快。而且目前的表型檢測(cè)方法不能完全區(qū)別碳青霉烯酶的類型，分子檢測(cè)技術(shù)可以快速、準(zhǔn)確、有效地檢測(cè)出常見(jiàn)的碳青霉烯酶。比如Xpert Carba-R PCR檢測(cè)技術(shù)可以在1 h內(nèi)區(qū)分最常見(jiàn)的碳青霉烯酶基因，包括blaKPC、blaNDM、blaVIM、blaOXA-48和blaIMP-1，檢測(cè)blaKPC或blaVIM的靈敏度和特異度分別為100%和99.0%[24]。分子檢測(cè)中二代測(cè)序方法，既可以檢測(cè)常規(guī)培養(yǎng)菌株，也可以對(duì)臨床標(biāo)本直接檢測(cè)，明顯縮短了檢測(cè)時(shí)間。二代測(cè)序方法不僅可以檢測(cè)已知的耐碳青霉烯酶基因，而且還能明確非產(chǎn)酶原因即外排泵過(guò)度表達(dá)和膜孔蛋白缺失導(dǎo)致的碳青霉烯類藥物耐藥[25]。由此可見(jiàn)，CRKP的檢測(cè)以采用分子檢測(cè)技術(shù)為佳。

臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展可以縮短惡性腫瘤患者CRKP感染開(kāi)始接受適當(dāng)抗菌藥物治療的時(shí)間，有助于臨床醫(yī)師在疾病早期提供更多有效的治療并迅速隔離，防止傳播，提高患者生存率。

5 治療

CRKP血流感染是惡性腫瘤患者高死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，特別是在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，但適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌治療可以改善腫瘤患者CRKP血流感染的預(yù)后[26]。在有發(fā)生CRKP血流感染危險(xiǎn)因素的惡性腫瘤患者中，一旦出現(xiàn)發(fā)熱或其他敗血癥癥狀時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物時(shí)可考慮覆蓋CRKP。其中，惡性血液病患者若其肛拭子CRKP陽(yáng)性，當(dāng)懷疑其發(fā)生血流感染時(shí)，抗生素選擇可以參考定植菌的藥敏試驗(yàn)，盡早聯(lián)合敏感藥物進(jìn)行治療[21]。對(duì)于惡性腫瘤合并CRKP血流感染患者，在發(fā)病48 h內(nèi)使用兩種或兩種以上有效抗菌藥物進(jìn)行聯(lián)合治療可提高其生存率[27]，并且初始充分的抗菌藥物治療是唯一能夠防止死亡的因素[8]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于治療惡性腫瘤患者合并CRKP血流感染的抗生素方案尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于惡性腫瘤合并中性粒細(xì)胞減少癥患者血流感染CRKP，聯(lián)合使用大劑量甚至負(fù)荷劑量的多黏菌素治療可能可以改善患者預(yù)后，尚無(wú)相關(guān)證據(jù)表明替加環(huán)素在中性粒細(xì)胞減少癥患者中能降低其病死率[28]。但大劑量多黏菌素的使用可引起急性腎損傷[29]。

近年來(lái)新型的β內(nèi)酰胺類-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑為CRKP感染提供了新的治療選擇。頭孢他啶-阿維巴坦具有廣泛的抗菌譜和安全性，近年來(lái)使用增加，特別是應(yīng)用于腫瘤合并CRKP血流感染而使用化療藥物治療的免疫抑制患者[30]。有報(bào)道頭孢他啶-阿維巴坦是治療惡性血液病患者CRKP血流感染唯一的生存預(yù)測(cè)因子，作為挽救性治療可以提升患者生存率[31]。Castón等[30]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心回顧性研究，31例惡性血液病合并產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC或OXA-48）腸桿菌血流感染患者中8例患者接受了包含頭孢他啶-阿維巴坦的聯(lián)合治療，23例患者接受了其他抗生素治療，前者14 d臨床治愈率明顯高于后者。另有報(bào)道，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南的治療方案對(duì)于惡性腫瘤患者血流感染產(chǎn)金屬酶CRKP有較好的療效[32]。雖然頭孢他啶-阿維巴坦被認(rèn)為是治療產(chǎn)KPC酶細(xì)菌感染的最后手段之一，但其廣泛使用可能導(dǎo)致耐藥突變體的產(chǎn)生，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的CRKP菌株[33]。對(duì)于腫瘤患者非產(chǎn)金屬酶的頭孢他啶-阿維巴坦耐藥CRKP血流感染，可能需要替代治療策略，如多黏菌素的使用[34]。目前關(guān)于這些藥物在治療惡性腫瘤合并CRKP血流感染患者中的臨床數(shù)據(jù)較少，主要基于一些回顧性研究和病例報(bào)道，因此需要更多的大型研究更好地確定這些藥物的治療效果，例如經(jīng)驗(yàn)性治療中的療效。

6 總結(jié)

CRKP的出現(xiàn)已然成為了對(duì)全球公共衛(wèi)生威脅，惡性腫瘤患者比普通人群更容易發(fā)生CRKP血流感染，一旦發(fā)生則死亡率高，由于目前治療CRKP血流感染的抗菌藥物選擇有限，對(duì)于這一類高危人群，積極制定感染預(yù)防策略至關(guān)重要。比如可通過(guò)減少抗菌藥物的不合理應(yīng)用，對(duì)感染高風(fēng)險(xiǎn)患者做到主動(dòng)監(jiān)測(cè)，對(duì)CRKP感染/定植患者實(shí)施隔離，切實(shí)落實(shí)環(huán)境清潔與消毒工作要求等措施來(lái)減少CRKP血流感染的發(fā)生[35]。另外，如何防止這些免疫受損人群從非腫瘤病房獲得CRKP并防止在腫瘤病房?jī)?nèi)的患者之間傳播，還需進(jìn)一步的研究，控制惡性腫瘤患者間CRKP的傳播任務(wù)艱巨且迫在眉睫。