針刺抗炎鎮(zhèn)痛機(jī)制探討*

魯珊珊,王佳琦,黃 錦,李?yuàn)檴?趙亞丹,王松濤,秦思茹,李 威,唐慧玲,郭 義,2，3,徐枝芳,2，3△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)研究中心，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；3.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381)

疼痛給患者帶來(lái)生理方面的不適和諸多心理影響，如失眠、煩躁、焦慮等。目前臨床用于鎮(zhèn)痛的藥物種類繁多，療效較好，但每種鎮(zhèn)痛藥物均有不可忽視的缺點(diǎn)：阿片類藥物可引起呼吸抑制及存在成癮的問(wèn)題[1]，非甾體抗炎藥具有引起胃腸道反應(yīng)、降低血小板聚集能力、增加出血風(fēng)險(xiǎn)及天花板效應(yīng)等副作用。針刺作為中國(guó)傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方法，鎮(zhèn)痛效果明顯[2]，廣泛應(yīng)用于臨床。既往機(jī)制研究多集中于針刺在中樞作用產(chǎn)生鎮(zhèn)痛物質(zhì)以快速鎮(zhèn)痛[3]，事實(shí)上，炎癥在疼痛的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[4]，已有研究表明反復(fù)針刺的鎮(zhèn)痛作用與抗炎密切相關(guān)[5]，這對(duì)于針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制研究意義重大。因此，本研究主要回顧針刺的快速鎮(zhèn)痛作用并對(duì)針刺通過(guò)控制炎癥以抑制外周和中樞敏化而鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制予以概述。

1 針刺鎮(zhèn)痛應(yīng)用廣泛，療效明確

針刺，作為中醫(yī)的一種傳統(tǒng)治療方法，在我國(guó)古代已運(yùn)用于痛癥的治療，這在中醫(yī)經(jīng)典中多有論述。《靈樞·九針十二原》曰：“毫針者，尖如蚊虻喙，靜以徐往，微以久留之而養(yǎng)，以取痛痹?！贝苏f(shuō)明《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)代針刺治療痛癥已經(jīng)有特定的針具?！鹅`樞·經(jīng)筋》曰:“治在燔針劫刺, 以知為數(shù), 以痛為腧?！痹摲ㄖ饕糜诮?jīng)筋病的治療，如膝骨性關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎和三叉神經(jīng)痛等?！端貑?wèn)·繆刺論》曰:“夫邪客大絡(luò)者, 左注右, 右注左, 上下左右, 與經(jīng)相干, 而布于四末, 其氣無(wú)常處, 不入于經(jīng)俞, 命曰繆刺”?？姶谭ǘ噙\(yùn)用于治療固定而局限的疼痛。針刺治療痛癥在中國(guó)歷史悠久，積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

針刺鎮(zhèn)痛在上個(gè)世紀(jì)已得到國(guó)際認(rèn)可，在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)推薦針灸治療的疾病中有腰痛、頭痛、坐骨神經(jīng)痛和術(shù)后疼痛等30余種痛癥[6]。大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明針刺鎮(zhèn)痛效果確切，Zhao等[7]將404名慢性穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分配到經(jīng)穴組、非經(jīng)穴組、假針刺組和不針刺組，所有患者均接受指南建議的抗心絞痛療法，結(jié)果表明針刺經(jīng)穴作為抗心絞痛的輔助治療在緩解心絞痛癥狀、減少發(fā)作頻率方面比其他組具有優(yōu)越性。Maurizio等[8]對(duì)121例甲狀腺手術(shù)后疼痛患者開(kāi)展臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明針刺可有效減輕甲狀腺手術(shù)后疼痛，在針刺方式上，電針相對(duì)傳統(tǒng)針刺更為有效。De Sousa等[9]觀察針刺對(duì)42名女性子宮內(nèi)膜異位癥患者慢性盆腔疼痛和生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示針刺組和安慰劑組慢性骨盆疼痛均下降且生活質(zhì)量評(píng)分均有改善，但治療后2個(gè)月只有針灸組的疼痛等級(jí)保持穩(wěn)定。以上研究說(shuō)明了針刺鎮(zhèn)痛安全有效，并且對(duì)疼痛引起的生活質(zhì)量下降有所改善。Vickers等[2]對(duì)非特異性肌肉骨骼痛、骨關(guān)節(jié)炎、慢性頭痛或肩痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)患者進(jìn)行個(gè)體數(shù)據(jù)分析，總結(jié)出針灸治療慢性疼痛有效，并且治療效果會(huì)隨著時(shí)間的推移而持續(xù)，強(qiáng)調(diào)針灸的作用不能僅用安慰劑效應(yīng)來(lái)解釋。

2 針刺可通過(guò)抑制疼痛上行傳導(dǎo)系統(tǒng)或促進(jìn)下行抑制系統(tǒng)發(fā)揮快速鎮(zhèn)痛作用

疼痛的傳導(dǎo)通路包括上行傳導(dǎo)系統(tǒng)和下行調(diào)制系統(tǒng)，上行傳導(dǎo)系統(tǒng)包括脊髓丘腦束和脊髓脊束。前者起源于淺、深背角，投射到丘腦，連接到參與感覺(jué)辨別和疼痛情緒的皮層區(qū)域；后者起源于脊髓淺背角，投射至臂旁核，與主要參與疼痛情緒處理的腦區(qū)相連[10-11]。谷氨酸作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在疼痛的上行傳導(dǎo)中起重要作用。痛覺(jué)傳導(dǎo)通路中的快速興奮性突觸傳遞由谷氨酸作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸和紅藻酸鈉配體門(mén)控離子通道介導(dǎo)[12]。研究表明針刺可增加急性痛模型脊髓背角μ、δ及κ阿片肽受體，降低N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)活性，抑制痛覺(jué)上行傳導(dǎo)[13]。同時(shí)電針誘導(dǎo)的前扣帶回皮質(zhì)內(nèi)源性阿片肽可抑制NMDAR功能，在電針對(duì)疼痛情感維度的抑制中發(fā)揮重要作用[14]，表明針刺在上行激活系統(tǒng)中參與疼痛感覺(jué)和情感兩個(gè)維度的調(diào)節(jié)，阿片類物質(zhì)介導(dǎo)其中。

疼痛的下行調(diào)制系統(tǒng)包括下行抑制系統(tǒng)和下行易化系統(tǒng)，其中下行抑制系統(tǒng)在針刺鎮(zhèn)痛中起主要作用。阿片肽、去甲腎上腺素、5-羥色胺、谷氨酸及γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)其相應(yīng)受體參與此過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明針刺家兔遠(yuǎn)端解剖區(qū)肌筋膜觸發(fā)點(diǎn)可緩解疼痛，提高血清、脊髓背角、背根神經(jīng)節(jié)和近端肌肉內(nèi)源性阿片類蛋白水平[15]；腕踝針與電針能抑制癌性骨痛模型大鼠5-羥色胺及其3A型受體表達(dá)，增加μ-阿片受體和內(nèi)啡肽在下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)延髓頭端腹內(nèi)側(cè)脊髓通路中的表達(dá)，減輕癌性骨痛大鼠的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏[16]，提示阿片肽介導(dǎo)針刺通過(guò)下行抑制系統(tǒng)鎮(zhèn)痛。八肽膽囊收縮素(Cholecystokinin octapeptide，CCK-8)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的生理拮抗劑[17]，Huang等[18]的實(shí)驗(yàn)表明CCK-8調(diào)節(jié)電針鎮(zhèn)痛，鞘內(nèi)注射CCK-8和CCK-8受體拮抗劑分別顯著抑制和增強(qiáng)電針誘導(dǎo)的抗傷害作用，佐證了阿片肽介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)。電針可通過(guò)調(diào)節(jié)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度變化抑制疼痛。Li等[19]的研究表明，電針可以激活富含5-羥色胺的中縫大核和含去甲腎上腺素的藍(lán)斑神經(jīng)元向脊髓投射，減少脊髓興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的產(chǎn)生和釋放，抑制NMDAR亞單位GluN1的磷酸化以抑制疼痛。GABA是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA能神經(jīng)元是下行抑制途徑中的重要環(huán)節(jié)，有文獻(xiàn)報(bào)道電針可以增加脊髓中GABA-A受體的表達(dá)，以緩解神經(jīng)性疼痛[20]。這些具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)，可能參與了針刺鎮(zhèn)痛的快速起效機(jī)制。

3 針刺可能通過(guò)控制外周和中樞炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛

在針刺改善完全弗氏佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠炎性痛的作用機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)在造模后第1天即顯效，并持續(xù)至造模的第21天；但消腫效應(yīng)出現(xiàn)較晚，于治療1周出現(xiàn)消腫趨勢(shì)，2周后效應(yīng)明顯。隨著針刺次數(shù)的增加，針刺抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)逐漸明顯，表現(xiàn)出較明顯的時(shí)效性[5]。由此，筆者提出針刺鎮(zhèn)痛分為兩個(gè)階段，早期的鎮(zhèn)痛作用可能由抑制疼痛上行傳導(dǎo)或促進(jìn)疼痛下行抑制系統(tǒng)產(chǎn)生快速鎮(zhèn)痛，反復(fù)針刺可能通過(guò)其他途徑鎮(zhèn)痛。通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，筆者發(fā)現(xiàn)炎癥在慢性疼痛的外周敏感化和中樞敏感化中均發(fā)揮了重要作用，針刺可能通過(guò)控制外周和中樞炎癥反應(yīng)以降低外周和中樞敏化而鎮(zhèn)痛。因此，認(rèn)為抗炎是針刺鎮(zhèn)痛起效的根本。

3.1 針刺通過(guò)控制外周炎癥反應(yīng)、降低外周敏化而鎮(zhèn)痛

外周敏化是指初級(jí)傷害性感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)組織損害和炎癥引起的疼痛反應(yīng)性增強(qiáng)。傷害性感受器被炎癥介質(zhì)如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、促炎細(xì)胞因子、促炎性趨化因子、緩激肽及前列腺素等激活，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元興奮性增加，增強(qiáng)疼痛的敏感性[21-22]。我國(guó)骨科專家宣蟄人在多年臨床實(shí)踐中提出無(wú)菌性炎癥致痛學(xué)說(shuō)，認(rèn)為所有的軟組織損害性疼痛都存在無(wú)菌性炎癥，無(wú)菌性炎癥產(chǎn)生的化學(xué)刺激直接導(dǎo)致局部疼痛[23]。因此，炎癥和疼痛關(guān)系密切，炎癥反應(yīng)在外周敏化過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，針刺可抑制局部淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子及其受體水平[24-25]，改善局部炎癥反應(yīng)。范潔等[26]的實(shí)驗(yàn)證明針刺能夠降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠血清一氧化氮水平以及肌肉組織白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-1、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)含量。楊玉琳等[27]的研究結(jié)果顯示針刺脂多糖誘導(dǎo)的慢性痛小鼠模型可使機(jī)械痛閾明顯升高,血清TNF-α含量明顯降低。本團(tuán)隊(duì)未發(fā)表數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)針刺可抑制佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)局部促炎M1型巨噬細(xì)胞和促炎因子TNF-α和IL-1β,發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)。這些研究表明針刺可以減少機(jī)體炎癥因子的表達(dá),從而降低外周敏化，抑制炎癥所導(dǎo)致的疼痛。

針刺可上調(diào)炎癥局部神經(jīng)肽水平，包括阿片類、5-羥色胺、去甲腎上腺素和氨基酸等；其中，針刺可使炎性部位內(nèi)源性阿片類含量升高[28-29]，抑制局部炎癥反應(yīng)，減少傷害性信息傳入。Sekido等[30]在完全弗氏佐劑炎性痛大鼠腹腔注射阿片受體拮抗劑納洛酮甲碘化物可拮抗電針鎮(zhèn)痛效應(yīng)。亦有研究證實(shí)針刺可通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸實(shí)現(xiàn)抗炎。許丹丹[31]發(fā)現(xiàn)機(jī)體通過(guò)針刺可能增加炎性部位促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)受體的含量，使不同來(lái)源CRH更加有效地與受體相結(jié)合，并刺激促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的合成。此外，研究發(fā)現(xiàn)針刺可激活交感神經(jīng)，增強(qiáng)完全弗氏佐劑大鼠炎癥組織血管中細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1的表達(dá)，從而促進(jìn)含β-內(nèi)啡肽和Met-腦啡肽的多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞向完全弗氏佐劑大鼠炎癥部位后足遷移以抗炎[32]，交感神經(jīng)源性去甲腎上腺素刺激腎上腺素能受體炎癥細(xì)胞釋放β-內(nèi)啡肽，通過(guò)激活外周阿片受體抗炎鎮(zhèn)痛[28]?？傊槾掏ㄟ^(guò)抑制外周炎癥調(diào)控外周敏化從而緩解疼痛，探尋炎癥作為疼痛的上游，為從源頭治療疼痛指明了方向。

3.2 針刺通過(guò)控制中樞炎癥反應(yīng)、降低中樞敏化而鎮(zhèn)痛

中樞敏化是指疼痛刺激后中樞疼痛通路中的突觸可塑性和神經(jīng)元反應(yīng)性增強(qiáng)的現(xiàn)象。疼痛的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如脊髓丘腦途徑，涉及多個(gè)干擾效應(yīng)，誤導(dǎo)大腦[33]，從而使觸發(fā)疼痛的中樞放大，最終導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏[34]。機(jī)體發(fā)生炎癥或損傷后，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的免疫細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，釋放多種促進(jìn)疼痛的物質(zhì)[35]，參與中樞敏化過(guò)程。

研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞在電針抗炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在大鼠單側(cè)關(guān)節(jié)腔注射完全弗氏佐劑誘導(dǎo)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化，可上調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-6基因水平；在鞘內(nèi)重復(fù)注射小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素或電針刺激同側(cè)環(huán)跳穴和陽(yáng)陵泉可顯著抑制完全弗氏佐劑誘導(dǎo)的傷害性行為，即超敏反應(yīng)和脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活化；電針與米諾環(huán)素合用能顯著增強(qiáng)電針對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏的抑制作用[36]，這些研究數(shù)據(jù)首次為脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞功能狀態(tài)參與電針的抗傷害作用提供了直接證據(jù)，同時(shí)也說(shuō)明了電針的抗炎作用可能是其抗關(guān)節(jié)炎疼痛的作用機(jī)制之一。

此外，有研究表明針刺可明顯抑制P38絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase，MAPK)介導(dǎo)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，而且能明顯降低脊髓損傷后的神經(jīng)生長(zhǎng)因子、TNF-α、IL-1β、IL-6、一氧化氮酶、環(huán)氧合酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)和激活[37]。同時(shí)，在脊髓損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)源性痛動(dòng)物模型中，針刺也能通過(guò)抑制脊髓損傷后活化小膠質(zhì)細(xì)胞MAPKs的炎癥反應(yīng)來(lái)介導(dǎo)鎮(zhèn)痛[38]。因此，在神經(jīng)病理性疼痛中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和相關(guān)的炎癥反應(yīng)使抗炎鎮(zhèn)痛成為治療的靶點(diǎn)。針刺通過(guò)抑制中樞小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，控制中樞炎癥反應(yīng)，從而降低中樞敏化以鎮(zhèn)痛。

4 總結(jié)

針刺鎮(zhèn)痛效果明顯，其快速鎮(zhèn)痛通過(guò)抑制疼痛上行傳導(dǎo)或激活下行抑制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，而在慢性疼痛中，反復(fù)針刺會(huì)使疼痛局部產(chǎn)生抗炎效應(yīng)并使中樞小膠質(zhì)細(xì)胞的激活受到抑制，從而控制疼痛的外周和中樞敏化以實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛。因此，針刺抗炎鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究揭示了針刺鎮(zhèn)痛的本質(zhì)，為臨床針灸治療慢性疼痛提供了靶點(diǎn)，隨著臨床研究的發(fā)展以及相關(guān)機(jī)制研究的系統(tǒng)深入將為疼痛治療去除病本提供更有力的證據(jù)。但目前針刺鎮(zhèn)痛的快慢兩個(gè)階段如何轉(zhuǎn)化以及針刺抗炎以控制外周和中樞敏化的選穴原則和具體作用通路等尚缺乏系統(tǒng)性研究，有待進(jìn)一步深入。