基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘中醫(yī)藥治療卒中后抑郁的用藥規(guī)律

袁敏皎 袁 捷 韓祖成

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病科，陜西西安 710000

卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是腦卒中最常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為情緒低落、煩躁悲觀、興趣減退、全身疲倦等癥狀，癥狀顯著且持續(xù)時間超過2 周以上；卒中后3～6 個月為發(fā)病高峰期，2 年內(nèi)發(fā)病率為30%～60%，對患者的日常生活和預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，增加致殘率和病死率[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PSD 發(fā)病是由于體內(nèi)缺乏5-羥色胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞[3]。治療以腦卒中及其二級預(yù)防為主，對于抑郁癥狀的控制包括?？漆t(yī)師積極心理輔導(dǎo)、傳統(tǒng)抗抑郁藥物（丙咪嗪）和新型藥物（帕羅西?。4]。西藥治療PSD 價格昂貴，副作用大，近些年來越來越多的文獻(xiàn)報道應(yīng)用中藥治療PSD 效果顯著，且為業(yè)界所共識。故本研究收集中藥治療PSD 的有效方劑，利用“中醫(yī)傳承輔助平臺”的數(shù)據(jù)挖掘方法，揭示其用藥規(guī)律，為中醫(yī)辨證用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)全面檢索CNKI、CBM、VIP、Wanfang Data 中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時限為建庫至2020 年2 月，以“卒中后抑郁”“中風(fēng)后抑郁”“湯”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”為檢索詞，采用主題詞自由組合的方法以確保檢索文獻(xiàn)的全面性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)藥治療PSD 的臨床觀察、名醫(yī)經(jīng)驗的文獻(xiàn)，且臨床療效顯著；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《CCMD-3 中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中藥必須是口服；④所選方劑有完整的藥物及明確的劑量。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②中藥聯(lián)合針灸治療卒中后抑郁的文獻(xiàn)；③綜述、動物實驗類的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取與處理

中藥的性、味、歸經(jīng)參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。為確保中藥名稱規(guī)范化，對其統(tǒng)一命名，如“菖蒲”統(tǒng)一為“石菖蒲”、“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”、“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”等。對于炮制后功效不同的中藥，則需保留炮制方式的命名，如“生白術(shù)”和“炒白術(shù)”、“生甘草”和“炙甘草”等。然后將篩選后的方劑錄入平臺，采用一人錄入、一人審核的制度，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤。

1.5 數(shù)據(jù)分析

進(jìn)入平臺的“統(tǒng)計報表”及“數(shù)據(jù)分析”模塊，分別對藥物的頻次、四氣、五味和歸經(jīng)及“組方規(guī)律”和“新方分析”進(jìn)行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

進(jìn)入“數(shù)據(jù)分析”，點擊“組方規(guī)律”，發(fā)現(xiàn)共269 首處方，177 味中藥。對其進(jìn)行用藥頻次分析，得出頻次≥57 的中藥有18 味，見表1。

表1 用藥頻次≥57 的藥物

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計

對177 味中藥進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計，藥性以溫（1157 次）、寒（916 次）、平（708 次）為主；藥味以苦味（1465 次）、辛味（1452 次）為主，甘味（1255 次）次之，藥物歸經(jīng)以肝、心、脾經(jīng)為主，見表2。

表2 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析

將支持度設(shè)置為53（至少在53 首方劑中出現(xiàn)），置信度0.6（“A→B”表示當(dāng)A 藥物出現(xiàn)，B 藥物出現(xiàn)概率為0.6[8]），得到藥物配伍組合10 組，見表3。

表3 核心藥物組合

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合及新方分析

將相關(guān)度設(shè)置為6，懲罰度設(shè)置為2，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類進(jìn)行聚類分析，得出14 對核心藥物組合。見表4。進(jìn)一步聚類算法，得出7 首新方。見表5。新方的網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合

表5 基于無監(jiān)督熵層次聚類法的新方組合

3 討論

PSD 歸屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”合“郁證”共病的范疇，病機(jī)多為本虛標(biāo)實，以肝腎虧虛為本，風(fēng)、火、痰、瘀等外邪郁結(jié)糾纏為標(biāo)，積累日久可致肝失條達(dá)、氣血瘀滯、神明失清，發(fā)為本病[9-10]。《景岳全書·郁證》中記載：“凡五氣之郁，則郁病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也?！盵11]《證治匯補(bǔ)·郁證》：“郁病雖多，皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先，升提為次，至于降火、化痰、消積；猶當(dāng)分多少治之?！盵12]故治療上實證首當(dāng)理氣開郁，并根據(jù)是否兼有血瘀、化火、痰結(jié)、濕滯分別采用活血、降火、化痰、祛濕等法；對于虛證，或是補(bǔ)益肝腎，或是養(yǎng)心安神，或是補(bǔ)益心脾[13-14]。本研究基于文獻(xiàn)對PSD 的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，總結(jié)分析如下：

3.1 藥味多以苦、辛、甘為主

圖1 新方組合的網(wǎng)絡(luò)圖

藥味是指藥物有酸、苦、甘、辛、咸不同的藥味，因而具有不同的治療作用[7]。本研究結(jié)果顯示治療PSD藥物主要以苦、辛、甘味為主，苦能瀉熱、燥濕、堅陰；辛具有發(fā)散、行氣的作用；甘具有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性的作用。此與該病的病因病機(jī)相吻合，PSD 發(fā)病初期以肝氣郁結(jié)為主，繼而出現(xiàn)兼癥血瘀、化火、痰結(jié)、濕滯，久而久之導(dǎo)致臟腑虧虛，因此苦、辛、甘味藥物大量用于治療PSD。

3.2 藥物歸經(jīng)多以肝、心、脾為主

中藥歸經(jīng)指某藥對某些臟腑經(jīng)絡(luò)有特殊的親和作用，因而對這些部位的病變起著主要或特殊的治療作用[15]。本研究結(jié)果顯示藥物歸經(jīng)多以肝、心、脾為主，且PSD 的病變部位主要在肝，可涉及心、脾。肝喜調(diào)達(dá)，惡抑郁，以血為本，以氣為用，肝藏血與肝主疏泄相互為用，調(diào)節(jié)人體的血量分配，保證氣機(jī)疏暢條達(dá)[16]?！额惤?jīng)·疾病類·宣明五氣》曰：“情志之傷，雖五臟各有所屬，然求其所由，則無不從心而發(fā)。……可見心為五臟六腑之大主，而總統(tǒng)魂魄，兼該意志?！笨梢娦呐c肝共同調(diào)節(jié)情志，心主神明，主宰人體的生理活動和心理活動，《靈樞經(jīng)·邪客》指出：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。”《難經(jīng)》曰：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之與脾，故先實其脾氣?！庇纱丝芍尾∽钜字缕⑻?，形成肝郁脾虛證[17]。

3.3 多以疏肝健脾養(yǎng)心藥物為主

本研究結(jié)果顯示治療PSD 居于前10 位的藥物依次是柴胡、郁金、川芎、當(dāng)歸、白芍、茯苓、石菖蒲、香附、甘草、陳皮；使用頻次最高的藥物組合依次是川芎-柴胡、郁金-柴胡、當(dāng)歸-柴胡、白芍-柴胡、柴胡-茯苓。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表可以看出柴胡為關(guān)聯(lián)最多的藥物，柴胡辛行苦瀉，善調(diào)達(dá)肝氣，為疏肝的主要藥物，使用頻次最高，正如《藥品化義》曰：“柴胡，性輕清，主升散，味微苦，主疏肝。”[18-19]郁金具有行氣解郁之效，有研究報道郁金是抗抑郁處方的核心藥物之一[20]。川芎辛散溫通，既能活血化瘀，又能行血中氣滯，為血中之氣藥[21]。當(dāng)歸可補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛；白芍可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛；兩者配對，辛而不過散，酸而不過收，一開一合，動靜相宜，經(jīng)方逍遙散則是以此配伍為核心藥對[22]。茯苓具有健脾和胃、寧心安神之效。有研究提出茯苓具有提高記憶力、鎮(zhèn)靜、催眠的功效[23-24]。石菖蒲具有醒神益智、開竅豁痰之效，現(xiàn)代研究顯示石菖蒲具有鎮(zhèn)靜、興奮中樞神經(jīng)的作用[25-26]。香附具有行氣解郁、調(diào)經(jīng)止痛的作用；賈紅梅等[27]指出香附具有多成分、多靶點的協(xié)同抗抑郁的作用。陳皮具有理氣健脾、燥濕化痰之效。使用頻次高的藥物組合多以疏肝解郁為主，佐以健脾養(yǎng)心安神之品。

3.4 新方分析

運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類法得到的新方體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療PSD 個體化的特點，注重辨證施治，新方1 可用于治療兼有痰氣郁結(jié)的患者，新方2 可用于治療兼有氣郁化火的患者，新方3 可用于治療兼有心神不寧的患者，新方4 可用于治療兼有肝腎虧虛的患者；新方5 可用于治療兼有陰虛內(nèi)熱的患者，新方6 可用于治療兼有濕滯的患者，新方7 可用于治療兼有陰虛陽亢的患者。

綜上所述，基于中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘中醫(yī)藥治療PSD 的用藥規(guī)律，為臨床治療PSD 提供了新的方法與思路，值得借鑒與推廣。但本研究獲得的新處方仍需臨床進(jìn)一步驗證，以更好地指導(dǎo)中藥治療PSD的用藥，推動中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。