基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療脊髓型頸椎病用藥規(guī)律探析

秦曉寬 孫 凱 朱立國,2 陳 忻 魏 戌 銀 河 楊博文 陳 琳

1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院脊柱二科，北京 100102；2.中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100007；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029

脊髓型頸椎病（cervical spondylotic myelopathy，CSM）是因頸椎結(jié)構(gòu)改變造成脊髓慢性受壓、脊髓功能障礙等所致的退行性病變[1]。CSM 是頸椎病最為嚴(yán)重的亞型，其在人群中的發(fā)病率約為1.6/105[2]，起病多隱匿，慢性進(jìn)展，后期可表現(xiàn)為嚴(yán)重的四肢感覺運(yùn)動(dòng)和/或二便障礙，乃至喪失移行能力[3]，給患者的生活帶來沉重的影響。近年來CSM 發(fā)病率逐年增高，發(fā)病年齡趨于年輕化[4]，已成為嚴(yán)重危害中老年乃至年輕人健康的常見頸椎疾患之一。部分研究[5]顯示，輕度患者無論接受手術(shù)或保守治療，至少在隨訪3 年時(shí)間內(nèi)其結(jié)果并無顯著差異。對于病情較輕且穩(wěn)定的患者，自診斷開始3 年內(nèi)可予保守治療。早期干預(yù)在延緩本病進(jìn)展中具有重要意義。中醫(yī)藥治療早期CSM優(yōu)勢明顯，如朱立國等[6]研究表明益腎養(yǎng)髓方能夠改善肢體運(yùn)動(dòng)功能和感覺障礙。然而中醫(yī)處方靈活的特點(diǎn)，使得中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展受到了較大阻礙。中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）利用中醫(yī)診療信息采集、隱性知識挖掘等幾大功能模塊，有效地解決了中醫(yī)傳承過程中個(gè)性化、非標(biāo)準(zhǔn)化等問題[7]。本研究收集了中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）中應(yīng)用中醫(yī)藥治療CSM的文獻(xiàn)并建立數(shù)據(jù)庫，基于中醫(yī)傳承輔助平臺進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，進(jìn)而總結(jié)分析CSM 的組方用藥規(guī)律，為臨床診療及新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

分別以“脊髓型頸椎病”或“痿癥”或“痹癥”+“中醫(yī)”或“中藥”或“中醫(yī)藥”或“中西醫(yī)結(jié)合”或“草藥”為檢索主題詞或關(guān)鍵詞，檢索時(shí)限為建庫至2019 年12 月。數(shù)據(jù)庫包括CNKI、VIP、Wanfang Data。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有明確診斷為CSM 患者，性別、年齡不限；②使用中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合的方法對CSM 進(jìn)行治療，原始文獻(xiàn)中的治療方劑包含明確的藥物成分（有明確組成成分的湯劑、膠囊、免煎顆粒或自制藥）；③文獻(xiàn)中認(rèn)定服此方劑有效，藥后癥狀改善；④同一文獻(xiàn)中不同證候用藥分別錄入，辨證論治類文獻(xiàn)，按不同證候分別納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①各數(shù)據(jù)庫中相同的文獻(xiàn)僅保留1 篇；②以同一處方進(jìn)行不同研究，僅保留1 次；③非中藥口服治療；④實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述、科普文獻(xiàn)。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化 以2015 年版《中國藥典》[8]及《中藥大辭典》[9]中記載的中藥正名為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范方劑中藥物名稱。例如山萸肉、山芋肉統(tǒng)一稱為山茱萸等。

1.4.2 數(shù)據(jù)的錄入與核對 根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)將篩選到的73 首方劑，134 味中藥由專人錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺，再由兩人負(fù)責(zé)校對錄入數(shù)據(jù)源，保證結(jié)果的可靠性。

1.4.3 數(shù)據(jù)分析 以“中醫(yī)傳承輔助平臺”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能及“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊中的“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能，對錄入方劑的用藥規(guī)律進(jìn)行分析。具體方法：提取出治療CSM 全部方劑，運(yùn)用“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新方分析”等模塊功能分析遣方用藥規(guī)律，挖掘潛在的新組方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

系統(tǒng)所納入的73 首方劑中共包含中藥134 味，按照從高到低的頻次排序，篩選出頻次≥15 的中藥，共17 味。具體藥物、頻次及分類見表1。

表1 用藥頻次≥15 次的藥物

2.2 藥物四氣、五味及歸經(jīng)

選擇“統(tǒng)計(jì)報(bào)表系統(tǒng)”模塊中的“基本信息分析”，依次選擇“四氣統(tǒng)計(jì)”“五味統(tǒng)計(jì)”“歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)”，對四氣、五味以及歸經(jīng)進(jìn)行分析。根據(jù)系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，溫性藥物應(yīng)用最多，占54%，寒性、平性次之，占22%、17%；甘味藥應(yīng)用最多，占33%，苦味藥次之，占24%。藥物歸經(jīng)使用頻次見圖1。

2.3 高頻藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則

在系統(tǒng)的“組方規(guī)律”模塊中，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為14，置信度設(shè)為0.85，頻次≥20 的藥物組合有16 對，見表2。網(wǎng)絡(luò)化展示見圖2。繼而對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度＞0.85），共得到28 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表3。

圖1 藥物歸經(jīng)頻次分析

表2 出現(xiàn)頻次≥20 的藥物組合

圖2 用藥模式網(wǎng)絡(luò)化展示

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合及新方組合

運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類進(jìn)行分析，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，演化出核心藥物組合共18 組，見表4。系統(tǒng)根據(jù)核心藥物演化出新方組合共9 組，見表5。潛在的新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖3。

3 討論

CSM 屬于祖國醫(yī)學(xué)“項(xiàng)強(qiáng)”“萎癥”“痹癥”“骨痹”等范疇?！端貑栃C(jī)原病式·五運(yùn)主病》[10]曾有記載：“痿，謂手足痿弱，無力運(yùn)行也。”CSM 的典型癥狀與以上手足無力、行動(dòng)困難的癥狀高度吻合，可認(rèn)為這是有關(guān)CSM 的最早命名。CSM 病位在脊髓，因積勞傷頸，風(fēng)寒濕邪趁虛而入，內(nèi)損肝腎，致督脈虧虛，髓海枯竭，頸部氣血失和所致。CSM 在臨床上主要以虛證、實(shí)證及虛實(shí)夾雜證常見。臨床治療上多以補(bǔ)益氣血藥配伍化瘀、散寒、祛風(fēng)辨證治療CSM[11]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CSM 是脊髓長期受到漸進(jìn)性壓迫而致脊髓慢性損傷的一類疾病。脊髓損傷改變導(dǎo)致局部組織缺血缺氧、炎癥反應(yīng)、水腫等[12-13]?，F(xiàn)代藥理證實(shí)，中藥在CSM 治療上具有改善血循環(huán)、減輕炎癥、調(diào)節(jié)酶活性、清除自由基損害、減少神經(jīng)細(xì)胞壞死及凋亡、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子含量等作用[14]。

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.85）

表4 層次聚類分析-藥物核心組合

表5 基于熵聚類的新方組合

圖3 潛在的新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

3.1 藥物頻次分析

當(dāng)歸使用頻次最高，其次為黃芪、川芎、丹參，可見中藥治療CSM 主要以補(bǔ)氣血為主，其次為活血化瘀。當(dāng)歸為中藥治療CSM 最常用藥物，具有補(bǔ)血活血等功效?！侗静菪戮帯份d：“其性甚動(dòng)，入之補(bǔ)血藥中則補(bǔ)血，入之降逐藥中則逐血也……而后可以成功也?！盵15]現(xiàn)代藥理證實(shí)，當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血、抗氧化、抗衰老、抗感染等多種作用[16-17]。當(dāng)歸注射液及其提取物阿魏酸鈉能夠促進(jìn)脊髓損傷大鼠神經(jīng)干細(xì)胞增殖、聚集和分化，從而誘導(dǎo)脊髓損傷后神經(jīng)再生[18]。有研究[19-20]表明，黃芪多糖通過調(diào)節(jié)大鼠自噬相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、LC3、Beclin1 的表達(dá)水平，使神經(jīng)元組織自噬先增強(qiáng)后減弱，減輕脊髓損傷后病理損害，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能改善。

3.2 藥物性味及歸經(jīng)分析

涉及的134 味中藥中，甘溫藥物頻次最高。脾喜甘溫，《脾胃論》[21]云：“甘溫以補(bǔ)其中而升陽?！闭J(rèn)為甘溫可助脾陽升發(fā)，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》[22]所說：“陽氣者，精則養(yǎng)神……陽氣充足，則氣血不虛……若無陽氣則血無所生，無所化。”藥物歸經(jīng)中屬肝經(jīng)的最多，其次為脾、心、腎經(jīng)。肝腎同源，腎藏精，肝藏血，精血同生，脾為氣血生化之源。由此可見，從肝脾論治CSM 可作為臨床用藥的新角度。

3.3 組方規(guī)律分析

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得的用藥模式中，使用頻次最高的組合為黃芪與當(dāng)歸，其次為川芎與當(dāng)歸，紅花與當(dāng)歸，涉及到的黃芪、當(dāng)歸、川芎與紅花即為補(bǔ)陽還五湯的主藥。黃芪為君藥，以補(bǔ)氣為主，補(bǔ)一身之氣，兼有升陽之功，固攝經(jīng)絡(luò)之氣。當(dāng)歸為臣藥，養(yǎng)血通脈，既不傷血又能通絡(luò)。川芎、紅花為佐藥，以達(dá)活血化瘀通經(jīng)之效?，F(xiàn)代研究[23]證實(shí)，補(bǔ)陽還五湯治療脊髓損傷方面具有整體改善的優(yōu)勢，能多靶點(diǎn)、多途徑改善脊髓損傷部位的微環(huán)境。目前，補(bǔ)陽還五湯改善損傷脊髓微環(huán)境的相關(guān)研究主要集中在改善機(jī)體自由基水平、抑制膠質(zhì)纖維酸性蛋白和硫酸軟骨素蛋白聚糖的表達(dá)、減少脊髓損傷后水通道蛋白-4 表達(dá)、上調(diào)神經(jīng)肽P 物質(zhì)的表達(dá)等方面[24]。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)一步分析得到的核心用藥為紅花、地龍、黃芪、當(dāng)歸與川芎，即補(bǔ)陽還五湯的主要藥物組成，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功，進(jìn)一步驗(yàn)證CSM 的主要治則[25]。

3.4 新方探討

基于熵聚類數(shù)據(jù)分析，得出辨治CSM 核心組合藥對18 組，9 個(gè)新處方，18 組核心組合不同于16 個(gè)常用藥對，9 個(gè)新處方亦區(qū)別于73 個(gè)處方?；陟鼐垲惙治鍪菍?3 首方劑中出現(xiàn)的134 味中藥重新進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，然后基于懲罰度與置信度得出的核心組合，這些核心組合是利用文獻(xiàn)資料挖掘中藥新方的核心來源[26]。運(yùn)用熵聚類分析提取核心組合是挖掘新處方的需要。新處方1 中肉蓯蓉補(bǔ)腎陽、益精血，補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽，附子回陽救逆、補(bǔ)火助陽，萆薢利濕濁、祛風(fēng)濕，四藥合用治腎陽虛衰、濕濁不化證；新處方2 中羌活發(fā)散風(fēng)寒、勝濕止痛，桑枝祛風(fēng)通絡(luò)、行水消腫，芥子通絡(luò)止痛，姜黃破血行氣、通絡(luò)止痛，用于寒濕阻絡(luò)證；新處方3 中全蝎、天麻熄風(fēng)止痙、祛風(fēng)通絡(luò)，制草烏祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)止痛，人參大補(bǔ)元?dú)猓糜陲L(fēng)濕痹阻證；新處方4 中桂枝溫經(jīng)通脈、通陽化氣，蜈蚣熄風(fēng)止痙，熟地黃益精填髓，穿山甲活血消癥，用于本虛標(biāo)實(shí)之證；新處方5 中川芎活血行氣，黨參補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血，杜仲補(bǔ)肝腎，冰片開竅醒神，用于肝腎虧虛、氣血不足證；新處方6 中威靈仙祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)，芥子通絡(luò)止痛，路路通祛風(fēng)活絡(luò)、利水，劉寄奴破血、通經(jīng)，用于風(fēng)濕瘀血阻絡(luò)之證；新處方7 中山茱萸補(bǔ)益肝腎，熟地黃益精填髓，絲瓜絡(luò)祛風(fēng)通絡(luò)，牛膝活血通經(jīng)、補(bǔ)肝腎，冰片開竅醒神，用于肝腎不足、瘀血阻絡(luò)證；新處方8 中生地黃、玉竹養(yǎng)陰生津，枸杞子補(bǔ)肝腎，水蛭破血逐瘀消癥，用于陰虧血瘀證；新處方9 中鹿角膠益精養(yǎng)血，知母滋陰潤燥，三七化瘀止血，莪術(shù)破血行氣，用于肝腎不足、氣滯血瘀證。

本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺對治療CSM 的用藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過對結(jié)果的分析，初步總結(jié)各位醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)，即以補(bǔ)肝腎、補(bǔ)氣血兼活血化瘀為主，并根據(jù)疾病的兼證，結(jié)合五臟辨證隨證治之。本研究數(shù)據(jù)依賴于已發(fā)表的文獻(xiàn)，有一定局限性。通過無監(jiān)督熵層次聚類算法得到的新處方，對于治療CSM有一定的參考價(jià)值，但仍需進(jìn)一步的臨床研究與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)予以驗(yàn)證。中醫(yī)傳承輔助平臺為中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘和名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)提供了科學(xué)有效的方法，為中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展做出重要貢獻(xiàn)。