高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)酒依賴患者情緒及認(rèn)知功能的影響

魏丹丹 鄧紅都 王嘉莉 王傳升

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神五科，河南新鄉(xiāng) 453000

酒依賴是指長(zhǎng)期飲用酒精后產(chǎn)生軀體及心理依賴，表現(xiàn)為明顯的情緒反應(yīng)及軀體不適；同時(shí)損害執(zhí)行、學(xué)習(xí)及記憶能力、抽象思維等認(rèn)知功能，這些都能促使患者復(fù)飲行為的再發(fā)生[1-2]。不僅影響患者的生活質(zhì)量，也導(dǎo)致巨大的經(jīng)濟(jì)損失。而目前大多治療并不能幫助酒依賴患者擺脫依賴，早期治療只能幫助患者減輕戒斷癥狀，仍然存在著較高的復(fù)飲率。目前有較多涉及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)物質(zhì)成癮影響的研究，但關(guān)于酒精依賴的研究并不多，且結(jié)果不一。本研究旨在探討高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（HF-rTMS）對(duì)于酒依賴患者情緒及認(rèn)知功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月—7 月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)并同意參加試驗(yàn)的79 例男性患者，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（40 例）和對(duì)照組（39 例）。最終完成本研究的共64 例，其中研究組33 例，脫落7 例，5 例為研究過(guò)程中自動(dòng)出院，2 例為頭部輕微不適拒絕治療；對(duì)照組31 例，脫落8 例，均為治療過(guò)程中自動(dòng)出院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～45 歲，右利手；②符合ICD-10 中酒精使用障礙[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由固定2 名主治及以上醫(yī)師分別獨(dú)立診斷；③至少停酒精2 周，譫妄狀態(tài)平穩(wěn)后1 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他精神活性物質(zhì)濫用史（煙草除外）；②體內(nèi)植入金屬異物、起搏器等設(shè)備；③有嚴(yán)重軀體性疾病；④有癲癇病史及癲癇病家族史。

研究組平均年齡（36.66±7.00）歲，首次飲酒年齡（18.84±4.63）歲；累計(jì)飲酒時(shí)間（17.75±8.02）年，每日飲用白酒（515.15±135.48）mL；對(duì)照組平均年齡（36.41±7.39）歲，首次飲酒年齡（19.54±4.58）歲；累計(jì)飲酒時(shí)間（16.96±8.30）年，每日飲用白酒（487.10±162.25）mL。兩組年齡、首次飲酒年齡、累計(jì)飲酒時(shí)間及每日飲用白酒量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部研究對(duì)象及其家屬試驗(yàn)前均知曉且已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組給予地西泮控制急性戒斷期反應(yīng)，同時(shí)給予其他常規(guī)支持治療。入組患者急性戒斷期后口服鹽酸舍曲林（輝瑞制藥有限公司，50 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：1272008）50 mg/d 穩(wěn)定情緒，改善飲酒情況[4]，研究組另加用HF-rTMS 治療。rTMS 儀器為武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司的CCY-Ⅱ型儀器，刺激部位左背外側(cè)前額皮層，線圈放置與頭皮相切，刺激頻率為10 Hz，100%閾值，刺激時(shí)間1 s，間隔3 s，治療時(shí)間15 min，1 次/d，連續(xù)治療21 d。

1.2.2 療效評(píng)定 記錄并分析入組患者給予舍曲林治療前及治療21 d 后的漢密爾頓焦慮量表[5]、漢密爾頓抑郁量表[6]及認(rèn)知功能。認(rèn)知功能量表從認(rèn)知功能評(píng)測(cè)-共識(shí)版[7]中獲得，包括簡(jiǎn)易精神狀況量表、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)修訂版。

漢密爾頓焦慮量表主要評(píng)測(cè)軀體性、精神性焦慮，＞7 分提示有焦慮癥狀，分?jǐn)?shù)越高焦慮癥狀越重，可以用來(lái)評(píng)估嚴(yán)重程度及對(duì)各種干預(yù)的效果。漢密爾頓抑郁量表主要評(píng)測(cè)焦慮軀體化、體重、認(rèn)知障礙、阻滯、睡眠障礙情況；＞8 分提示有抑郁癥狀，分?jǐn)?shù)越高抑郁癥狀越重，總分能較好地反映抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。簡(jiǎn)易精神狀況量表主要評(píng)測(cè)定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶力及語(yǔ)言功能，27～30 分為正常，＜27 分為認(rèn)知功能障礙。數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)：以背對(duì)的最高位數(shù)為分?jǐn)?shù)，反映短時(shí)記憶及注意力，分越高提示記憶廣度越大。詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)：要求受試者在1 min內(nèi)說(shuō)出盡量多的動(dòng)物名稱，用于檢測(cè)優(yōu)勢(shì)半球額葉及顳葉的功能，分越高提示語(yǔ)言功能越好；霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)修訂版由12 個(gè)不同的名詞組成，測(cè)試者讀出后，要求受試者盡可能多的進(jìn)行復(fù)述，分越高提示語(yǔ)言記憶和學(xué)習(xí)功能越好。減分率=（治療前分?jǐn)?shù)-治療后分?jǐn)?shù)）/治療前分?jǐn)?shù)×100%，反映治療前后變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果比較

兩組治療前的漢密爾頓焦慮抑郁量表評(píng)分及認(rèn)知功能量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組漢密爾頓焦慮抑郁量表評(píng)分低于治療前，認(rèn)知功能量表評(píng)分高于治療前，研究組漢密爾頓焦慮抑郁量表評(píng)分低于對(duì)照組，研究組數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性實(shí)驗(yàn)、霍普金語(yǔ)言學(xué)習(xí)評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。治療后，兩組簡(jiǎn)易精神癥狀量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)心理測(cè)試減分率比較

研究組的漢密爾頓焦慮抑郁量表、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性實(shí)驗(yàn)及霍普金語(yǔ)言學(xué)習(xí)減分率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。兩組簡(jiǎn)易精神癥狀量表減分率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果比較（分）

表2 兩組治療前后神經(jīng)心理測(cè)試減分率比較（%）

3 討論

酒依賴是由于長(zhǎng)期飲酒所致，屬于物質(zhì)依賴的一種。酒依賴是全球性難題，可導(dǎo)致一系列醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的嚴(yán)重后果。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表的《2018 年酒精與健康全球狀況報(bào)告》中提出，2016 年有300 多萬(wàn)人因酒精而死亡，占全部死亡人數(shù)的5.3%，全世界每分鐘都會(huì)因飲酒而死亡6 人[8]。另外，中國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查（CMHS）指出：酒精使用障礙加權(quán)12 個(gè)月及終生患病率分別為1.8%和4.4%高于任何藥物使用障礙的患病率（0.4%和0.1%）[9]。既往的臨床治療多采用藥物治療，但也只能短期改善患者的“酒癮”，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看仍存在較高的復(fù)飲的風(fēng)險(xiǎn)。

目前關(guān)于rTMS 對(duì)于物質(zhì)依賴治療的研究逐漸增多，通過(guò)對(duì)大腦相關(guān)皮層進(jìn)行刺激，使其相應(yīng)部位的神經(jīng)產(chǎn)生興奮或者抑制，進(jìn)而影響腦部功能[10]，這種效應(yīng)在停止治療后仍會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，是重塑大腦皮質(zhì)局部或整體神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的良好工具[11]。本研究中兩組治療前一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），提示兩組在同一基線水平。經(jīng)過(guò)21 d 的HF-r TMS 治療，兩組漢密爾頓焦慮抑郁量表評(píng)分低于治療前，認(rèn)知功能量表評(píng)分高于治療前，研究組漢密爾頓焦慮抑郁量表評(píng)分低于對(duì)照組，研究組數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性實(shí)驗(yàn)、霍普金語(yǔ)言學(xué)習(xí)評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。研究組數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、詞語(yǔ)流暢性實(shí)驗(yàn)及霍普金語(yǔ)言學(xué)習(xí)減分率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。提示HF-rTMS 對(duì)酒依賴患者的情緒及認(rèn)知功能有更好的改善作用。研究提示，酒依賴患者的情緒改變可能與前額葉有關(guān)[12]，HF-rTMS 酒依賴患者的背外側(cè)前額皮層（DLPFC）能夠使得該腦區(qū)的多巴胺分泌增加，影響腦內(nèi)代謝[13]，也能升高腦內(nèi)的去甲腎上腺素水平，緩解焦慮抑郁情緒[14]。國(guó)外的Cantone 等[15]也認(rèn)為rTMS 能夠干預(yù)皮質(zhì)之間的功能連接，改善情緒。較多研究表明，rTMS 治療能降低酒依賴患者的酒精渴望程度，改善焦慮抑郁情緒[16-17]，提高行為管理能力，并有效控制短期復(fù)飲率[13，18]。物質(zhì)成癮患者的前額葉-紋狀體-丘腦環(huán)路系統(tǒng)的異?；顒?dòng)（其中前額葉占主要作用）能夠?qū)е聜€(gè)體反應(yīng)抑制減弱，認(rèn)知功能受損，復(fù)飲風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。涉及認(rèn)知控制的區(qū)域之一為DLPFC[20]，高頻率的刺激能夠增強(qiáng)局部神經(jīng)活動(dòng)、增加血流灌注及代謝，改善功能，幫助酒精使用障礙患者改善認(rèn)知控制，扭轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)結(jié)局[21-22]。一些其他研究也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果[23-29]。

綜上所述，情緒及認(rèn)知功能的損害都會(huì)促使復(fù)飲的發(fā)生。本研究中對(duì)酒依賴患者左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激，發(fā)現(xiàn)患者的情緒及認(rèn)知功能有明顯改善，說(shuō)明HF-rTMS 能更好地穩(wěn)定情緒、改善復(fù)飲，這些變化可能與影響腦內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)及遞質(zhì)有關(guān)，但遠(yuǎn)期療效尚不明確。