L-T4 替代治療妊娠合并SCH 患者的臨床效果及有效劑量

劉銘蘭 肖黎明 施尉紅

1.江蘇省如皋市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇如皋 226541；2.江蘇省南通市婦幼保健院婦產(chǎn)科，江蘇南通 226006

甲狀腺功能疾病是妊娠期常見(jiàn)合并疾病，可由于內(nèi)分泌功能紊亂造成不良妊娠結(jié)局，受到了產(chǎn)科的關(guān)注，相關(guān)研究[1-2]提示，妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）對(duì)妊娠結(jié)局具有不良影響。盡管妊娠合并SCH 常無(wú)顯著臨床癥狀，但仍可增加胎盤(pán)早剝、早產(chǎn)及流產(chǎn)等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病率，此外還可在一定程度上影響子代的智力和神經(jīng)發(fā)育[3]。

甲狀腺激素缺乏是SCH 發(fā)病的主要因素，而左旋甲狀腺素作為重要的臨床替代治療藥物，對(duì)機(jī)體相關(guān)細(xì)胞的生長(zhǎng)及發(fā)育產(chǎn)生影響，能夠提高蛋白酶的活性，并調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝[4]。此外，左旋甲狀腺素作為內(nèi)分泌抑制劑能夠結(jié)合T3受體進(jìn)而抑制促甲狀腺激素（TSH）的分泌，調(diào)控TSH 水平。但臨床研究[5]提示，長(zhǎng)時(shí)間不同劑量左旋甲狀腺素治療可能影響治療效果，還可能造成生理毒性，但研究資料較少。故而，本研究探討妊娠合并SCH 患者采用L-T4 替代治療的初始劑量選擇及其效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月—2018 年2 月江蘇省如皋市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）產(chǎn)科建立產(chǎn)前檢查登記并確診的妊娠合并SCH 患者100 例，根據(jù)患者用藥劑量，分為高劑量組和低劑量組，每組50 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①SCH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]：TSH≥3.00 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）未見(jiàn)異常。②臨床表現(xiàn)為皮膚粗糙、水腫、怕冷。③起病孕齡22～34 周。④在我院建立產(chǎn)前檢查登記，并在我院接受治療直至分娩完成。⑤單胎妊娠、頭位。⑥研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，與患者本人及其家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期高血壓等其他類型的合并癥；②伴有肝炎、結(jié)核等傳染性疾?。虎郯橛腥旧w相關(guān)疾??；④嚴(yán)重的心肺功能、凝血系統(tǒng)疾??；⑤對(duì)治療藥物具有嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。

高劑量組年齡22～37 歲，平均（27.8±2.2）歲；起病孕齡22～34 周，平均（27.4±2.0）周；孕前平均體重指數(shù)（BMI）（22.8±2.0）kg/m2；平均孕次（2.11±0.65）次；平均產(chǎn)次（1.04±0.56）次。低劑量組年齡22～37 歲，平均（27.5±2.0）歲；起病孕齡22～34 周，平均（27.2±2.1）周；孕 前 平 均BMI（22.6±1.9）kg/m2；平 均 孕 次（2.05±0.58）次；平均產(chǎn)次（0.95±0.52）次。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

高劑量組左旋甲狀腺素（50 μg/片，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：151203）起始劑量為50 μg，1 次/d；低劑量組起始劑量為25 μg，1 次/d；每2 周復(fù)查甲狀腺功能并調(diào)整藥物劑量，待TSH 降低至0.3～3.0 mU/L時(shí)停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)并比較兩組患者治療前、治療4 周后（治療后）的FT3、FT4、TSH、葉酸（FA）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平；超聲心動(dòng)圖檢測(cè)動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）；比較兩組妊娠結(jié)局、圍生兒結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)及FA 水平比較

治療前兩組甲狀腺功能指標(biāo)及FA 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組TSH 水平低于治療前，F(xiàn)A 水平高于治療前；且高劑量組TSH水平低于低劑量組，F(xiàn)A 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）；治療后，兩組FT3、FT4比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后NO、ET-1、FMD 水平比較

治療前兩組NO、ET-1、FMD 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，兩組ET-1 水平低于治療前，NO、FMD 水平高于治療前；且高劑量組ET-1 水平低于低劑量組，NO、FMD 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況比較

高劑量組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)及FA 水平比較（）

表1 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)及FA 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。TSH：促甲狀腺素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；FA：葉酸

表2 兩組治療前后NO、ET-1、FMD 水平比較（）

表2 兩組治療前后NO、ET-1、FMD 水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。NO：一氧化氮；ET-1：內(nèi)皮素-1；FMD：內(nèi)皮依賴性舒張功能

表3 兩組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況比較

2.4 兩組胎兒及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生情況比較

高劑量組胎兒及圍生兒不良結(jié)局總發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組胎兒及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生情況比較

3 討論

我國(guó)妊娠合并SCH 具有較高發(fā)病率，可達(dá)3%左右，存在孕期TSH 及血清人絨毛膜促性腺激素升高及血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白水平升高的表現(xiàn)，導(dǎo)致血清甲狀腺素（TH）水平增加及造成甲狀腺及相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生多種代謝紊亂，誘發(fā)不良的妊娠結(jié)局[7-10]。相關(guān)研究[11-14]發(fā)現(xiàn)，SCH 孕婦早產(chǎn)兒發(fā)生率為正常孕婦的2 倍，胎盤(pán)早剝的概率是正常孕婦的3 倍。

L-T4 替代治療是妊娠期甲狀腺功能減退患者的重要方法且劑量應(yīng)較非妊娠患者增加，現(xiàn)臨床診斷甲狀腺功能減退癥患者L-T4 通常以25～50 μg/d 為初始劑量[9]。但相關(guān)研究[15-18]提示，由于胎兒的自身甲狀腺尚未發(fā)育成熟，而大腦神經(jīng)正處于快速發(fā)育的狀態(tài)，大腦發(fā)育所需的TH 主要依賴于母體供給；故而臨床上L-T4 對(duì)妊娠期SCH 患者的治療建議需要使用略大于正常成人劑量，進(jìn)而保證胎兒腦神經(jīng)正常生長(zhǎng)的激素量，改善妊娠結(jié)局。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組FT4、FT3、TSH、FA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；但治療后，高劑量組TSH 水平低于低劑量組，F(xiàn)A 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。提示妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg能更有效地調(diào)節(jié)甲狀腺素水平。L-T4 含有合成內(nèi)源甲狀腺激素和左甲狀腺素的功效，較高劑量的劑量應(yīng)用能夠滿足患者的需求，更有助于改善甲狀腺功能[19-22]。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組NO、ET-1、FMD 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，高劑量組ET-1 水平低于低劑量組，NO、FMD 水平高于低劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。提示妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg能更有效的改善內(nèi)皮功能。甲狀腺激素是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，能夠促進(jìn)脂肪的降解和合成，可能通過(guò)造成脂類代謝紊亂而影響脂肪組織相關(guān)因子的分泌，進(jìn)而誘發(fā)慢性炎性，而炎癥狀態(tài)下由于血管內(nèi)皮損傷可使ET-1 表達(dá)升高，NO 和FMD 下降[23-28]。L-T4 替代治療能夠有效彌補(bǔ)甲狀腺功能的失調(diào)和調(diào)節(jié)脂質(zhì)因子代謝，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能。

本研究結(jié)果顯示，高劑量組產(chǎn)科相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。提示妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg 能更有效地降低產(chǎn)科并發(fā)癥。L-T4 替代治療能夠更有效地彌補(bǔ)孕早期過(guò)程中甲狀腺激素減少對(duì)孕婦的影響，進(jìn)而降低甲狀腺激素分泌下降造成的神經(jīng)、精神發(fā)育障礙，改善大腦分化不良情況，進(jìn)而降低產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，高劑量組胎兒及圍生兒不良結(jié)局總發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。提示L-T4 替代治療能夠更有效地參與機(jī)體發(fā)育，妊娠早期胎兒甲狀腺組織由于發(fā)育不全需要從母體獲得更多的甲狀腺激素以滿足腦部發(fā)育，而較高劑量的L-T4 替代治療能夠有效彌補(bǔ)妊娠合并SCH 患者甲狀腺激素不足的情況，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，妊娠合并SCH 患者采用50 μg 的L-T4 替代治療較25 μg 能更有效地調(diào)節(jié)甲狀腺素水平、內(nèi)皮功能，對(duì)于降低產(chǎn)科并發(fā)癥、胎兒及圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率具有積極作用。