張 淼,張思琪,馬 帥,王天嬌,秦鴻宇,范程欣,于志國△
(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001;2.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040)
阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),又稱為老年癡呆,隸屬于中醫(yī)學的呆病或癡呆范疇,被歸為神經(jīng)系統(tǒng)疾病或神經(jīng)退行性疾病,是老年人口中癡呆癥的主要病因,全世界約有2 400萬人受到影響[1]。AD的主要臨床特征為嚴重的認知缺陷,其中包括記憶喪失和語言障礙,嚴重者日常生活不能自理,給個人、家庭甚至社會帶來沉重的負擔[2]。目前,AD的病因病機研究尚不完善,多認為本病以本虛標實、虛實夾雜為主,其中以腎虛為本,另有心脾兩虛與心肝陰虛等。實證主要為氣滯血瘀、痰濁蒙蔽清竅。1992年提出的淀粉樣蛋白假說,稱導致AD癡呆的主要病因是腦中β-淀粉樣蛋白(Aβ)的形成,最終形成細胞外淀粉樣斑塊沉積[3]。也有人認為是高磷酸化tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結所致[4]。近些年,多項研究發(fā)現(xiàn)炎癥或許是導致AD神經(jīng)變性的關鍵因素。并且大量的證據(jù)證實小膠質細胞(Microglia,MG)的活化,在誘導炎癥信號傳導途徑中起著重要作用[5]。另有研究顯示,針灸不僅能緩解阿爾茨海默病臨床癥狀[6-7],而且能調節(jié)小膠質細胞活化程度[8],尤其對小膠質細胞異常激活而引起的阿爾茨海默病亦能產(chǎn)生較好的調節(jié)與保護作用[9]。因此,本研究從小膠質細胞角度探討針灸防治AD。
阿爾茨海默病是導致癡呆的主要原因,據(jù)統(tǒng)計有高達80%的癡呆癥病例是AD所致。隨著國內外專家學者近些年的多次臨床試驗,Aβ沉積學說是否是阿爾茨海默病發(fā)病最關鍵的機制遭到諸多質疑[10-11]。
小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細胞,是重要的感知危險信號的免疫細胞,是炎癥進展過程中主要的效應器,功能與巨噬細胞相類似,具有吞噬與防御作用,越來越多的證據(jù)表明,小膠質細胞激活對于神經(jīng)產(chǎn)生,血管生成和突觸重塑也至關重要,可促進腦缺血后的功能恢復[12-13]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在發(fā)育過程中更需要神經(jīng)元的參與,因此在此階段神經(jīng)元的數(shù)量要多于發(fā)育成熟后時期[14]。小膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段的作用就顯得格外重要,它能通過吞噬凋亡的神經(jīng)元,來清除神經(jīng)碎片垃圾。除此之外,MG也可以加速清除神經(jīng)元前體細胞,進而維持大腦發(fā)育[15]。另有研究顯示,Aβ沉積的減少證實小膠質細胞作用的結果,當沉積發(fā)生作用時,MG會向病灶處逐漸遷移,發(fā)揮巨噬細胞吞噬作用。
Marjoleinr等提出小膠質細胞具有促炎性和抗炎性即M1型與M2型[16]。小膠質細胞M1型的主要功能是抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促炎介質釋放,當被過度激活時,會生成如IL-1、IL-6和IL-12加重AD的損傷,而M2可促進抗炎細胞因子的釋放以及促進組織的再生和修復[17]。阿爾茨海默病病程的進展必然伴隨著Aβ沉積增多,小膠質細胞受到異常刺激則出現(xiàn)炎性反應加強,抗炎效果減弱,造成神經(jīng)慢性炎性反應。小膠質細胞分泌的IL-1β可加劇Aβ沉積,IL-6可加快小膠質細胞生成,促使IL-1β對神經(jīng)元的損害加重[18]。
由此可見,MG的過度激活會造成阿爾茨海默病患者認知功能障礙進一步加重,調控小膠質細胞的活性程度是治療阿爾茨海默病的重中之重。
針灸對防治AD療效可觀[19-23],通過調暢氣機,疏通經(jīng)絡,緩解患者認知功能障礙,提高日常生活能力,從而達到治療作用。并有一些研究證明,針灸可以增強AD患者海馬區(qū)之間的功能連接性[24],激活某些認知相關區(qū)域[25],改善患者癥狀。
阿爾茨海默病是由于年老體衰致三焦氣化失司,氣血津液虧虛,痰濁瘀毒內生,陰陽失衡,進而清陽不升、濁陰不降和神失所養(yǎng),發(fā)為癡呆。故Jia YJ[26]等選取膻中、中脘、氣海、足三里、外關及血海為主穴,以達“益氣調血、扶本培元”。膻中調節(jié)上焦氣機,通行氣血,中脘、足三里疏利中焦之氣,運化痰濁,氣海通調下焦之氣,培補元氣。另根據(jù)患者的癥狀和舌苔脈象,選擇太沖、懸鐘、豐隆、膈俞、內庭、天樞及關元為輔助穴位,每周治療3次,共12周,與對照組服用鹽酸多奈哌齊相比,治療組的CIBIC-Plus得分明顯降低,遠低于對照組。梁廷營[27]認為AD主要病位在腦,與脾和腎有緊密聯(lián)系,系瘀血與痰濁所致。百會與四神聰能醒腦開竅、化生陽氣;懸鐘、太溪、大鐘及足三里可以填精益髓。故選取主穴為百會、足三里、四神聰、懸鐘、太溪及大鐘。依據(jù)個體體征選取膈俞、氣海、三陰交與肝俞加減,1次/d,兩周為1個療程,與服用吡拉西坦片對照組相比,治療有效率可達94.6%。李全等[28]認為針灸可以調經(jīng)養(yǎng)氣,疏通頭面部氣血,進而改善頭面諸癥。故選取郭義教授總結出的“孔雀開屏”特色針刺組方,即選取風府、雙側的風池、完骨、天柱、翳風和中脘穴,與對照組百會、四神聰、印堂、神庭、雙側太溪和懸鐘相比,對照組總有效率為72.4%,治療組總有效率可達82.1%,且治療組ADAS-cog及ADL評分優(yōu)于對照組,治療組患者平均血流速度也高于對照組。督脈“上至風府,入屬于腦”與腦部功能活動聯(lián)系密切,為陽脈之海。夏昆鵬等[29]認為督脈是臨床治療癡呆病的首選經(jīng)脈,故選取百會與風府穴,每日治療1次,共治療8周,對照組與治療組治療后的MMSE評分均高于治療前,且治療組MMSE評分優(yōu)于對照組,治療組治療后的ADL的評分也明顯低于對照組。
灸法治療AD的治則為虛則補之,在助陽化氣、填精益髓和調神醒腦方面有特殊療效。楊雪艷等[30]發(fā)現(xiàn)灸法可通過增強海馬區(qū)BDNF及其受體Trk的表達,起到濡養(yǎng)神經(jīng)元和保護腦細胞的作用,從而改善患者的認知功能。百會、大椎、至陽和命門穴為督脈上的穴位,大椎為手足三陽經(jīng)和督脈的交會穴,背為陽,督脈于后背正中走行,可調整一身陽氣,陽氣的正常推動是腦部功能活動的前提。蘇全德等[31]選取AD患者對照組與治療組各30例,對照組睡前口服鹽酸多奈哌齊,治療組在對照組基礎上選取百會、大椎、至陽和命門4個穴位行溫和灸法,1次/d,10次為1個療程,3個月后發(fā)現(xiàn)治療組總有效率可達93.3%,且治療組MMSE評分明顯優(yōu)于對照組。艾灸足三里可培補元氣、扶正祛邪。唐云華等[32]治療組選用艾灸雙側足三里穴,加之鹽酸多奈哌齊聯(lián)合醒神返聰湯,治療有效率達可83.7%。
小膠質細胞是由西班牙神經(jīng)學家Pío del Río Hortega大約在1個世紀前所命名。在大鼠的大腦中,小膠質細胞來源于卵黃囊,于早期胚胎階段遷移到大腦中。在生理條件下,小膠質細胞在胚胎發(fā)育過程中不斷增殖,并不斷自我更新[33]。神經(jīng)退行性疾病常表現(xiàn)細胞內外蛋白質的聚集和積聚,這些蛋白質與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)元丟失有關。神經(jīng)膠質細胞的增殖和活化是一個復雜的過程,控制小膠質細胞的反應具有調節(jié)疾病狀態(tài)的意義。
Prinz M[34]表示小膠質細胞的活化程度是阿爾茨海默病癥狀程度與記憶功能狀態(tài)的關鍵因素。在各種神經(jīng)退行性疾病中的病變周圍都發(fā)現(xiàn)了激活的小膠質細胞。激活后的小膠質細胞會向不同亞型極化,分為“經(jīng)典激活”“替代激活”兩種途徑,前者形成M1型,后者形成M2型,二者對維持神經(jīng)功能正?;顒泳哂兄匾饔谩@夏昶诘腗1型增加與M2型減少會加劇炎性反應及中樞調節(jié)失控。謝露霜等[35]取AD模型大鼠40只,生理鹽水組選用0.9%氯化鈉溶液注射海馬,治療組選擇電針治療百會穴,每天1次,每次30 min,6 d為1個療程,共治療3個療程,結果顯示治療組較生理鹽水組Aβ斑塊沉積明顯減少,實驗大鼠海馬區(qū)的M1型小膠質細胞數(shù)量顯著減少,M2型小膠質細胞數(shù)量顯著增加。另有研究顯示,電針針刺百會與印堂穴,加之點刺人中穴可以調節(jié)小膠質細胞向M1型活化趨勢,減少HMGB1、TNF-α釋放,提高小膠質細胞對Aβ的吞噬能力,進而改善阿爾茨海默病患者認知功能[36-37]。腫瘤壞死因子-α過度釋放可損傷神經(jīng)元,“通督啟神”法系腦、神和督脈相互聯(lián)系,以“通督”“啟神”為方法與目的,治療與“腦”有關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。邵千楓等[38]發(fā)現(xiàn)“通督啟神”法電針能降低AD模型小鼠額葉TNF-α的含量,且Iba-1的表達也有所降低。曹瑾[39]表示AD進程中伴隨著神經(jīng)炎性反應和小膠質細胞的過度激活,通過采用“通督啟神”針法降低了細胞炎性因子,抑制了小膠質細胞的活化程度,從而減少了炎性物質的生成與釋放,可證實干預方法對AD中的小膠質細胞有治療效果。Li YJ等[40]發(fā)現(xiàn)針灸療法可以抑制AD動物模型大腦中促炎因子的表達,例如IL-1 beta和NTF-alpha,且小膠質細胞中的TREM2參與了這些促炎因子的調節(jié),治療方法選用百會、印堂平刺,發(fā)現(xiàn)小鼠海馬中的TREM2濃度高于AD組小鼠。
全球老齡化加速,AD已經(jīng)是位居老年人口死亡因素中位居第三的重要原因,臨床用藥多是針對疾病單一方面進行干預治療,其不良反應明顯,價格昂貴,家庭負擔沉重。AD的臨床和病理學特征的研究已有近120年的歷史,但仍然沒有有效的方法可以改變或逆轉該疾病[41]。針灸療法是一種中醫(yī)治療方法,經(jīng)過多年臨床試驗,具有副作用小、治療多角度和多層面的優(yōu)勢。在保護神經(jīng)元、釋放神經(jīng)遞質方面有顯著療效,在世界許多國家和地區(qū)得到廣泛認可和使用。目前,針灸療法應用于改善各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,如癡呆[42-43]、中風[44]、帕金森氏病[45-48]和脊髓損傷[49-50]等。AD經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn),該療法安全性高,可有效改善認知功能障礙[51]。
綜上所述,針灸、阿爾茨海默病與小膠質細胞三者之間的聯(lián)系極為密切。小膠質細胞的活化程度是導致阿爾茨海默病的重要機制之一,因此弄清楚AD與小膠質細胞的關系以及針灸如何作用于小膠質細胞對于AD極為重要。既往研究多圍繞Aβ和tau蛋白上,近些年越來越多研究人員發(fā)現(xiàn)小膠質細胞不僅僅是外圍的觀眾,更是疾病的主要參與者。針灸對AD與MG有明顯的調節(jié)和治療效果,但是目前還缺乏國際認可的公認說法,仍需要科學研究創(chuàng)新,從蛋白與微生物角度檢測理論的可信度。靶向治療是針對MG特殊功能的療法,針對性治療才能收獲更大效應,為針灸防治阿爾茨海默病開發(fā)出新的方向與道路。