侖伐替尼治療肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展*

姜仲春 谷帶利 唐才喜 綜述 謝智欽 審校

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍惡性腫瘤發(fā)病譜中，肝癌的發(fā)病率及死亡率分別位于第6 位和第3 位［1］，而在中國惡性腫瘤發(fā)病譜中肝癌的發(fā)病率和死亡率分別位于第4 位和第2位［2］，嚴(yán)重威脅著人類健康。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在原發(fā)性肝癌中占90%～95%，具有起病隱匿、發(fā)展迅速、高侵襲性和高復(fù)發(fā)性等特點(diǎn)。大多數(shù)HCC 患者確診時已是中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會。以往對不可切除的HCC患者的一線治療藥物僅有索拉菲尼，但其不良反應(yīng)大，腫瘤應(yīng)答率低，對乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）陽性患者的總生存率并無明顯改善［3］。而在中國HBV 慢性感染是HCC 的主要發(fā)病原因。近年來侖伐替尼（lenvatinib）對于HBV相關(guān)的HCC取得了良好的療效，為晚期肝癌患者帶來了新的希望。本文就侖伐替尼在HCC的治療效果及不良反應(yīng)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 侖伐替尼概述

侖伐替尼，分子式為CH19CLN4O4，化學(xué)名為4-［3-氯-4-（環(huán)丙基氨基羧基）氨基苯氨基］-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，相對分子質(zhì)量為426.85，是由日本衛(wèi)材公司開發(fā)的一種口服的多受體酪氨酸激酶抑制劑［4-5］，其主要作用靶點(diǎn)為：血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1-3、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1-4、血小板源性生長因子受體（PDGFR）α、c-Kit、RET等［6］。侖伐替尼在各類實(shí)體瘤中進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)［7］，如腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、肺癌、肝癌等。2015年2月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)侖伐替尼用于治療侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展性、放射性分化型甲狀腺癌［8］。其后，在2018年研究證實(shí)了侖伐替尼相比索拉菲尼治療HCC 的非劣效性［9］，且于2018年8月侖伐替尼被推薦用于不可切除HCC的一線治療［10］。

2 侖伐替尼的作用機(jī)制

Folkman［11］在1971年首次提出腫瘤的增殖、局部浸潤、轉(zhuǎn)移均離不開新生血管生成，抑制腫瘤血管生成就能抑制腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，使得抗血管生成治療成為一個很有前景的治療策略，目前許多可調(diào)節(jié)血管生成的細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)分子已確定，包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、黏附分子、蛋白酶、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子等［12］，而VEGF/VEGFR通路是新生血管的關(guān)鍵通路［13］，VEGFR高表達(dá)于肝癌組織，且在肝癌組織中的表達(dá)及分布量與預(yù)后密切相關(guān)［14-15］。當(dāng)VEGF與VEGFR結(jié)合后，通過細(xì)胞表面受體內(nèi)化介導(dǎo)的一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，促使細(xì)胞增殖和血管、淋巴管生成，加速腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［16］。所以通過抑制VEGF及VEGFR能抑制腫瘤新生血管生成，從而抑制腫瘤增殖轉(zhuǎn)移。Matsuki等［17］通過侖伐替尼對人類9種HCC細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)表明：侖伐替尼以V型結(jié)合模式與VEGFR2及FGFR1結(jié)合阻斷其下游分子的磷酸化，發(fā)揮強(qiáng)大的抗血管生成活性，從而抑制腫瘤生長。同時該研究還發(fā)現(xiàn)侖伐替尼的抗腫瘤活性比索拉菲尼更強(qiáng)，這可能與侖伐替尼對FGFR1-4的有效活性及兩者對結(jié)合模式的不同有關(guān)。而在HCC中，由高CD44和CD133表達(dá)定義的細(xì)胞子集已被報(bào)道具有腫瘤干細(xì)胞特征［18-21］，而腫瘤干細(xì)胞具有較高的致瘤性、轉(zhuǎn)移性和抗癌耐藥性，因此往往與預(yù)后不良相關(guān)。Shigesawa等［22］通過分析選擇性FGFR抑制劑和FGFR小干擾RNA對HCC中腫瘤干細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)侖伐替尼可抑制FGFR1-3 信號減少HCC 中的腫瘤干細(xì)胞，但FGFR4 信號不受影響，所以侖伐替尼主要通過抑制FGFR1-3信號通路發(fā)揮抗腫瘤活性。Zhang等［23］針對侖伐替尼的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制實(shí)驗(yàn)表明：侖伐替尼可增強(qiáng)NK細(xì)胞對腫瘤的浸潤及其細(xì)胞毒性，還可促進(jìn)腫瘤組織中細(xì)胞毒性因子的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤活性。

3 臨床研究進(jìn)展

于2015年首次發(fā)布侖伐替尼用于肝癌治療試驗(yàn)結(jié)果，主要針對不可切除的肝功能A 級、B 級肝癌患者，對于可接受局部治療的肝癌患者尚無研究數(shù)據(jù)。主要治療模式為口服12 mg qd（體質(zhì)量＞60 kg）和8 mg qd（體質(zhì)量＜60 kg）。目前研究已進(jìn)展到Ⅲ期，取得了良好的效果。

3.1 單藥治療HCC研究進(jìn)展

有研究在2015年首次發(fā)布侖伐替尼在晚期HCC患者中的初步療效、安全性、最大耐受劑量、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的Ⅰ期研究結(jié)果［24］。該研究共納入20例患者，根據(jù)肝功能Child-Pugh（CP）評分分為CP-A（9 例）、CP-B（11 例）兩層，研究結(jié)果表明：根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）患者總體客觀緩解率和疾病控制率分別為15%（95%CI：3.2～37.9）和65%（95%CI：40.8～84.6）。CP-A 組的中位進(jìn)展時間為5.4 個月，CP-B 組的中位進(jìn)展時間為3.6 個月。這些初步療效數(shù)據(jù)與日本一項(xiàng)關(guān)于HCC患者中索拉菲尼第一次報(bào)道的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)相比相差不大［25］。該研究確定了肝癌患者M(jìn)TD為CP-A 12 mg qd、CP-B 8 mg qd，為后面的Ⅱ、Ⅲ期研究中提供了推薦劑量，也初步證明了侖伐替尼在晚期HCC患者中具有良好的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。

隨后，有研究于2016年發(fā)布關(guān)于侖伐替尼的單臂、開放性、多中心Ⅱ期臨床研究［26］。該研究共納入46 例患者，在28 天周期內(nèi)予以侖伐替尼12 mg qd。結(jié)果中位進(jìn)展時間為7.4 個月，17 例患者（37%）有部分緩解，19 例患者（41%）為病情穩(wěn)定，疾病控制率為78%，80%患者的腫瘤縮小，中位總體生存期為18.7個月，與索拉菲尼在晚期HCC 患者的多中心、對照、非隨機(jī)的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)相比更有優(yōu)勢［27］。另外研究中新發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷早期停藥或減量患者（54.1 kg）的中位體質(zhì)量比未經(jīng)歷停藥或減量患者（67.6 kg）更低，因此推測侖伐替尼的不良反應(yīng)受體質(zhì)量影響，建議根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整侖伐替尼的初始劑量，以進(jìn)一步改善其在HCC中的臨床應(yīng)用。此外嚴(yán)重肝功能不全的患者不良反應(yīng)增加，更易受體質(zhì)量影響，所以仔細(xì)評估療效和毒性之間的平衡在肝癌患者中尤為重要。不足的是樣本量較少，且僅納入日本、韓國等亞洲地區(qū)的患者。

有研究于2018年發(fā)布一項(xiàng)侖伐替尼與索拉菲尼對比的開放性、多中心、Ⅲ期非劣效性試驗(yàn)。研究結(jié)果示：侖伐替尼中位總生存期為13.6 個月（95%CI：12.1～14.9）而索拉菲尼中位總生存期為12.3 個月（95%CI：10.4～13.9）。無進(jìn)展生存期示侖伐替尼和索拉菲尼分別為7.4 個月與3.7 個月，客觀反應(yīng)率分別為24.1%和9.2%。這些數(shù)據(jù)表明在抗腫瘤方面侖伐替尼不劣于索拉菲尼，且兩者在次要療效終點(diǎn)方面具有顯著性差異。盡管侖伐替尼客觀反應(yīng)率高于索拉菲尼，不過其不良反應(yīng)率仍然較高，研究中40%的患者因不良事件致治療中斷，37%患者減少劑量，9%患者停藥。

Park 等［28］系統(tǒng)性回顧了基于病毒狀態(tài)的晚期HCC 系統(tǒng)治療的相對有效性，共納入2 357 例患者，探索一線治療和二線治療的靶向治療藥物對乙型病毒肝炎或丙型病毒肝炎相關(guān)性晚期肝癌的的相對有效性，結(jié)果顯示：與索拉菲尼相比，侖伐替尼在HBV亞組的治療效果更強(qiáng)。這對于肝癌的個體化藥物選擇提供了策略，不過研究中加入了其他腫瘤的療效數(shù)據(jù)，因此仍然缺乏大數(shù)據(jù)、前瞻性的研究。

2020年，袁冰等［29］發(fā)起了一項(xiàng)侖伐替尼治療肝動脈化療栓塞術(shù)無效的中晚期肝癌患者的臨床療效觀察，回顧性的分析了36 例經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)無效的肝癌患者，研究結(jié)果顯示完全緩解病例為0，2例患者出現(xiàn)部分緩解，5 例患者腫瘤穩(wěn)定，28 例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，疾病控制率為20%，總生存期平均為11.5 個月。其中約66.7%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，16.7%的患者出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)，無4 級以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)。研究中不良反應(yīng)發(fā)生率較國外Ⅲ期試驗(yàn)高，總生存率較國外的Ⅲ期試驗(yàn)低，可能與納入病例較少，肝硬化患者較多有關(guān)，期待更多關(guān)于侖伐替尼在亞洲開展的亞組臨床試驗(yàn)。

3.2 侖伐替尼聯(lián)合治療HCC研究進(jìn)展

靶向治療通?？陀^反應(yīng)率低，不良反應(yīng)多，需停藥或終止治療，因此聯(lián)合其他治療方式成為新的探索方向。有觀點(diǎn)提出將侖伐替尼作為不適合肝動脈化療栓塞的中期患者的初始治療可能改善預(yù)后［30］。而最近一項(xiàng)研究證明侖伐替尼作為初始治療，隨后進(jìn)行選擇性的肝動脈化療栓塞可使HCC患者（超過7個標(biāo)準(zhǔn)不適合肝動脈化療栓塞）獲得良好的治療效果［31］，這項(xiàng)臨床研究比較了30例前瞻性使用侖伐替尼作為初始治療和60例接受肝動脈化療栓塞治療的患者。結(jié)果顯示肝動脈化療栓塞不可逆的降低了肝功能儲備，而治療結(jié)束時侖伐替尼組的肝功能得以維持。侖伐替尼組的無進(jìn)展生存期為16個月明顯長于肝動脈化療栓塞組的3個月（HR=0.19，95%CI：0.10～0.35）。侖伐替尼組的總生存期為37.9個月明顯長于TACE組的21.3個月（HR=0.48，95%CI：0.16～0.79）。該研究突出了侖伐替尼的重要性，LEN-TACE序貫療法為HCC患者提供了新的治療方案。

Matsuki等［32］研究發(fā)現(xiàn)侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療可加成或協(xié)同抑制FGF及VEGF誘導(dǎo)的血管生成，增強(qiáng)了抗腫瘤活性，這為聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)。目前侖伐替尼聯(lián)合PD-1/PD-L1 抑制劑的臨床試驗(yàn)正在多家中心開展。

Finn等［33］在2020年發(fā)布了關(guān)于侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療不可切除的HCC的開放性、多中心的Ⅰb期臨床試驗(yàn)。該研究共納入104例患者，研究結(jié)果顯示：侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合組的ORR為46%，平均響應(yīng)時間為8.6個月（95%CI：6.9～不可評估），中位無進(jìn)展生存期為9.3個月（95%CI：6.9～不可評估），中位總生存期為22個月。3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為67%，5級不良事件發(fā)生率為3%。該研究表明侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合治療具有良好的抗腫瘤活性，且具有劑量可控性毒性。同時，對比該方案與侖伐替尼單藥治療HCC臨床療效的Ⅲ期試驗(yàn)（NCT03713593）在此基礎(chǔ)上展開。仍有更多研究者在探索侖伐替尼與其他藥物聯(lián)合治療的組合，相信隨著研究的深入，侖伐替尼的聯(lián)合治療將在HCC患者的治療中展現(xiàn)更廣闊的前景。

4 不良反應(yīng)及安全性

在上述Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼引起的不良反應(yīng)均為小分子酪氨酸酶抑制劑常見的不良反應(yīng)，包括高血壓、掌跖紅腫綜合征（palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，PPES）、食欲下降、惡心、嘔吐和疲勞等［33］。大多數(shù)為一過性或可逆的，通過減少劑量或者對癥治療可減少毒性作用產(chǎn)生。Rimassa等［34］通過收集相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析了酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)，服用侖伐替尼的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為75%，其中常見的有高血壓（23%）、腹瀉（4%）、食欲下降（5%）、體質(zhì)量減輕（8%）、疲乏（4%）、PPES（3%）、蛋白尿（6%），血膽紅素升高（7%）、血小板計(jì)數(shù)減少（5%），少見的有惡心（1%）、腹痛（2%）、嘔吐（1%）、便秘（1%），罕見的有發(fā)聲困難（＜1%），該研究提出通過預(yù)防和管理侖伐替尼的不良反應(yīng)來改善肝癌患者的預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。例如每天3次預(yù)防性使用皮膚潤膚劑可減少PPES的發(fā)生并延緩其發(fā)作，通過使用含有水楊酸或乳酸銨的保濕劑軟化和去除角化過度的皮膚，針對2/3 級的PPES可局部使用可的松、皮質(zhì)類固醇或利多卡因局部鎮(zhèn)痛等。需避免食用引起消化問題的食物如咖啡因、辛辣或高脂的食物以防腹瀉發(fā)生。建立排便日記、食用益生菌制品和高膳食纖維食品、飲食控制、增加液體攝入量并監(jiān)測水電解質(zhì)平衡緩解控制腹瀉。其他少見不良反應(yīng)例如，Hirookad 等［35］報(bào)道了3例侖伐替尼致破壞性甲狀腺炎的病例，其中2例導(dǎo)致停藥，1例減量。Sato-Sano 等［36］報(bào)道了1 例侖伐替尼導(dǎo)致穿透性皮膚病的病例，局部使用皮質(zhì)類固醇激素后癥狀有所改善，有一處病灶兩年后仍殘存。Suzuki等［37］報(bào)道了1例注射侖伐替尼治療后小腸穿孔的情況，患者經(jīng)小腸切除術(shù)后痊愈。這些在臨床中罕見的導(dǎo)致停藥或者手術(shù)治療甚至死亡的不良反應(yīng)需在臨床治療中警惕。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)并及時干預(yù)，最大限度減少嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

5 結(jié)語

侖伐替尼作為一種多酪氨酸酶抑制劑，其獨(dú)特的與VEGFR、FGFR結(jié)合機(jī)制在肝癌患者的治療中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和較高的客觀反應(yīng)率，本研究認(rèn)為侖伐替尼聯(lián)合介入治療或免疫治療在中晚期肝癌的療效較好，尤其適用于無法手術(shù)的患者。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，侖伐替尼的個體化治療模式至關(guān)重要。通過對不良反應(yīng)的處理、采用多學(xué)科協(xié)作（肝外科、腫瘤科、消化科、皮膚科、心血管內(nèi)科等）管理肝癌患者可能改善預(yù)后，提高患者總生存期。迄今為止預(yù)測性生物標(biāo)志物的探索仍在進(jìn)行中，盡管在侖伐替尼的Ⅲ期REFLECT 試驗(yàn)納入了許多探索性生物標(biāo)志物，例如循環(huán)FGF19水平和Ang-2水平的早期變化可能是預(yù)測侖伐替尼的生物標(biāo)志物，但仍缺乏更準(zhǔn)確的信號分子或基因，期待更多的探索性研究。同時侖伐替尼與其他治療手段的聯(lián)合研究較少，期待更多的前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)為肝癌患者探索新的治療組合，綜合治療更能比單一治療使患者獲益。相信隨著分子靶向藥物研究的深入，肝癌患者總生存率及生存質(zhì)量將不斷提升。