伴童年創(chuàng)傷抑郁癥基于磁共振成像的影像遺傳學研究進展☆

羅艷鴿 呂思慧 嚴舒雅冉杭林 賈艷濱

童年創(chuàng)傷是指對兒童有義務撫養(yǎng)、監(jiān)管及有操縱權者做出足以對兒童健康、生存、生長發(fā)育及尊嚴造成實際或潛在傷害的行為，包括軀體虐待、情感虐待、性虐待、忽視和剝奪等[1]。研究表明，童年創(chuàng)傷占抑郁風險歸因的54%[2]，約46%的抑郁癥患者在童年期經(jīng)歷過嚴重創(chuàng)傷[3]，且童年創(chuàng)傷增加自傷、自殺和攻擊等行為發(fā)生的風險[4-6]。影像遺傳學（imaging genetics）將影像學和遺傳學結合，探究遺傳變異對大腦結構、功能的影響，可關聯(lián)分析神經(jīng)精神疾病風險基因、大腦活動和臨床表現(xiàn)之間的相互關系，對深入理解精神疾病的病理機制具有重要意義[7-8]。遺傳因素對抑郁癥發(fā)病風險的貢獻高達40%，其與童年創(chuàng)傷相互作用使得患者腦功能和結構出現(xiàn)異常，進而加重抑郁程度[9-11]。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術快速發(fā)展，已成為探索神經(jīng)精神疾病病理機制的主要手段，為了解伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的大腦結構和功能提供巨大幫助。本文從易感基因—腦影像學改變—臨床表征角度，對伴童年創(chuàng)傷抑郁癥基于MRI的影像遺傳學研究進行綜述，為這類抑郁癥的臨床診斷及治療提供新的思路和科學依據(jù)。

1 伴童年創(chuàng)傷抑郁癥相關基因的影像遺傳學研究

目前，伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的遺傳學研究發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的糖皮質激素受體調節(jié)因子FK506結合蛋白5（FK506 binding protein 5，F(xiàn)KBP5）基因和核受體亞家族3C組成員2（nuclear receptor subfamily 3，group C，member 2，NR3C2）基因、腦神經(jīng)營養(yǎng)通路的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （brain derived neurotrophic factor，BDNF）基因和單胺類神經(jīng)遞質系統(tǒng)的5-羥色胺轉運基因啟動序列（5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR） 基因與抑郁癥發(fā)病直接相關[12]。而既往MRI腦影像學研究表明腦島、海馬、杏仁核、額葉和前扣帶回皮質等相關腦區(qū)是伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者腦結構及功能受損的關鍵區(qū)域[11，13-14]。

1.1 FKBP5基因影像學研究FKBP5是與童年創(chuàng)傷關系密切的抑郁癥易感基因，其表達增加會降低糖皮質激素受體的敏感性，導致細胞質和血液中糖皮質激素增多，影響HPA軸功能并參與應激反應過程[15-16]。目前關于FKBP5基因與伴童年創(chuàng)傷抑郁癥研究主要集中在rs1360780。

TOZZI等[17]對抑郁癥患者進行情緒識別的任務態(tài)功能磁 共 振 成 像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究顯示，TT/CT基因型抑郁癥患者腦島、額下回、中央蓋、海馬旁回、后扣帶回和顳橫回的活性均低于CC純合子患者，提示T等位基因可能是抑郁癥的風險基因。結構磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）研究還發(fā)現(xiàn)與經(jīng)歷童年創(chuàng)傷的CC型抑郁癥患者相比，TT/CT基因型患者海馬杏仁核移行區(qū)（the hippocampus-amygdalatransition-area，HATA）體積更小[18]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）結果顯示，與CC純合子抑郁癥患者相比，具有嚴重童年創(chuàng)傷經(jīng)歷TT/CT基因型患者的腦島、額下回和中央蓋區(qū)域平均擴散值（mean diffusivity，MD）較高以及各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）較低。以上研究提示，攜帶T等位基因抑郁癥患者的海馬、杏仁核、腦島、額下回和中央蓋等腦區(qū)出現(xiàn)異常，可能與童年創(chuàng)傷的經(jīng)歷有關?；谌X體素的sMRI研究發(fā)現(xiàn)，伴有嚴重童年創(chuàng)傷史的TT基因型健康者雙側腦島、海馬、右側杏仁核、雙側前扣帶回皮質和顳葉體積較CT/CC基因型者明顯減少[19]。海馬和杏仁核是皮質醇作用的敏感腦區(qū)，腦島、扣帶回皮質和顳葉是認知和情緒處理的關鍵腦區(qū)，均與抑郁癥的發(fā)病密切相關，其結構異常增加個體抑郁癥患病風險。

DNA甲基化是在不改變DNA序列的前提下，通過基因表達水平和功能改變遺傳表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，與CC型抑郁癥患者相比，F(xiàn)KBP5 rs1360780 TT/CT患者的兒童創(chuàng)傷經(jīng)歷會導致FKBP5基因甲基化程度降低，sMRI結果顯示較低的FKBP5甲基化水平與雙側眶額下回灰質體積降低有關[20]?？纛~下回通常與反應抑制有關，可以重新評估和調節(jié)負性情緒，對于情緒的緩解和改善起著重要作用[21]。此外，任務態(tài)fMRI研究顯示，與健康對照組相比，抑郁癥患者眶額下回在情緒識別過程中激活程度較低，且眶額下回的激活程度與抑郁癥嚴重程度呈負相關[20]。提示FKBP5甲基化水平可能介導T等位基因對伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者眶額下回的影響，從而加重患者抑郁癥狀。

因此，F(xiàn)KBP5基因多態(tài)性與童年創(chuàng)傷有關，其表觀遺傳學改變可能導致額下回、海馬、杏仁核、腦島、扣帶回、顳葉和中央蓋腦區(qū)結構及功能異常，嚴重影響患者情緒處理和認知功能，且增加個體罹患抑郁癥的風險。

1.2 NR3C2基因影像學研究NR3C2是皮質類固醇的主要靶點，能夠維持鹽皮質激素正常濃度，參與HPA軸的調節(jié)[22]。NR3C2基因作為鹽皮質激素受體的編碼基因，廣泛分布于海馬和杏仁核，是基因-環(huán)境相互作用的關鍵基因。荷蘭地區(qū)一項關于抑郁癥、焦慮癥和健康對照的研究（Netherlands study of depression and anxiety，NESDA），采用全基因組分析（genome-wide association study，GWAS）方法探究基因與童年創(chuàng)傷相互作用發(fā)現(xiàn)，NR3C2基因與童年創(chuàng)傷的相關性最強，且sMRI結果顯示與NR3C2 rs17581262 GG/GA基因型的個體相比，AA基因型個體的海馬和杏仁核體積較小，其中經(jīng)歷過童年創(chuàng)傷者罹患抑郁癥的風險更高[23]。VRIJSEN等[24]研究還發(fā)現(xiàn)，與伴有童年創(chuàng)傷的rs5534 GG型基因緩解期抑郁癥患者和無童年創(chuàng)傷史的A等位基因患者相比，伴有童年創(chuàng)傷的A等位基因患者往往表現(xiàn)出更多負性記憶偏差，更易出現(xiàn)抑郁癥復發(fā)[25]。

NR3C2基因多態(tài)性與童年創(chuàng)傷相互作用，導致個體記憶出現(xiàn)紊亂，影響海馬和杏仁核功能，且有童年創(chuàng)傷個體更加關注負性信息，可能與抑郁癥的易感性和復發(fā)風險密切相關。

1.3 BDNF基因影像學研究BDNF是腦神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員之一，通過促進神經(jīng)元發(fā)育，增加突觸的完整性和可塑性來減少抑郁癥發(fā)生，BDNF在全腦中均有表達，對抑郁癥的發(fā)病和表觀遺傳調控具有重要意義[26]。研究發(fā)現(xiàn)，應激會降低BDNF的活性，從而導致抑郁癥患者參與情緒處理和認知的邊緣腦區(qū)功能下降[27]。因此，探究BDNF基因和童年創(chuàng)傷這一早期應激對抑郁癥的病理機制至關重要。

研究發(fā)現(xiàn)相對于BDNF Va166Met Val/Val基因型個體，僅Met等位基因攜帶者的童年創(chuàng)傷事件與情緒調節(jié)能力呈負相關[28]。DTI研究也發(fā)現(xiàn)，攜帶Met等位基因的抑郁癥患者右側鉤狀束FA值比健康對照組低[29]，與抑郁癥情緒加工密切相關。提示Met基因型可能會造成個體童年期壓力易感性增加，對抑郁癥患者的情緒調節(jié)能力具有長期影響。一項針對荷蘭地區(qū)抑郁癥、焦慮癥和健康對照的sMRI研究發(fā)現(xiàn)，與沒有童年創(chuàng)傷史者相比，經(jīng)歷過嚴重童年創(chuàng)傷者的杏仁核體積更小，其中Met等位基因攜帶者的腦結構變化更明顯[30]；其他研究則發(fā)現(xiàn)伴有童年創(chuàng)傷史的Val/Val基因型個體前扣帶回皮質厚度顯著低于Met等位基因攜帶者[30]。以上結果提示童年創(chuàng)傷對Met等位基因和Val純合子攜帶者腦形態(tài)有不同的影響，可能破壞BDNF的神經(jīng)保護作用，進而影響個體感知應激能力和情緒調節(jié)功能。

研究發(fā)現(xiàn)童年創(chuàng)傷與BDNF甲基化水平升高相關[31]，且BDNF啟動子高甲基化導致BDNF水平降低，使得抑郁癥患者神經(jīng)生長和修復功能下降，大量研究認為BDNF甲基化是抑郁癥的生物學標志物[32]。DTI研究顯示，與健康對照組相比，抑郁癥患者放射冠前區(qū)的FA值降低，與BDNF啟動子區(qū)CpG位點甲基化增加有關[33]，放射冠前區(qū)是參與情緒和認知控制網(wǎng)絡的關鍵結構成分，其功能連接異常與BDNF啟動子區(qū)域的甲基化密切聯(lián)系，提示該腦區(qū)可能介導BDNF甲基化和抑郁癥之間的關系。一項為期5年的縱向研究發(fā)現(xiàn)，BDNF基因多態(tài)性對伴有嚴重兒童創(chuàng)傷史的抑郁癥患者抑郁癥狀嚴重程度具有調節(jié)作用，但這種調節(jié)作用隨時間的推移而逐漸減弱[34]，提示探究基因-環(huán)境相互作用穩(wěn)定性對理解抑郁癥的發(fā)生發(fā)展規(guī)律具有重要臨床意義。

童年創(chuàng)傷和BDNF基因相互作用導致鉤狀束、杏仁核、扣帶回和放射冠的結構和功能異常，增加抑郁風險。未來可進一步探索和驗證BDNF不同等位基因對伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者腦區(qū)的影響，為精準治療和干預提供理論依據(jù)。

1.4 5-HTTLPR基因影像學研究神經(jīng)遞質5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，參與情感、記憶、學習和睡眠等復雜生理過程，受到5-HTTLPR的調節(jié)，其水平降低會增加抑郁癥的患病風險[35-36]。5-HTTLPR基因與應激相關，其基因多態(tài)性和童年創(chuàng)傷相互作用，對抑郁癥患者海馬和胼胝體產(chǎn)生影響。一項納入174名健康青少年的縱向研究，使用sMRI探究個體12歲時海馬體積的變化是否介導5-HTTLPR基因型與13～19歲首次抑郁發(fā)病之間的關聯(lián)，結果顯示，S等位基因可以預測12歲個體左海馬體積較小，并與隨后的抑郁發(fā)病風險增加相關[37]。其他sMRI研究發(fā)現(xiàn)，攜帶 5-HTTLPR rs25531 S風險等位基因的伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者，其海馬體積比只攜帶S風險等位基因的無童年創(chuàng)傷患者或經(jīng)歷童年創(chuàng)傷的LL基因型患者更小[38]。還有研究發(fā)現(xiàn)在童年時期經(jīng)歷過嚴重創(chuàng)傷的5-HTTLPR rs25531 SS基因型非抑郁個體，更易出現(xiàn)負性記憶偏差，增加抑郁癥患病風險[39]。因此，海馬可能介導童年創(chuàng)傷和情緒及記憶功能之間的關系，影響抑郁癥發(fā)病及患者的情緒和認知功能。

此外，5-HTTLPR基因甲基化會降低5-HT的攝取和活性。DTI研究結果顯示，抑郁癥患者的胼胝體FA值明顯低于健康對照組，與該腦區(qū)5-HTTLPR甲基化呈顯著負相關[40]。胼胝體形態(tài)改變和童年創(chuàng)傷相關，對大腦半球連接、工作記憶和情緒處理等關鍵功能產(chǎn)生負面影響，導致患者抑郁癥狀加重[41]。

以上結果提示，海馬和胼胝體是5-HTTLPR風險基因影響的關鍵腦區(qū)，與童年創(chuàng)傷發(fā)生相互作用，導致抑郁癥患者記憶和情緒功能受損，增加抑郁癥患病風險。

1.5 其他基因對8～15歲兒童的唾液DNA甲基化進行全基因組分析發(fā)現(xiàn)，童年創(chuàng)傷和同源異形框2（orthodenticle homeobox 2，OTX2）基因高甲基化水平可分別預測兒童抑郁癥，且中介模型分析顯示，童年創(chuàng)傷可通過影響OTX2基因高甲基化水平，加重抑郁癥程度；靜息態(tài)fMRI結果顯示OTX2基因甲基化水平增加，與腹內側右前額葉皮質、內側額葉皮質和扣帶回雙側區(qū)域之間的功能連接增強有關[42]。一項對73例伴創(chuàng)傷經(jīng)歷成年女性進行的研究發(fā)現(xiàn)，其海馬的激活程度與抑郁癥狀嚴重程度呈負相關，與特質性復原力（trait resilience）呈正相關，且fMRI結果發(fā)現(xiàn)，COMT Val（158)Met等位基因患者進行 Go/No Go任務時，童年創(chuàng)傷經(jīng)歷的嚴重程度與海馬激活呈負相關，而在Val/Val純合子個體中，童年創(chuàng)傷越嚴重，海馬激活程度越高[43]，提示童年創(chuàng)傷與COMT不同基因型相互作用的研究可增加對創(chuàng)傷相關精神疾病或特質性復原力潛在機制的理解。

表觀遺傳學在調節(jié)大腦結構和功能過程中發(fā)揮著重要作用，可能是抑郁癥等精神病理狀態(tài)的基礎。微小RNA（microRNAs，miRNAs）作為重要的表觀遺傳調節(jié)因子和非編碼RNA，可以調節(jié)與情緒障礙相關通路中各種基因的表達，以及介導從童年創(chuàng)傷經(jīng)歷到成年抑郁癥的神經(jīng)生物學過程[44]。最新研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，抑郁癥患者的microRNA-9（miR-9）水平較高，其 miR-9水平與童年創(chuàng)傷分數(shù)和抑郁嚴重程度呈負相關，且靜息態(tài)fMRI研究顯示，杏仁核與前額葉-邊緣回路連接可能介導童年創(chuàng)傷嚴重程度對miR-9水平的影響，繼而加重抑郁癥患者的抑郁情緒[45]。然而，目前microRNAs與伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的相關研究較少，未來可以進一步探索非編碼RNA與這類患者腦結構和功能異常的關系。

2 總結與展望

童年創(chuàng)傷是抑郁癥發(fā)病的重要社會環(huán)境因素，與多種候選基因多態(tài)性和基因甲基化相互作用，影響個體的大腦結構和功能。其中FKBP5 rs1360780 T風險等位基因是伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的關鍵候選基因；NR3C2基因與童年創(chuàng)傷共同作用導致個體海馬和杏仁核結構和功能異常，促使個體產(chǎn)生負性記憶偏差，增加抑郁癥患病風險；BDNF和COMT不同等位基因對伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者腦區(qū)有差異性影響，仍需進一步探究；5-HTTLPR風險基因與童年創(chuàng)傷相互作用，與個體的海馬結構和功能異常密切相關，繼而引發(fā)抑郁癥。此外，伴童年創(chuàng)傷抑郁癥與microRNAs相結合的研究發(fā)現(xiàn)，miR-9在前額葉-邊緣區(qū)域的功能連接中發(fā)揮關鍵作用，加重患者抑郁程度。

當前雖有不少關于不同類型童年創(chuàng)傷與抑郁癥的研究，但對于特定類型童年創(chuàng)傷的抑郁癥影像遺傳學研究較為缺乏。兒童期是大腦發(fā)育的關鍵期，該時期的創(chuàng)傷經(jīng)歷對大腦結構和功能改變及個體發(fā)展影響較大，可能造成早發(fā)性、難治性抑郁發(fā)病或共病風險增加[46-47]。提示臨床中需注重對創(chuàng)傷經(jīng)歷的篩查，同時結合相應心理干預的個體化治療，促進患者更好地功能恢復。遺傳因素會使得個體對童年創(chuàng)傷易感，進而影響抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展，以后的研究可根據(jù)易感基因檢測結果，對伴童年創(chuàng)傷抑郁癥患者采取精準治療手段。此外，童年創(chuàng)傷問卷一般是自我報告式問卷，且回顧性研究以及抑郁癥患者存在負性記憶偏差，對于資料采集存在回憶性偏倚。未來可更多地結合影像學技術對伴童年創(chuàng)傷抑郁癥開展前瞻性隨訪研究，探索童年創(chuàng)傷、DNA甲基化表達、非編碼RNA以及腦功能和結構變化與個體臨床表征的關系，可深入理解伴童年創(chuàng)傷抑郁癥的病理機制，促進對該類疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早期精準治療。