戒斷綜合征的現(xiàn)代研究機(jī)制及針灸治療進(jìn)展*

王洋洋,徐 媛，2，3,苑功名,郭永明，2，3△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)研究中心，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617；3.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381)

戒斷綜合征是指因停用或減少精神活性物質(zhì)所致的精神癥狀、軀體癥狀或社會(huì)功能受損[1]。常見引起成癮的精神活性物質(zhì)為煙草、酒精和非法物質(zhì)的使用，這也是造成全球發(fā)病率和死亡率上升的重要因素。在1項(xiàng)全球成癮統(tǒng)計(jì)報(bào)告中，2015年飲酒和吸煙使超過2.5億人喪失了傷殘調(diào)整壽命年(從發(fā)病到死亡所損失的全部健康壽命年，包括因早死所致的壽命損失年和傷殘所致的健康壽命損失年兩部分)，而非法物質(zhì)的使用又使數(shù)千萬人失去生命[2]。它們不僅造成健康負(fù)擔(dān)還伴隨著巨大的經(jīng)濟(jì)成本，如醫(yī)療保健和執(zhí)法支出、生產(chǎn)力損失以及其他直接和間接成本，也包括對他人的傷害。因此不斷尋求有效、安全和經(jīng)濟(jì)的治療措施一直是臨床醫(yī)師和研究者所關(guān)注的內(nèi)容。

中醫(yī)學(xué)一直以來就有相關(guān)記載，中國古代的毒品以“罌粟”為主，元代名醫(yī)朱震亨曾指出:“今人虛勞咳嗽,多用粟殼止勤;濕熱泄瀝者,用之止?jié)?。其止病之功雖急,殺人如劍,宜深戒之”，而近代在《救迷良方》中也有對鴉片的描述:“其味澀,故滯;其性熱,故毒;其色青黑,故入肝腎;其臭香,故走而不守”[3]。煙草在明代傳入中國，《本草匯言》中描述:“煙草, 味苦辛, 氣熱, 有毒”, 清初醫(yī)學(xué)家吳鑒泉也在《不居集》中指出:“無病之人頻頻熏灼, 津巧液枯, 暗損天年”[4]。酒在中國, 已有5 000余年的歷史，早在《脾胃論·論飲酒過傷》中記載:“酒性大熱, 傷元?dú)狻薄Ｓ纱丝梢?中醫(yī)對它們的認(rèn)識由來已久，更有助于尋找治療方法[5]。而針灸作為中醫(yī)學(xué)的一部分，由于有效、經(jīng)濟(jì)、安全且不涉及藥物攝入，得到越來越多國家和人們的認(rèn)可。因此本研究希望結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及針灸在不同戒斷綜合征的應(yīng)用，為患者改善戒斷癥狀提供幫助和選擇。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對戒斷綜合征的認(rèn)識

目前臨床常見的戒斷綜合征包括毒品戒斷綜合征、煙草戒斷綜合征以及酒精戒斷綜合征，關(guān)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對它們的認(rèn)識如下。

1.1 毒品戒斷綜合征現(xiàn)代研究機(jī)制

毒品戒斷綜合征指停用毒品后所引起的各種不適癥狀，包括急性戒斷綜合征(脫毒期)和稽延性戒斷綜合征(康復(fù)期)兩種[6]?，F(xiàn)代研究表明，急性戒斷與中腦邊緣多巴胺(Dopamine，DA)系統(tǒng)活性下降所反映的系統(tǒng)內(nèi)變化有關(guān)，正常情況下，內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)作用于阿片受體調(diào)節(jié)去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、DA及5-羥色胺(5-Hydroxy Tryptamine，5-HT)等一系列神經(jīng)體液免疫系統(tǒng)，維持功能平衡，長期大量攝入外源性阿片類物質(zhì)，內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)合成抑制，受體數(shù)量減少，使腦內(nèi)與獎(jiǎng)賞相關(guān)神經(jīng)元發(fā)生適應(yīng)性變化，從而表現(xiàn)為稽延性戒斷癥狀遷延不愈[7]。

1.2 煙草戒斷綜合征現(xiàn)代研究機(jī)制

香煙中含有2 000多種化合物，研究證明其中只有尼古丁會(huì)產(chǎn)生耐受性、依賴性和明顯的戒斷綜合征[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為吸煙時(shí)，煙霧中的尼古丁會(huì)快速到達(dá)腦內(nèi)，與中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(Ventral Tegmental Area，VTA)的煙堿型乙酰膽堿受體(nicotinic Acetylcholine Receptors，nAChRs)結(jié)合后，激活投射至伏隔核、海馬、杏仁核及前額葉的多巴胺能神經(jīng)元，引起DA大量釋放而使機(jī)體產(chǎn)生欣快感和愉悅感。同時(shí)反復(fù)吸煙也會(huì)引起突觸可塑性改變，nAChRs受體敏感性下降而數(shù)量增加，促使吸煙者吸食更多的煙草。一旦停止吸煙，在短時(shí)間內(nèi)，隨著血清尼古丁含量的降低進(jìn)而產(chǎn)生戒斷癥狀，包括強(qiáng)烈的渴求、壓力、焦慮、抑郁以及注意力難以集中等[9]。煙草戒斷反應(yīng)主要通過尼古丁nAChRs和內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿介導(dǎo)，后者是尼古丁的主要結(jié)合位點(diǎn)。nAChRs的激活也會(huì)促進(jìn)大腦中各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA )、谷氨酸(Glutamate，Glu)、DA和5-HT等，其亦能夠介導(dǎo)尼古丁戒斷癥狀。此外，內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)也具有戒斷作用[10-11]。

1.3 酒精戒斷綜合征現(xiàn)代研究機(jī)制

酒精是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，由于Glu與N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受體的結(jié)合增加，在低血藥濃度下會(huì)產(chǎn)生欣快感和行為興奮，在更高的濃度下，會(huì)通過增強(qiáng)GABA的作用而引起急性中毒。長期飲酒會(huì)導(dǎo)致身體耐受性和依賴性的發(fā)展，這可能是由于GABA受體下調(diào)和NMDA受體表達(dá)增加而產(chǎn)生的代償性功能變化，并產(chǎn)生更多的Glu以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[12]。突然停止長期飲酒會(huì)通過Glu介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮來掩蓋這些變化，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的這種興奮導(dǎo)致酒精戒斷的臨床癥狀以自主神經(jīng)過度活動(dòng)的形式出現(xiàn)(如心動(dòng)過速、震顫和出汗)和神經(jīng)精神疾病(如譫妄和癲癇發(fā)作)[13]。涉及酒精戒斷狀態(tài)的另一神經(jīng)遞質(zhì)是DA，在戒斷期間，DA水平的增加會(huì)引起自主神經(jīng)高度興奮和幻覺的臨床表現(xiàn)[14]。

2 針灸治療戒斷綜合征的臨床療效評價(jià)

2.1 針灸治療毒品戒斷綜合征臨床療效

自1972年針灸戒毒由香港外科醫(yī)生溫祥來偶然發(fā)現(xiàn)以來，這種療法逐漸被人們認(rèn)識，之后經(jīng)過不斷應(yīng)用和研究，發(fā)現(xiàn)針灸戒毒療效肯定、無毒副作用、無依賴性且價(jià)格低廉、簡便易行，因此很快被推廣使用。目前關(guān)于針灸戒毒的研究主要涉及針灸在脫毒期多與藥物聯(lián)合應(yīng)用作為輔助療法緩解急性戒斷癥狀，在康復(fù)期減輕焦慮、抑郁和睡眠障礙等稽延性戒斷癥狀。宋小鴿等[15]將60例海洛因依賴者隨機(jī)分為針刺加美沙酮治療組，單純美沙酮治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺加藥物治療組明顯優(yōu)于單純藥物組，顯效率為83.3%，特別是在改善胃腸功能、肌肉關(guān)節(jié)疼痛和失眠等戒斷癥狀方面有明顯療效。楊良等[16]通過電針聯(lián)合中藥復(fù)方制劑排毒養(yǎng)生膠囊，將266例海洛因依賴者分為電針加藥物組和單用藥物組，觀察12 d的臨床治療效果及戒斷癥狀，結(jié)果顯示在改善失眠、乏力及厭食等戒斷癥狀方面電針?biāo)幬锫?lián)用明顯優(yōu)于單純藥物組。楊樺等[17]將40例海洛因依賴者隨機(jī)分為體針加耳針治療組和單用體針治療組兩組，采用海洛因稽延性戒斷癥狀評定量表評定，結(jié)果顯示兩者均能改善海洛因戒斷焦慮、失眠等稽延性癥狀，且體針加耳針改善情況更明顯。

2.2 針灸治療煙草戒斷綜合征臨床療效

70年代中期，國外Sacks、Requena等較早報(bào)道了耳針戒煙的效果，1981年美國醫(yī)生James偶然發(fā)現(xiàn)了戒煙新穴——甜美穴(該穴位于列缺穴與陽溪穴連線中點(diǎn))[18]。目前針灸療法用于戒煙已有40多年的歷史，有關(guān)針灸戒煙的臨床研究和作用機(jī)理研究也日漸增多。臨床研究發(fā)現(xiàn)針灸戒煙的作用體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是抑制煙癮，使戒煙者不想吸煙；二是消除戒煙后出現(xiàn)的戒斷癥狀，幫助戒煙者改掉吸煙的習(xí)慣[19]。針灸用于戒煙，并不是采用一種單一的治療方法，而是多種治療形式，如耳針、體針、耳穴貼壓及電針刺激等。Chae Y等[20]將29名吸煙者隨機(jī)分為針刺組和假針刺組，選取雙側(cè)神門穴進(jìn)行針刺治療，發(fā)現(xiàn)針刺可以改善吸煙者初期依賴階段的煙草戒斷癥狀。Wang Y等[21]為了探討針灸對香港戒煙的影響，通過1項(xiàng)前瞻性多中心觀察性研究，招募了5 202名吸煙者，采用3種治療方法(手針、電針和耳穴壓貼)，有2 940名受試者完成了研究，治療周期為8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)戒斷率為34.0%，表明針灸能夠有效地幫助吸煙者戒煙，緩解戒斷癥狀。

2.3 針灸治療酒精戒斷綜合征臨床療效

目前針灸用于戒酒的研究主要在于改善酒精戒斷癥狀，如減輕焦慮、抑郁和失眠等癥狀，降低酒精依賴復(fù)飲率。臨床研究大多以體穴、耳穴和電針治療為主,或配合不同的藥物。Liu X等[22]對針灸治療酒精戒斷綜合征進(jìn)行了系統(tǒng)的綜述，表明針灸作為輔助治療時(shí)，具有緩解酒精戒斷癥狀的良好趨勢，可以緩解焦慮癥狀，針灸還可以減少長期的飲酒欲望，并有助于緩解心理癥狀。張雅紅等[23]將64例酒精依賴住院患者隨機(jī)分為電針加藥物治療組和單純藥物治療組，通過觀測患者的精神狀況和焦慮抑郁水平，明確電針的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)患者電針加藥物治療的焦慮抑郁量表得分明顯低于單純藥物治療，表明電針可以改善酒精依賴綜合征住院患者焦慮情緒障礙。Shin NY等[24]通過1項(xiàng)針灸治療酒精使用障礙的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與對照干預(yù)相比，針灸治療對減輕特定的臨床癥狀和調(diào)節(jié)與酒精有關(guān)的行為的效果更強(qiáng)，且在減少戒斷后渴望和焦慮方面也有很好的療效。

3 針灸治療戒斷綜合征作用機(jī)制研究

3.1 針灸治療毒品戒斷綜合征機(jī)制

目前機(jī)制研究大多以調(diào)節(jié)中樞肽類(強(qiáng)啡肽)、單胺類(DA)和氨基酸類(GABA)神經(jīng)遞質(zhì)為主。Wang GB等[25]通過建立嗎啡依賴性大鼠模型，選取大鼠雙側(cè)足三里穴和三陰交穴，只在大鼠戒斷嗎啡后第1天內(nèi)進(jìn)行電針治療，將大鼠分為不同的電針次數(shù)組：電針1次組、電針2次組、電針4次組和對照組(只針刺不進(jìn)行電刺激)，觀測不同次數(shù)對電針改善戒斷癥狀的影響，并在戒斷嗎啡后第7天觀測電針的持續(xù)治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第1天，1次電針治療只會(huì)產(chǎn)生輕微的治療效果，多次電針治療比單次電針治療能夠明顯減少戒斷綜合征，即使在戒斷嗎啡后第7天仍能觀察到這種效應(yīng)，這可能是與脊髓、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和下丘腦中強(qiáng)啡肽的增加有關(guān)。孫遠(yuǎn)征等[26]通過構(gòu)建嗎啡成癮后戒斷大鼠模型，分為空白組、模型組、模型加電針組和模型加手針組，觀測電針對嗎啡戒斷后大鼠焦慮行為的影響及相關(guān)腦區(qū)DA的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針和手針都可以改善大鼠嗎啡戒斷后焦慮癥狀，但電針更顯著，且電針和手針皆能夠降低嗎啡戒斷后大鼠腦區(qū)DA的含量。Lee等[27]對嗎啡成癮大鼠的雙側(cè)神門穴進(jìn)行針刺治療，研究表明，針刺神門穴能夠明顯緩解大鼠的戒斷癥狀，同時(shí)發(fā)現(xiàn)如果在成癮大鼠體內(nèi)注射GABA受體拮抗劑，所產(chǎn)生的治療效果與針刺一致，由此推測針刺神門穴可能是通過激活GABA受體來發(fā)揮對毒品戒斷綜合征的抑制作用。

3.2 針灸治療煙草戒斷綜合征機(jī)制

針灸治療煙草戒斷癥狀的作用機(jī)理研究比較少，目前研究表明針灸在改善中樞神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)節(jié)上消化道內(nèi)環(huán)境發(fā)揮了作用。方幼安等[28]早期研究發(fā)現(xiàn)針灸可以消除或減弱煙癮，這可能是由于針灸能夠引起副交感神經(jīng)興奮，進(jìn)而增加腦內(nèi)啡肽所致。Chae Y等[29]將大鼠分為對照組(鹽水組)、尼古丁戒斷組、針刺神門穴組和針刺足三里穴，觀察戒斷后大鼠的焦慮樣行為以及杏仁核中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Corticotropinreleasing Factor，CRF)變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺神門穴組大鼠張開臂的百分比明顯增加，而針刺足三里穴組沒有增加，且針刺神門穴組與尼古丁戒斷組相比，杏仁核中CRF基因水平明顯減低，表明針刺神門穴有助于減輕尼古丁戒斷的不適癥狀如焦慮，且這種抗焦慮作用可能與杏仁核中的CRF有關(guān)。張勤等[30]對108例自愿戒煙者，采用耳穴加體穴聯(lián)合治療，結(jié)果痊愈67例、顯效30例，研究發(fā)現(xiàn)長期吸煙會(huì)引起口腔、食管和胃的內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，針灸可以調(diào)節(jié)這些部位的內(nèi)環(huán)境，從而減輕戒煙后產(chǎn)生的不適癥狀。

3.3 針灸治療酒精戒斷綜合征機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)針灸主要通過神經(jīng)遞質(zhì)DA以及內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活改善酒精依賴者戒斷癥狀。Zhao Z等[31]對酒精依賴性大鼠神門穴和內(nèi)關(guān)穴進(jìn)行電針治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在酒精戒斷期間，針刺神門穴而不是內(nèi)關(guān)穴，能夠改善大鼠的焦慮癥狀，若將選擇性的DA1和DA2受體拮抗劑溶液注入伏隔核殼中，能夠阻斷電針的這種抗焦慮作用，表明電針能夠通過DA改善酒精戒斷焦慮癥狀。Kim JH等[32]通過對酒精依賴性大鼠雙側(cè)足三里穴和三陰交穴針刺，研究發(fā)現(xiàn)針刺能夠抑制大鼠過度運(yùn)動(dòng)、肌肉僵硬和震顫等酒精戒斷癥狀，可能與大鼠大腦紋狀體和伏隔核DA神經(jīng)的興奮性有關(guān)。Overstreet DH等[33]通過對酒精依賴型大鼠雙側(cè)足三里穴和三陰交穴電針治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)電針可以顯著減少酒精的攝入量，而這種抑制作用被納曲酮(一種μ阿片受體拮抗劑)的預(yù)處理所阻斷，表明電針可能通過內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的激活來影響酒精的攝入。

4 總結(jié)

戒毒、戒煙和戒酒是一個(gè)全球性的問題，現(xiàn)代研究表明其產(chǎn)生都與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為毒品成癮多是煙毒內(nèi)蘊(yùn)日久、臟腑陰陽氣血俱損、毒瘀互阻、寒熱錯(cuò)雜和虛實(shí)互見所致[3]。煙草成癮多與煙毒灼傷津液、肺陰不足、毒蘊(yùn)體內(nèi)、經(jīng)絡(luò)瘀阻、臟腑氣血陰陽失調(diào)有關(guān)[4]。酒精成癮多與濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰濁上擾清竅有關(guān)[5]。中醫(yī)在整體觀念、辨證論治的基礎(chǔ)上，遵循標(biāo)本兼治的原則，從而發(fā)揮治療作用。針灸療法作為中醫(yī)學(xué)的一種重要治療手段，也屬于世界醫(yī)學(xué)的一部分，其簡、便、廉和驗(yàn)的優(yōu)勢且無毒副作用受到越來越多人的認(rèn)可。針灸能夠調(diào)節(jié)人體氣機(jī)，激發(fā)人體固有的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，提高自身的抗病能力和康復(fù)能力，多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)及多效應(yīng)的發(fā)揮作用。

目前針灸治療各種戒斷綜合征確實(shí)具有良好的調(diào)節(jié)作用。從臨床研究方面來看，無論是單純針灸、電針、耳針還是輔助藥品治療，都能夠減輕焦慮、失眠等戒斷癥狀，但文獻(xiàn)支持量比較少(特別是戒煙、戒酒的文獻(xiàn)研究)，且開展的廣度不夠，部分文章納入人數(shù)較少；大多臨床研究以針?biāo)幝?lián)用與單純藥物相比，對單純針灸的療效有待于進(jìn)一步研究；不同戒斷針灸的穴位選擇、頻次與治療周期也缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；臨床療效評價(jià)指標(biāo)方面，大多采用一些量表評分，缺乏客觀性評價(jià)指標(biāo)；臨床療效方面，近期療效顯著，但對于戒斷患者，療效的維持以及降低復(fù)吸率也是很重要的，因此遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步研究。從機(jī)制研究方面來看，無論是哪種戒斷綜合征，都與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)以及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)，通過建立不同的戒斷動(dòng)物模型，為針灸改善戒斷綜合征提供了理論依據(jù)，但這些研究仍然不夠全面，大多集中在針灸后中樞相關(guān)成癮物質(zhì)降低、癥狀改善，并未涉及具體的通路，針灸是怎樣通過穴位將信息傳達(dá)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)系統(tǒng)各個(gè)腦區(qū)是怎樣進(jìn)行信息傳遞，又是怎樣影響神經(jīng)遞質(zhì)與受體，再到下游發(fā)揮了戒斷作用。從戒斷行為的產(chǎn)生到各個(gè)系統(tǒng)、各個(gè)回路再到細(xì)胞、分子，多方面、多層次和多水平上進(jìn)一步研究，是今后諸多研究者應(yīng)努力的方向?？傊?，尋求各種有效措施來減輕戒斷綜合征，提高生命質(zhì)量，是醫(yī)學(xué)工作者和患者共同的心愿。