雙表達(dá)淋巴瘤的診斷及治療進(jìn)展*

逯亞曉 張婷婷 王先火 綜述 張會(huì)來 審校

雙表達(dá)淋巴瘤（double expressor lymphoma，DEL）在2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）分類修訂版中被定義為與染色體重排無關(guān)的Myc 和Bcl-2 蛋白的過度表達(dá)，其并非一個(gè)獨(dú)立的診斷類別［1］。DEL占新診斷DLBCL的20%～30%，目前廣泛應(yīng)用的免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為Myc表達(dá)≥40%，Bcl-2表達(dá)≥50%，但不同的研究界定的cut-off 值存在差異［2-4］。從細(xì)胞起源來看，既往文獻(xiàn)報(bào)道約2/3的DEL患者為ABC亞型（activat?ed B cell like，ABC）或non-GCB 亞型（non-germinal center B cell like，GCB）DLBCL，這可能是導(dǎo)致這種DLBCL 亞型預(yù)后較差的原因之一。DEL 具有侵襲性強(qiáng)，一線治療反應(yīng)率低的特點(diǎn)，雖然其預(yù)后通常優(yōu)于雙打擊淋巴瘤（double hit lymphoma，DHL），但總體預(yù)后仍較差，且易發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（relapse/refractory diffuse large B-cell lymphoma，R/R DLBCL）。然而，DEL具有異質(zhì)性，部分DEL患者經(jīng)治療后可獲得緩解且預(yù)后與非DEL 患者并無差異［5］，提示DEL患者仍需進(jìn)一步分層以篩選出真正高危的患者，同時(shí)減少低?；颊哌^度治療。目前，對(duì)于影響DEL 患者的預(yù)后因素認(rèn)識(shí)尚未全面，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因此，本文將對(duì)影響DEL 患者的預(yù)后因素及治療進(jìn)展進(jìn)行簡要闡述。

1 DEL患者的預(yù)后影響因素

DEL具有侵襲性，既往研究報(bào)道［4］DEL患者存在多個(gè)不良預(yù)后因素，包括高齡（P=0.001 1）、疾病分期晚（P＜0.000 1）、功能狀態(tài)差（P=0.045 3）以及多個(gè)結(jié)外部位受累（P=0.016 0）、增殖指數(shù)較高（P=0.008 6）等，且IPI 評(píng)分多表現(xiàn)為中高危和高危（P=0.000 1）。一項(xiàng)前瞻性研究［6］報(bào)道，DEL 患者血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平更高（P=0.002），Cox 多因素分析顯示LDH 水平升高是影響DEL 患者總生存率（overall survival，OS）（P＜0.001）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（P=0.005）的獨(dú)立預(yù)后因素，提示LDH 水平升高的DEL 患者可能需要更積極的干預(yù)。此外，Savage等［7］發(fā)現(xiàn)DEL患者與非DEL患者相比中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高（2年復(fù)發(fā)率：9.7%vs.2.2%，P=0.001）。因此，在評(píng)估DEL 患者預(yù)后時(shí)應(yīng)該充分考慮這些臨床及病理特征。隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，一些新的預(yù)后因素的出現(xiàn)也需要引起更多的關(guān)注。

1.1 DEL不同陽性閾值

免疫組織化學(xué)檢測技術(shù)易受多種因素的影響，診斷DEL 的最佳陽性閾值仍然存在爭議。目前，WHO 建議Myc 表達(dá)≥40%，Bcl-2 表達(dá)≥50%作為DEL診斷閾值。Johnson 等［2］將Myc 和Bcl-2 蛋白過表達(dá)的閾值分別定義為≥40%和≥50%。結(jié)果顯示，DEL患者與非DEL 患者相比，5年OS 為分別為39%和70%（P＜0.001），5年P(guān)FS 分別為44%和66%（P=0.002）。然而，另外兩項(xiàng)回顧性研究中界定Myc和Bcl-2蛋白過表達(dá)的閾值分別為≥40%和≥70%，其中Green 等［3］研究結(jié)果顯示與非DEL 患者相比，DEL 患者OS（P＜0.001）和PFS（P＜0.001）均顯著縮短。同樣，Hu 等［4］研究結(jié)果也顯示DEL 患者生存情況顯著差于非DEL患者，5年OS分別為30%和75%（P＜0.000 1），5年P(guān)FS為27%和73%（P＜0.000 1）。另外，Ambrosio等［8］依據(jù)Myc 蛋白表達(dá)高低將DEL 分為低表達(dá)組（40%≤Myc＜70%，Bcl-2≥50%）和高表達(dá)組（Myc≥70%，Bcl-2≥50%），研究結(jié)果顯示高表達(dá)組具有更短的OS（P＜0.001）和PFS（P=0.001），提示70%Myc 陽性閾值有助于識(shí)別預(yù)后更差的DEL患者。這些研究提示是否可以按照WHO建議的陽性判讀標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步在DEL患者中通過Myc 和Bcl-2 蛋白表達(dá)值的高低來改善分層、鑒別出高風(fēng)險(xiǎn)患者，從而指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估，提高治療反應(yīng)率。

1.2 TP53

TP53參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、凋亡和衰老等許多細(xì)胞活動(dòng)。TP53 基因突變導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào)，發(fā)生突變的細(xì)胞出現(xiàn)不受控制的增殖，并促進(jìn)腫瘤基因組不穩(wěn)定性和化療耐藥性。在基因水平上，TP53 突變是c-myc 啟動(dòng)子的有效激活劑，其可以調(diào)節(jié)內(nèi)源性c-myc基因的表達(dá)，而c-myc作為一種原癌基因能夠促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展和腫瘤發(fā)生。Hu等［4］發(fā)現(xiàn)在157 例DEL 患者中，伴有TP53 突變的患者較野生型患者OS 短（P=0.027）。在蛋白水平上，P53 和Myc、Bcl-2 蛋白之間也存在復(fù)雜的相互作用。2016年美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）會(huì)議上Oduro教授［9］報(bào)告了P53蛋白過表達(dá)與單獨(dú)Myc高表達(dá)（P=0.000 9）、單獨(dú)Bcl-2 高表達(dá)（P=0.02）及Myc、Bcl-2 同時(shí)高表達(dá)（P=0.005）顯著相關(guān)，其中DEL 患者中P53 過表達(dá)者占70%（7/10），而非DEL 患者P53 過表達(dá)者僅為18%（10/55），提示P53蛋白過表達(dá)與DEL關(guān)系更密切，可能與DEL更差的預(yù)后相關(guān)。同樣，在一項(xiàng)評(píng)估P53蛋白高表達(dá)對(duì)DLBCL 預(yù)后影響的研究中［10］，共包含86例DEL患者，亞組分析結(jié)果顯示P53蛋白陽性的患者OS 顯著差于P53 陰性的患者（20 個(gè)月vs.67 個(gè)月，P=0.035），且P53 和Myc 蛋白過表達(dá)顯著相關(guān)（P=0.001），提示P53異常表達(dá)加強(qiáng)了DEL患者的不良預(yù)后。此外，黃浦等［11］探討P53 及Bcl-2 蛋白強(qiáng)表達(dá)在DEL 分層診斷及預(yù)后預(yù)測中的作用。該研究共納入45 例DEL 患者，免疫組織化學(xué)染色Bcl-2≥90%同時(shí)染色強(qiáng)度達(dá)到+++判定為強(qiáng)陽性。研究結(jié)果顯示，在隨訪到的42 例DEL 病例中，P53 蛋白單獨(dú)（P=0.012，0.032）和Bcl-2 蛋白單獨(dú)（P=0.027，0.004）或兩者聯(lián)合強(qiáng)表達(dá)（P=0.003和P＜0.001）的OS和PFS均顯著縮短，其中P53 和Bcl-2 蛋白聯(lián)合強(qiáng)表達(dá)預(yù)后最差。因此，P53 蛋白過表達(dá)在DEL 患者危險(xiǎn)分層、預(yù)測預(yù)后中具有重要價(jià)值，且目前針對(duì)P53、Bcl-2及Myc的靶向藥物正在研發(fā)中，為DEL 治療進(jìn)一步提供潛在的分子靶點(diǎn)。另外，其他重要的突變基因如CD79B、CARD11、MYD88、EZH2 及KMT2D 等，有必要在未來的研究中探索其與DEL患者預(yù)后的相關(guān)性。

1.3 CD5

既往有文獻(xiàn)報(bào)道，CD5+DLBCL，特別是CD5+Non-GCB亞型的DLBCL，具有侵襲性且預(yù)后較差。一項(xiàng)針對(duì)韓國人群的研究［12］分析了CD5蛋白過表達(dá)與DEL的關(guān)系，該研究共納入405例DLBCL，其中有13例患者為DEL，研究發(fā)現(xiàn)DEL患者在CD5+的病例中更多見（8/29vs.5/166，P＜0.001），且CD5蛋白過表達(dá)與單獨(dú)Myc高表達(dá)（P＜0.001）、單獨(dú)Bcl-2高表達(dá)（P=0.003）顯著相關(guān)，提示CD5蛋白過表達(dá)與DEL關(guān)系密切，可能與DEL更差的預(yù)后相關(guān)，但因樣本量過小，仍需大量前瞻性的研究進(jìn)行證實(shí)。另外，一項(xiàng)針對(duì)中國人群的研究［13］也分析了CD5蛋白過表達(dá)的影響，該研究共納入210例初治DLBCL患者，其中DEL患者有44例，研究發(fā)現(xiàn)DEL與CD5蛋白過表達(dá)顯著相關(guān)（P＜0.000 1），Kaplan-Meier生存分析顯示CD5陽性的DEL患者2年P(guān)FS和OS均顯著低于CD5 陰性的DEL 患者（PFS：23.8%vs.32.6%；P=0.043；OS：34.9%vs.68.1%；P=0.072）。同時(shí)，該研究通過腫瘤數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)Myc和CD5基因之間有較強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.653），提示CD5蛋白過表達(dá)在DEL患者危險(xiǎn)分層中發(fā)揮重要作用，有助于區(qū)分出更加高危的患者。

1.4 血清白蛋白

血清白蛋白（serum albumin，SA）與腫瘤炎癥反應(yīng)有關(guān)，是許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物。Dalia 等［14］研究發(fā)現(xiàn)SA 是接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP 免疫化療治療的DLBCL 患者的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，且該研究提出把SA 納入IPI 模型中可能會(huì)更好地評(píng)估DLBCL的預(yù)后。隨后，Talati等［15］探討了SA在DEL患者預(yù)后中的作用，該研究多因素分析顯示SA≤3.7 g/dL、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≥2 分、Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期患者OS 較差其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，構(gòu)建了簡單的DEL 預(yù)后模型即SEA 預(yù)后評(píng)分模型（包括SA、ECOG 和分期），該預(yù)后模型分成3 個(gè)危險(xiǎn)層次：低危（LR）：0～1 分，中危（IR）：2分，高危（HR）：3 分。Kaplan-Meier 生存分析顯示LR、IR 和HR 的中位OS（median OS，mOS）分別為44.0、13.2、8.8 個(gè)月（均P＜0.001）。該研究認(rèn)為基于SA水平的預(yù)后系統(tǒng)可以準(zhǔn)確地識(shí)別3 個(gè)不同的危險(xiǎn)類別，SA 水平升高的DEL患者可能需要更積極的干預(yù)。另外其他反映系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指標(biāo)如β2-微球蛋白（β-MG）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）及血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（LMR）等對(duì)DEL患者的臨床預(yù)后意義也值得進(jìn)一步探討。

2 DEL患者的治療現(xiàn)狀

2.1 傳統(tǒng)治療方案

DEL 患者具有異質(zhì)性，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。Green等［3］研究結(jié)果顯示，與非DEL患者相比，采用R-CHOP 方案治療后DEL 患者3年P(guān)FS（39%vs.75%，P＜0.001）、3年OS（43%vs. 86%，P＜0.001）顯著降低。同樣，Hu 等［4］研究結(jié)果也顯示DEL 患者5年P(guān)FS、OS 僅為27%和30%（均P＜0.001）。但并非所有DEL患者對(duì)R-CHOP治療療效差，有研究報(bào)道［5］對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期DEL 患者，接受R-CHOP 治療后其預(yù)后與非DEL 患者并無差異，因此Ⅰ/Ⅱ期DEL 患者接受RCHOP治療可能仍會(huì)獲益。

2.2 強(qiáng)化化療方案

目前，對(duì)DEL患者進(jìn)行強(qiáng)化治療的研究較少，在LNH03-2B 研究［16］中共納入379 例年輕低中危DLB?CL 患者，其中DEL 患者有32 例，其中17 例接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP 方案、15 例接受強(qiáng)化R-ACVBP 方案（利妥昔單抗、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、博來霉素和潑尼松），研究結(jié)果顯示與R-CHOP 方案相比，RACVBP 并不能改善年輕低中危DEL 患者的PFS（P=0.58）和OS（P=0.87）。此外，Aggarwal 等［17］比較5 例接受R-CHOP 及11 例接受R-EPOCH 治療的DEL 患者的療效，結(jié)果顯示R-CHOP 組復(fù)發(fā)率顯著高于REPOCH組（80%vs.18%，P=0.042）。雖然研究結(jié)果表明強(qiáng)化化療方案可能會(huì)改善預(yù)后，但是該研究定義的DEL 患者M(jìn)yc 和Bcl-2 蛋白過表達(dá)的截?cái)嘀捣謩e為30%和40%，且該研究對(duì)象為老年人，尚不能得出確切的結(jié)論。2019年第61 屆ASH年會(huì)上Hardefeldt等［18］報(bào)告DA-R-EPOCH 和R-CHOP 方案對(duì)DEL 患者的療效，患者中位年齡65歲，其研究結(jié)果顯示DAR-EPOCH 組和R-CHOP 組ORR分別為94%和93%，OS分別為42個(gè)月和38個(gè)月（P=0.962）以及無病生存期（disease-free survival，DFS）分別為36 個(gè)月和30 個(gè)月（P=0.931），提示DA-R-EPOCH 并不能改善DEL患者的預(yù)后。因此，目前強(qiáng)化化療方案對(duì)DEL 患者的療效尚未明確，對(duì)于年輕、低?；颊呖梢钥紤]降低治療強(qiáng)度，以減少不良事件的發(fā)生率，而對(duì)于老年、高?；颊呋蛟S采取更積極的治療方案可以實(shí)現(xiàn)較好的生存獲益。

2.3 造血干細(xì)胞移植

一項(xiàng)國際性的組間試驗(yàn)（SWOG S9704）［19］比較接受5個(gè)周期R±CHOP化療方案后繼續(xù)化療或行自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）對(duì)DLBCL患者的療效，符合該研究入組條件的370例患者中，最終有12例DEL患者隨機(jī)分為兩組，其中5例（42%）患者接受ASCT鞏固治療（ASCT組），7例（58%）未接受ASCT治療（非ASCT組）。研究結(jié)果顯示ASCT組與非ASCT組的中位PFS（median PFS，mPFS）分別為31個(gè)月和6個(gè)月，2年P(guān)FS分別為63%和16%（P=0.02）、2年OS分別為63%和16%（P=0.04）。但該研究定義的DEL患者M(jìn)yc和Bcl-2蛋白過表達(dá)的截?cái)嘀捣謩e為40%和30%，且研究對(duì)象為18～65歲IPI評(píng)分為中-高危或年齡調(diào)整IPI為高危的患者，因此高危患者可能更適合ASCT，另外考慮到患者病例數(shù)少，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。Herrera等［20］評(píng)價(jià)異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）治療R/R DEL患者的療效，該研究共納入78例患者，其中DEL患者占47%，結(jié)果顯示DEL與非DEL患者相比，4年P(guān)FS分別為30%和39%（P=0.24）、4年OS分別為31%和49%（P=0.17），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示DEL患者行allo-HSCT治療可能獲得與非DEL相似的PFS和OS。然而，另外一項(xiàng)比較R/R DEL患者接受allo-HSCT治療療效的研究［21］與其結(jié)論不同，該研究共納入37例DEL，結(jié)果顯示DEL 患者2年P(guān)FS（20%vs.78%，P＜0.001）和OS（46%vs.77%，P=0.016）均顯著低于非DEL的患者，allo-HSCT治療未能逆轉(zhuǎn)DEL患者的預(yù)后。這兩項(xiàng)研究樣本量小、患者基線特征不一致及未在DEL患者組內(nèi)進(jìn)行比較，因此仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。2020年第62屆ASH年會(huì)上Khouri教授對(duì)ASCT和allo-HSCT治療R/R DEL患者的療效比較進(jìn)行了報(bào)告［22］，該研究共納入193例患者，其中161例行ASCT治療，另外32例行allo-HSCT治療，中位年齡分別為59歲和55歲。研究結(jié)果顯示ASCT組和allo-HSCT組患者5年OS分別為59%和34%（P=0.000 1），5年P(guān)FS 分別為49%和31%（P=0.002）。ASCT組的復(fù)發(fā)率與allo-HSCT組相似，但ASCT組的非復(fù)發(fā)死亡（non-relapse mortality，NRM）率較低，5年NRM分別為14%和41%（P=0.000 1）。該研究表明與allo-HSCT相比，ASCT在DEL患者中具有更好的生存獲益。因此，造血干細(xì)胞移植治療DEL患者療效仍存在爭議，區(qū)分哪些DEL患者能夠從造血干細(xì)胞移植中獲益對(duì)于改善患者的預(yù)后在一定程度上起著至關(guān)重要的作用。

2.4 靶向治療

2.4.1 Bcl-2 抑制劑 Zelenetz 等［23］開展的Ⅰb 期臨床研究應(yīng)用Bcl-2 抑制劑venetoclax 聯(lián)合利妥昔單抗或奧濱尤妥珠單抗和環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松（R/G-CHOP）治療初治B細(xì)胞NHL，該研究共納入56例患者其中包含8例DEL患者，結(jié)果顯示有7例（87.5%）患者達(dá)到完全緩解（complete remission，CR），初步顯示了較高的治療反應(yīng)率。此外，2018年ASH會(huì)議上Paolo教授報(bào)告了應(yīng)用venetoclax 聯(lián)合RICE方案（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）治療R/R DLBCL 的研究結(jié)果［24］，該研究共納入14 例患者，其中包括6例DEL患者，結(jié)果顯示4例（66.7%）患者達(dá)到CR，1 例患者達(dá)到部分緩解（partial remis?sion，PR）。上述研究結(jié)果表明，Bcl-2 抑制劑聯(lián)合化療可能給DEL 患者帶來更好的療效，但仍需大規(guī)模的研究證實(shí)。

2.4.2 BTK 抑制劑 臨床前研究表明，NF-κB 信號(hào)通路可能在DEL 患者的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，BTK抑制劑等藥物可能會(huì)改善預(yù)后。2019年ASH會(huì)議上Johnson教授報(bào)告了隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期PHOENIX研究中伊布替尼（IBR）+R-CHOP 方案對(duì)比安慰劑（pbo）+R-CHOP 方案在初治DEL 患者（non-GCB 亞型）中的療效［25］，探索性分析的ITT人群中，相較于安慰劑+R-CHOP，IBR+R-CHOP 顯著改善DEL 患者的無事件生存率（event-free survial，EFS）（HR=0.648，P=0.045），而OS（HR=0.783，P=0.39）無顯著性差異。在年齡＜60歲的患者人群中分析顯示，IBR+R-CHOP方案對(duì)DEL 患者的EFS（HR=0.393，P=0.005 6）和OS（HR=0.191，P=0.003 7）均有顯著改善，然而在年齡較大的患者中無顯著性差異。上述研究數(shù)據(jù)提示BTK抑制劑可以提高年輕初治non-GCB DEL 患者的療效，因而在對(duì)DEL患者進(jìn)行治療時(shí)，年齡因素及細(xì)胞起源對(duì)治療的影響不容忽視，但有待于前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)目前出現(xiàn)了新型BTK抑制劑澤布替尼，其療效更精準(zhǔn)持久，不良反應(yīng)也更小，因此澤布替尼聯(lián)合化療方案可以提供一種新的治療選擇。

2.4.3 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitors，HDACIs）是一種有效的抗淋巴瘤藥物，其中西達(dá)本胺（chidam?ide）是國內(nèi)自主研發(fā)的首個(gè)亞型選擇性HDACIs，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明西達(dá)本胺與利妥昔單抗在治療DLBCL中具有協(xié)同作用［26］。國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性、單臂、開放性Ⅱ期研究［27］報(bào)道了6 個(gè)周期西達(dá)本胺聯(lián)合R-CHOP（CR-CHOP）方案治療初治DLBCL 的療效和安全性，該研究共納入49 例年齡＞60 歲且IPI 評(píng)分為2～5 分的老年高危患者，其中DEL 患者12 例，非DEL 患者37 例。研究結(jié)果顯示CR-CHOP 方案治療后DEL 患者和非DEL 患者的PFS（HR=0.394，P=0.23）及OS（HR=0.307，P=0.232）均無顯著性差異，12（100%）例DEL 患者均達(dá)到CR，2年P(guān)FS 和OS 分別為83%和91%。該研究結(jié)果提示CR-CHOP 方案可有效改善DEL患者的預(yù)后，且患者耐受性好。目前，CR-CHOP方案治療初治DEL患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心Ⅲ期試驗(yàn)也在進(jìn)行中，旨在進(jìn)一步探索DEL 表型及分子生物學(xué)標(biāo)志物R-CHOP 治療反應(yīng)的相關(guān)性。此外，2020年ASH 會(huì)議上蔡清清教授等［28］報(bào)道了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心Ⅱ期（NCT04022005）臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)分析，旨在評(píng)估西達(dá)本胺聯(lián)合R-Ge?mOx方案（利妥昔單抗、吉西他濱和奧沙利鉑）治療不適合移植的R/R DLBCL 患者的挽救治療方案的有效性和安全性。該研究共入組25 例患者患者，其中DEL 患者占24%（6/25），患者最多接受6 個(gè)療程，CR或PR的患者接受西達(dá)本胺維持治療。研究結(jié)果顯示6 例DEL 患者中2 例達(dá)到CR，2 例達(dá)到PR，DEL 和非DEL患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）（66.7%vs.58.8%）和中位PFS（median PFS，mPFS）（7.4 個(gè)月vs.7.0 個(gè)月）均無顯著性差異（P＞0.05）。常見的不良反應(yīng)為血小板減少等血液學(xué)毒性，安全性總體可控。該研究結(jié)果表明，CR-GemOx具有潛在逆轉(zhuǎn)DEL 患者不良預(yù)后的作用，為復(fù)發(fā)難治性患者提供了新的診療思路，提示聯(lián)合表觀遺傳靶向藥物是提高挽救化療的療效可行的方向之一。

2.5 免疫治療

polatuzumab Vedotin（pola）為CD79B 單抗與微管擾亂劑MMAE 耦聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC），而CD79B 是BCR 復(fù)合物的重要組成部分，負(fù)責(zé)抗原結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)。一項(xiàng)國際性、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅰb/Ⅱ期試驗(yàn)分析了Pola 聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗（bendamustine/rituximab，BR）方案與單純BR方案相比治療R/R DLBCL 患者的療效［29］，該研究中DEL患者為17例，非DEL患者為25例。研究結(jié)果顯示，無論在DEL 患者還是非DEL 患者中，Pola-BR治療顯著提高患者療效，Pola-BR 治療組CR可達(dá)BR 組的2 倍以上（DEL 患者36.4%vs.16.7%；非DEL患者33.3%vs.15.4%）。Pola-BR 治療組中DEL 和非DEL患者mPFS分別為（7.0個(gè)月vs.6.2個(gè)月），mOS分別為（8.9 個(gè)月vs.10.0 個(gè)月），表明Pola 聯(lián)合BR 可使DEL 患者獲得與非DEL 患者相似的預(yù)后，因此Pola可以為DEL患者治療提供一種新的治療選擇。2020年ASH 會(huì)議上有研究報(bào)道了CD19 CAR-T（chimeric antigen receptor T-Cell）治療DEL 患者的一項(xiàng)單中心真實(shí)世界研究［30］，該研究共納入75 例侵襲性淋巴瘤患者，其中18例為DEL，研究結(jié)果顯示DEL患者最佳ORR 為56%（10/18），DEL 患者與非DEL 患者相比PFS（P=0.90）及OS（P=0.61）均無顯著性差異。隨訪至16 個(gè)月時(shí)，對(duì)治療有反應(yīng)的DEL 患者中69%仍為CR，因此應(yīng)用CAR-T細(xì)胞免疫療法為改善DEL患者的臨床預(yù)后提供了更好的治療手段，值得臨床進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語與展望

DEL侵襲性強(qiáng)，接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP免疫化療后反應(yīng)率低，但DEL存在異質(zhì)性，并不是所有DEL患者預(yù)后均差，Myc 和Bcl-2 蛋白過表達(dá)陽性閾值的高低有助于鑒別出高?；颊撸橛蠵53 蛋白過表達(dá)、CD5 蛋白過表達(dá)、低白蛋白血癥的DEL患者預(yù)后較差，綜合考慮這些不良預(yù)后因素可進(jìn)一步將DEL患者分為不同亞層。另外，隨著分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)DEL患者不良預(yù)后因素的識(shí)別也需要不斷完善和發(fā)展。在治療方面，針對(duì)DEL患者尚無確切的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP治療對(duì)于Ⅰ/Ⅱ期DEL患者可能仍會(huì)獲益，是否使用強(qiáng)化化療方案及HSCT 仍存爭議，靶向治療如Bcl-2 抑制劑、BTK 抑制劑及HDACIs 等新藥的加入有望提高療效，免疫治療如ADC藥物、CAR-T治療還有待進(jìn)一步探索。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，篩查出高危DEL患者，并采取新藥、多藥方案聯(lián)合治療可能會(huì)進(jìn)一步改善DEL患者的預(yù)后。