小細(xì)胞肺癌治療新進展

張爽 程穎

作者單位：吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科（長春市 130000）

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜，患者生存期不理想，治療進展甚微。但隨著免疫治療、小分子抗血管藥物以及新的化療藥物在SCLC 領(lǐng)域的研究深入，上述藥物逐漸實現(xiàn)從SCLC 后線到一線的全面進展，建立了SCLC 治療的新標(biāo)準(zhǔn)。與此同時，隨著生物信息學(xué)的進步，檢測手段日新月異，分子機制的探索使SCLC 分子分型初步顯現(xiàn)，SCLC 向精準(zhǔn)治療的發(fā)展充滿希望。本文將從免疫治療、小分子抗血管藥物、新興化療藥物及精準(zhǔn)治療對SCLC 治療進展進行綜述。

1 SCLC 免疫治療

1.1 SCLC 免疫治療

免疫治療首先在SCLC 后線治療開啟探索?；贑heckMate 032、KEYNOTE 028 和KEYNOTE 158 研究的結(jié)果[1-2]，納武利尤單抗和帕博利珠單抗可以使部分SCLC 持久獲益，成為SCLC 治療的重要研究方向。免疫治療成為廣泛期SCLC（extensive-stage SCLC,ES-SCLC）治療的里程碑。Impower 133 研究[3]證實，在一線標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上增加阿替利珠單抗使ES-SCLC 患者的總生存（overall survival，OS）延長2個月，死亡風(fēng)險降低30%，也成為30 余年來在ESSCLC 一線系統(tǒng)治療領(lǐng)域首個獲得OS 顯著改善的Ⅲ期臨床試驗，阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑/依托泊苷也獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為ESSCLC 一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。CASPIAN 研究[4]中，度伐利尤單抗聯(lián)合化療獲得了13.0 個月的OS，也獲批ESSCLC 一線治療的適應(yīng)證。免疫治療在SCLC 一線和二線治療領(lǐng)域也不斷有新的結(jié)果呈現(xiàn)。CASPIAN 研究[5]最新的結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組（D+EP）中位OS 顯著優(yōu)于單純化療，另外在12 個月和24 個月OS 率方面，D+EP 同樣具有優(yōu)勢，提示D+EP 治療能夠為ES-SCLC 患者帶來持續(xù)的OS 獲益。同步更新的度伐利尤單抗+tremelimumab+化療組（D+T+EP）組的數(shù)據(jù)顯示，與化療相比，D+T+EP治療無論是在中位OS 還是中位無進展生存時間（progression-free survival，PFS）均不具有優(yōu)勢，盡管在12 個月和24 個月OS 率方面，D+T+EP 組優(yōu)于化療組，但與D+EP 組相似，D+T+EP 治療明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，未成為ES-SCLC 新的治療選擇。

除了程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed deathligand-1,PD-L1）抑制劑外，程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed cell death protein -1，PD-1）抑制劑也在ES-SCLC 一線治療中進行了探索。KEYNOTE 604研究[6]是首個PD-1 抑制劑聯(lián)合化療一線治療ESSCLC 的Ⅲ期研究，研究比較了帕博利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（卡鉑或順鉑/依托泊苷）與安慰劑聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC 的療效和安全性，研究的主要終點與Impower 133 相似，均為PFS 和OS 雙終點。該研究設(shè)定了兩次中期分析，采用固定次序檢驗策略，PFS獲得統(tǒng)計學(xué)意義后進行OS 分析。在第二次中期分析時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組中位PFS 比較的P值達(dá)到了預(yù)設(shè)的閾值，然而最終分析時，兩組的中位OS 比較沒有達(dá)到預(yù)設(shè)的閾值（P=0.012 8），因此KEYNOTE 604 研究沒有獲得OS 的陽性結(jié)果。除了統(tǒng)計假設(shè)方面的因素外，此結(jié)果還與帕博利珠單抗聯(lián)合化療組納入了更高比例的預(yù)后更差的腦轉(zhuǎn)移患者以及腫瘤高負(fù)荷患者有關(guān)。另一個PD-1 抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合化療在ES-SCLC 一線治療的Ⅱ期隨機對照研究ECOG-ACRIN EA5161[6]也公布了結(jié)果，這項Ⅱ期臨床試驗的主要終點為PFS，其結(jié)果與KEYNOTE 604 研究結(jié)果相似，納武利尤單抗聯(lián)合化療僅有PFS 改善，OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，ES-SCLC 一線免疫治療的研究發(fā)現(xiàn)，研究人群、研究設(shè)計、治療周期、研究藥物和后續(xù)治療方面的差異可能是沒有獲得一致性結(jié)論的原因。然而，幾項研究的OS 曲線提示，在SCLC 患者中免疫聯(lián)合化療的優(yōu)勢在6 個月內(nèi)并未顯現(xiàn)，而免疫治療在1、2年OS 率的改善是得益于完成免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后的免疫維持治療還是免疫治療持久的療效仍然不清楚，但在CheckMate 451 研究[7]中并沒有看到免疫維持治療帶來OS 的獲益。免疫聯(lián)合化療與單純化療兩條生存曲線在開始交織在一起，可能與部分SCLC 患者不能從免疫治療中獲益，甚至出現(xiàn)超進展有關(guān)，篩選出能夠從免疫治療中獲益的SCLC 患者至關(guān)重要。

1.2 SCLC 免疫治療標(biāo)志物的探索

標(biāo)志物的研究一直是免疫治療研究的熱點。SCLC 治療中也進行了這方面的探索，研究發(fā)現(xiàn)SCLC 患者中無論是在腫瘤細(xì)胞中還是在腫瘤細(xì)胞聯(lián)合免疫細(xì)胞中，PD-L1 的表達(dá)都不能預(yù)測免疫聯(lián)合化療一線治療SCLC 的療效。雖然帕博利珠單抗單藥治療實體瘤的KEYNOTE 158“籃子”研究[8]，與低腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）的患者相比，高TMB 的患者有更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR），但在Impower 133 研究中[3]，TMB未能預(yù)測SCLC 免疫聯(lián)合化療的療效。也有研究發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜能夠預(yù)測免疫治療療效，但需要進一步在SCLC 中證實[9]。最新研究發(fā)現(xiàn)，低神經(jīng)內(nèi)分泌表型的SCLC 有更多的免疫細(xì)胞浸潤，同時也高表達(dá)免疫抑制分子和耗竭型淋巴細(xì)胞，提示低神經(jīng)內(nèi)分泌表型的SCLC 是更能從免疫治療中獲益的亞型[10]。

1.3 SCLC 免疫治療模式的探索

另外，合理高效的聯(lián)合治療模式也是SCLC 研究的熱點。一項研究發(fā)現(xiàn)SCLC 腫瘤組織中自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK）的浸潤顯著減少[11]，而且NK 細(xì)胞減少促進SCLC 的轉(zhuǎn)移，進一步研究發(fā)現(xiàn)可溶性IL-2 能夠激活I(lǐng)L-15 誘導(dǎo)的NK 細(xì)胞活化，或者抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factorβ,TGF-β）信號也能恢復(fù)NK 細(xì)胞的活性，增加免疫細(xì)胞浸潤。這項研究提示活化NK 細(xì)胞的策略與PD-1/PD-L1 抑制劑發(fā)揮協(xié)同作用，是充滿前景的治療策略。T 細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM 結(jié)構(gòu)域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT）是另一個免疫檢查點，TIGIT 在CD4+T 細(xì)胞、效應(yīng)CD8+T細(xì)胞和NK 細(xì)胞中高表達(dá)，抑制TIGIT 不僅影響T 細(xì)胞免疫，也能夠恢復(fù)NK 細(xì)胞的功能，和 PD-1/PD-L1抑制劑能夠發(fā)揮協(xié)同作用[12-13]。

隨著免疫治療為ES-SCLC 和復(fù)發(fā)SCLC 帶來新的治療選擇，局限期SCLC 的免疫治療也開始了探索，在局限期SCLC 放化療后的鞏固免疫治療以及放化療同步免疫治療的研究正在進行，這些研究可能成為未來改變局限期SCLC 治療格局的基礎(chǔ)。

2 SCLC 的抗血管治療

安羅替尼是我國自主研發(fā)的小分子多靶點抗血管藥物。在多靶點抗血管藥物中安羅替尼對血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor rec eptor 2,VEGFR2）抑制活性較強，而且對血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）和成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor,FGFR）通路同樣具有明顯的抑制作用，同時對介導(dǎo)多條信號通路的c-kit 也表現(xiàn)出現(xiàn)較強抑制作用。體外研究證實安羅替尼對SCLC 細(xì)胞系有較好的抑制作用[14-15]。

ALTER 1 202 研究是一項安羅替尼治療三線及以上SCLC 的隨機雙盲安慰劑對照的多中心Ⅱ期研究[16]，研究的主要終點為PFS。研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼組中位PFS 顯著優(yōu)于安慰劑組，與安慰劑相比，安羅替尼能夠降低81%的疾病進展風(fēng)險，在PFS 亞組分析中，幾乎所有的亞組都能從安羅替尼的治療中獲得PFS 的改善。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)中，3 級以上的不良反應(yīng)是高血壓，但通過降壓藥物容易控制和管理。2019年更新的數(shù)據(jù)中，OS 的成熟度達(dá)78.2%[17]，與安慰劑相比，安羅替尼能夠為三線及以上SCLC 患者帶來OS 獲益，降低47% 的死亡風(fēng)險，而且6 個月和12 個月的OS 率具有同樣的優(yōu)勢。2019年9月國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)安羅替尼三線治療SCLC 的適應(yīng)證，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）SCLC 診療指南（2020 版）中將安羅替尼作為SCLC三線及以上治療的I 級推薦（2A 類證據(jù)）,這也是中國首個獲批的SCLC 三線治療藥物。安羅替尼在SCLC 的研究也正在從后線向一線，從單藥向聯(lián)合治療進行更深入的探索。目前安羅替尼+PD-L1 抑制劑TQB2450 聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC 的隨機Ⅲ期研究正在進行，期待這項研究能夠為ES-SCLC 建立更高效的一線治療模式。

抗血管治療聯(lián)合免疫治療實現(xiàn)對腫瘤微環(huán)境的雙重調(diào)控，成為SCLC 研究的又一熱點。在SCLC 鼠模型中抗VEGF+抗PD-L1 聯(lián)合治療有更顯著的腫瘤緩解和控制，能夠改善生存[18]。安羅替尼聯(lián)合PD-L1抑制劑TQB2450 治療實體瘤的IB 期臨床試驗[19]中納入6 例的經(jīng)治SCLC 患者，3 例患者獲得部分緩解（partial response,PR）。一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療ES-SCLC 的多中心、兩階段Ⅱ期臨床試驗中[20]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼不僅對敏感復(fù)發(fā)患者有效，耐藥復(fù)發(fā)的SCLC 患者也可以獲得相似的療效，而且免疫聯(lián)合抗血管藥物治療的不良反應(yīng)可以接受。

3 化療新藥lurbinectedin

拓?fù)涮婵甸L期以來是唯一推薦的SCLC 二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[21]，但有明顯的不良反應(yīng)，且療效有限，研究者一直在嘗試新的藥物，希望能夠改善SCLC 二線治療的窘境。lurbinectedin（PM01183）是一種新型的化療藥物，是海鞘素的衍生物，抑制RNA聚合酶Ⅱ，與DNA 小溝共價連接形成加合物，導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂。lurbinectedin 影響致癌基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)凋亡，另外，lurbinectedin 能夠抑制趨化因子CCL2、CXCL8 和VEGF 的產(chǎn)生，改善腫瘤微環(huán)境[22-24]。一項單臂開放標(biāo)簽的lurbinectedin 單藥治療多種實體瘤Ⅱ期多中心“籃子”臨床試驗中包含了SCLC 隊列[25]。該研究納入了105 例既往接受一線治療的SCLC 患者，ORR 為35.2%，中位PFS 和OS 分別為3.5 個月和9.3 個月，但出現(xiàn)明顯的骨髓毒性。lurbinectedin 在總體人群的ORR 優(yōu)于一項Meta 分析[26]中拓?fù)涮婵刀€治療SCLC 的ORR（17%），與拓?fù)涮婵耽笃谂R床試驗中血液不良反應(yīng)相比，lurbin ectedin 血液學(xué)不良反應(yīng)相對較低，容易管理。基于該項研究的結(jié)果，2020年6月FDA 加速批準(zhǔn)lurbin ectedin 用于二線治療既往含鉑化療進展后的ESSCLC 患者。然而lurbinectedin 聯(lián)合多柔比星對比環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿或拓?fù)涮婵抵委熞痪€含鉑化療失敗的SCLC 患者的Ⅲ期驗證性研究的初步結(jié)果中Lurbinectedin 并沒有獲得OS 的改善，lur binectedin 聯(lián)合化療作為SCLC 二線治療新的選擇仍然面臨挑戰(zhàn)。此外，lurbinectedin 與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合研究也在探索中。

4 SCLC 的精準(zhǔn)治療

SCLC 一直被當(dāng)作一種均質(zhì)性的疾病，不加區(qū)分的作為一個整體進行治療，然而隨著檢測技術(shù)的進步和生物信息學(xué)的發(fā)展，對SCLC 的認(rèn)識也不斷深入。最近研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的差異，可以初步將SCLC 分為4 種不同的亞型，即ASCL1 高表達(dá)的SCLC-A 亞型、NEUROD1 高表達(dá)的SCLC-D 亞型、POU2F3 高表達(dá)的SCLC-P 亞型和YAP1 高表達(dá)的SCLC-Y 亞型[27]。對細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型間敏感的治療選擇存在差異。P 亞型（SLFN11 高表達(dá)）的SCLC 對聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADPribose polymerase，PARP）抑制劑治療最敏感。N 亞型（cMYC 高表達(dá)）對Aurora 激酶治療更敏感。A 亞型（Bcl-2 高表達(dá)）對Bcl-2 抑制劑治療更敏感[28]，另外ASCL-1-Notch-DLL3 信號通路在A 亞型SCLC 發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，靶向DLL3 的抗體偶聯(lián)藥物Rova-T?雖然在Ⅱ期臨床試驗中并沒有獲得陽性的結(jié)果，但是靶向DLL3 的CAR-T（AMG 119）和靶向DLL3/CD3 的雙特異性抗體AMG757 治療SCLC 的研究正在進行。研究發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜高表達(dá)的患者富集在Y 亞型中，而且在Y 亞型的患者中有顯著的T 細(xì)胞受體重排[28-29]，提示Y 亞型是免疫治療潛在的獲益亞型。

通過標(biāo)志物篩選SCLC 患者接受治療的研究已經(jīng)開啟。SUKSES 研究是一項在復(fù)發(fā)SCLC 中進行的多隊列“籃子”研究[30]，其中在標(biāo)志物匹配治療組中含有MYC 家族基因擴增或CDKN2A 和TP53 共突變的患者接受Wee-1 抑制劑adavosertib 治療（SUKSES-C 隊列）；RICTOR 擴增的患者接受mTOR抑制劑vistuserib 治療（SUKSES-D 隊列），存在DDR相關(guān)途徑基因突變的患者接受PARP 抑制劑奧拉帕利治療（SUKSES-B 隊列），盡管SUKSES-C、D 隊列由于沒有看到顯著的療效已經(jīng)停止，SUKSES-B 隊列仍然非常具有前景，仍在繼續(xù)進行中。這項研究是首個在SCLC 中進行的標(biāo)志物驅(qū)動治療的研究，PARP抑制劑維持治療SLFN11 陽性ES-SCLC 的Ⅱ期研究和CDK4/6 抑制劑治療RB 野生型的復(fù)發(fā)SCLC 的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，標(biāo)志著SCLC 分型而治的探索已經(jīng)開啟。

5 結(jié)語

SCLC 作為一種頑固難治的腫瘤，治療進展相當(dāng)緩慢，長期以來依托泊苷聯(lián)合鉑類是SCLC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，拓?fù)涮婵底鳛槲ㄒ煌扑]的二線治療，療效有限，同時因嚴(yán)重的骨髓毒性，臨床應(yīng)用也受到限制。研究者為解決SCLC 的治療困境，經(jīng)過30 余年的不斷探索，免疫治療、新型的化療藥物、多靶點抗血管藥物終于在一線、二線和后線治療中實現(xiàn)突破，為SCLC帶來新的治療標(biāo)準(zhǔn)，更重要的是這些研究進展讓研究者對SCLC 治療的未來充滿希望，掀起了SCLC 研究的熱潮，促進對SCLC 進化起源、驅(qū)動分子機制、腫瘤微環(huán)境特征、治療策略和治療時機進行深入探索。