經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)后抗凝治療現(xiàn)狀

呂一帆，劉福全

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院介入治療科，北京 100038)

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)已廣泛用于治療門(mén)靜脈高壓，但術(shù)后常因分流道狹窄或閉塞而影響療效。本文針對(duì)TIPS術(shù)后分流道狹窄原因、危險(xiǎn)因素、抗凝治療進(jìn)展、抗凝適應(yīng)證及抗凝方案等進(jìn)行綜述。

1 分流道狹窄原因

TIPS術(shù)后分流道狹窄的主要原因是以肝實(shí)質(zhì)部位和支架近端為主的血栓形成和內(nèi)膜增生[1]，血栓形成多發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，內(nèi)膜增生則多見(jiàn)于術(shù)后3個(gè)月以上。分流道于TIPS術(shù)后早期常覆以紅色血栓，之后逐漸被纖維結(jié)締組織包裹，內(nèi)襯內(nèi)皮細(xì)胞，形成假性?xún)?nèi)膜；同時(shí)，膽汁外漏及舊血栓可造成假性?xún)?nèi)膜過(guò)度增生[2-3]。WANG等[4]發(fā)現(xiàn)金屬裸支架于TIPS術(shù)后1、2、3、4及5年的累計(jì)再狹窄率分別為27.6%、37.0%、49.6%、59.8%及74.8%。

覆膜支架的應(yīng)用顯著降低了TIPS術(shù)后分流道狹窄率，臨床常見(jiàn)類(lèi)型為Fluency支架和Viatorr支架[5-6]。TIPS術(shù)后覆膜支架狹窄常見(jiàn)于支架兩端，F(xiàn)luency支架狹窄多見(jiàn)于門(mén)靜脈端、Viatorr支架狹窄則多見(jiàn)于肝靜脈端[7]。WANG等[4]報(bào)道，覆膜支架于TIPS術(shù)后1、2、3、4和5年的累計(jì)再狹窄率分別為6.9%、11.5%、19.1%、26.0%和35.9%，顯著低于裸支架組。

2 危險(xiǎn)因素

TIPS術(shù)后分流道狹窄的危險(xiǎn)因素可分為術(shù)中因素和非術(shù)中因素。術(shù)中因素包括支架類(lèi)型[8]和支架初始位置[9]等；非術(shù)中因素包括患者年齡[10]、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、術(shù)前門(mén)靜脈是否形成血栓及門(mén)靜脈壓力梯度(portal pressure gradient, PPG)[11]、肝組織炎癥程度及終末期肝病模型(model for end-stage liver stage disease, MELD)評(píng)分等[12]。建議TIPS術(shù)后對(duì)存在危險(xiǎn)因素患者行抗凝治療。

2.1 術(shù)中因素

2.1.1 支架類(lèi)型 既往研究[8,13]認(rèn)為支架類(lèi)型與其功能障礙有關(guān)。2021年亞太肝病研究協(xié)會(huì)(Asia pacific society for liver disease research, APASL)巴德-基亞里綜合征(Budd-Chiari syndrome, BCS)共識(shí)指南[14]指出，相比Fluency和Wallgraft支架，采用Viatorr支架或可增加TIPS術(shù)后分流道通暢率，但需更多數(shù)據(jù)加以支持。

2.1.2 支架位置 支架初始位置可影響TIPS術(shù)后分流道通暢性。有學(xué)者[15]認(rèn)為支架遠(yuǎn)端位于門(mén)靜脈左支可提高原發(fā)通暢率，并降低肝性腦病風(fēng)險(xiǎn)；而使支架延伸至肝靜脈-下腔靜脈連接處可降低肝靜脈末端狹窄率[16]。既往研究[17]表明，支架肝靜脈流出端(hepatic vein outflow, HVO)與肝葉交界處(hepatocaval junction, HCJ)的距離增加及門(mén)靜脈流入角度增大均可導(dǎo)致TIPS術(shù)后狹窄。術(shù)中難以測(cè)量門(mén)靜脈流入角度，而HVO-HCJ距離則為術(shù)中影響分流道通暢性的可控因素，使其小于20 mm可改善金屬裸支架TIPS術(shù)后分流道通暢率。目前對(duì)于覆膜支架的相關(guān)報(bào)道[18]尚少，仍需進(jìn)一步觀察。

2.2 非術(shù)中因素 有學(xué)者[10]建立TIPS術(shù)后支架內(nèi)血栓形成危險(xiǎn)因素的COX回歸模型，發(fā)現(xiàn)患者高齡、低BMI及術(shù)后高PPG與血栓形成顯著相關(guān)。多元Logistic回歸分析顯示，肝組織炎癥程度越重，MELD評(píng)分越高，則術(shù)后分流道狹窄風(fēng)險(xiǎn)越大[12]。

3 TIPS術(shù)后應(yīng)否行抗凝治療及相關(guān)適應(yīng)證

2015年BavenoⅥ指南[19]關(guān)于TIPS治療門(mén)靜脈高壓的內(nèi)容中未提及TIPS術(shù)后抗凝治療。次年歐洲肝病學(xué)會(huì)(European association for the study of the liver, EASL)臨床實(shí)踐指南[20]指出，對(duì)肝病患者施加抗凝治療的時(shí)長(zhǎng)主要取決于血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但未明確表述TIPS術(shù)后抗凝治療原則。2017年我國(guó)《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)專(zhuān)家共識(shí)》[21]指出，對(duì)80%伴門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)的肝移植候選者可于TIPS術(shù)后未抗凝的情況下實(shí)現(xiàn)門(mén)靜脈再通，故TIPS術(shù)后是否需要抗凝治療尚待進(jìn)一步探討。之后有學(xué)者[22]發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后抗凝治療可改善肝硬化，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且中止抗凝治療與PVT高復(fù)發(fā)率相關(guān)。2019年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American gastroenterological association, AGA)實(shí)踐更新報(bào)道，采用低分子肝素、維生素K拮抗劑和直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants, DOAC)治療可改善PVT患者門(mén)靜脈通暢性[23]。2020年英國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)(British society of gastroenterology, BSG)指南[1]指出，對(duì)TIPS術(shù)后疑診分流道功能障礙患者應(yīng)在 1周內(nèi)行多普勒超聲檢查，但未建議術(shù)后常規(guī)使用抗凝劑。最近有學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞表達(dá)蛋白酶活化受體1(protease activated receptor-1, PAR-1)可活化凝血酶、促進(jìn)肝纖維化，但未具體描述TIPS圍手術(shù)期應(yīng)如何行抗凝治療。

3.1 肝硬化門(mén)靜脈高壓 肝硬化患者TIPS術(shù)后常形成門(mén)靜脈血栓，而通過(guò)抗凝治療可實(shí)現(xiàn)門(mén)靜脈再通[25]。學(xué)者[26]發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后抗凝治療并不能明顯改善部分PVT患者門(mén)靜脈通暢性，因此認(rèn)為T(mén)IPS術(shù)后可不進(jìn)行抗凝治療，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2 非肝硬化性門(mén)靜脈高壓 非肝硬化性門(mén)靜脈高壓主要為肝血管性疾病，表現(xiàn)為門(mén)靜脈高壓伴靜脈曲張出血及中、重度脾大，而肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)接近正常，且肝功能正常[27]。有學(xué)者[27]建議，對(duì)處于潛在高凝狀態(tài)的非肝硬化性門(mén)靜脈高壓患者，可在充分評(píng)估靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)后考慮是否給予抗凝治療。

3.2.1 特發(fā)性門(mén)靜脈高壓(idiopathic portal hypertension, IPH) IPH為病因不明的血管性疾病，多表現(xiàn)為靜脈曲張破裂出血。9%的IPH患者于TIPS術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生PVT，其中53%可于抗凝治療后實(shí)現(xiàn)再通[28]。有學(xué)者[20]建議對(duì)潛在血液高凝狀態(tài)和伴PVT的IPH患者給予抗凝治療。

3.2.2 肝外門(mén)靜脈阻塞(extrahepatic portal vein obstruction, EHPVO) EHPVO常見(jiàn)于兒童，表現(xiàn)為門(mén)靜脈高壓而HVPG接近正常，其主要機(jī)制為凝血功能紊亂及門(mén)靜脈周?chē)鷵p傷、腫瘤和炎癥等[29]。對(duì)急性EHPVO患者應(yīng)立即行抗凝治療，發(fā)生惡化時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用TIPS[30]，TIPS可改善慢性EHPVO伴海綿狀血管瘤和腸系膜靜脈血栓患者的癥狀，術(shù)后聯(lián)合抗凝治療可提高分流道通暢率[31]。

3.2.3 肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS) SOS為內(nèi)皮細(xì)胞損傷致肝竇流出道阻塞而引起的肝內(nèi)竇性門(mén)靜脈高壓，表現(xiàn)為疼痛性肝大、高膽紅素血癥和腹腔積液，常與口服土三七等含有吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids, PA)的中草藥有關(guān)[32]。TIPS可改善SOS患者腹腔積液及門(mén)靜脈高壓癥狀。對(duì)伴黃疸或腹腔積液的急性/亞急性SOS患者應(yīng)于TIPS術(shù)后盡快行抗凝治療，并于治療2周后行影像學(xué)檢查及檢測(cè)肝功能，結(jié)合臨床表現(xiàn)評(píng)估療效，若有效則繼續(xù)行抗凝治療(持續(xù)3個(gè)月)，無(wú)效則換用其他治療方案[32]。

3.3 基礎(chǔ)疾病

3.3.1 BCS BCS指肝靜脈(hepatic vein, HV)至下腔靜脈(inferior vena cava, IVC)與右心房連接處任意水平的靜脈流出道梗阻。既往研究[33]觀察91例接受TIPS的BCS伴肝靜脈彌漫性閉塞患者，術(shù)后采用華法林抗凝治療1年后，其國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)為 2～3，且分流道通暢性良好，未見(jiàn)抗凝治療相關(guān)并發(fā)癥。有學(xué)者[21]認(rèn)為70%的BCS患者處于血液高凝狀態(tài)，對(duì)此類(lèi)患者，無(wú)論其是否接受TIPS，均應(yīng)盡快予以終生抗凝治療，以減少血栓形成或阻止血栓進(jìn)展。

3.3.2 骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative-neoplasms, MPN) MPN為內(nèi)臟靜脈血栓(splanchnic vein thrombosis, SVT)的常見(jiàn)原因，且MPN患者均可見(jiàn)SVT，可能與中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞和/或血小板過(guò)度產(chǎn)生及白細(xì)胞和血小板功能異常有關(guān)[34]。7%～18%的MPN患者可發(fā)生門(mén)靜脈高壓，且預(yù)后不良。 TIPS可有效干預(yù)MPN門(mén)靜脈高壓，但術(shù)后常形成血栓，故建議SVT患者TIPS術(shù)后長(zhǎng)期口服維生素K拮抗劑[35]。

4 抗凝治療方案

TIPS術(shù)后應(yīng)采用個(gè)體化抗凝策略。目前TIPS術(shù)后常規(guī)行抗凝治療3～6個(gè)月，主要方案包括低分子肝素+阿司匹林及低分子肝素+華法林[36]。華法林為維生素K拮抗劑，可抑制合成維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，然而起效時(shí)間較長(zhǎng)，故應(yīng)早期使用。對(duì)服用華法林患者需定期監(jiān)測(cè)INR，以INR 2～3為宜，并應(yīng)據(jù)以調(diào)整藥物劑量；肝硬化患者肝功能失代償， INR較高，故無(wú)法以之評(píng)估患者凝血功能[37]。血栓彈力描記圖或可有助于評(píng)估肝硬化患者凝血功能，但尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1,37]。與低分子肝素+阿司匹林相比，低分子肝素+華法林可有效預(yù)防TIPS聯(lián)合脾切除斷流術(shù)后門(mén)靜脈血栓形成[38]。有學(xué)者[39]發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后服用氯吡格雷亦可提高分流道通暢率。

近年來(lái)，DOAC逐漸用于臨床，以達(dá)比加群酯和利伐沙班較為常用。SHARMA等[40]對(duì)比接受達(dá)比加群酯與維生素K拮抗劑抗凝治療的TIPS術(shù)后BCS患者，發(fā)現(xiàn)其療效接近，且并發(fā)癥相似。說(shuō)明以利伐沙班與低分子肝素治療TIPS術(shù)后PVT患者的療效相當(dāng)，為T(mén)IPS術(shù)后抗凝治療提供了新思路[41]。

5 小結(jié)與展望

TIPS術(shù)后抗凝治療不僅可延緩血栓進(jìn)展、提高術(shù)后分流道通暢率，還可改善肝臟纖維化，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間；但同時(shí)亦增加出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于肝硬化患者，故應(yīng)謹(jǐn)慎施行。目前尚無(wú)統(tǒng)一抗凝治療方案及監(jiān)測(cè)療效指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合患者具體病情加以判斷。大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究將有助于進(jìn)一步評(píng)估TIPS術(shù)后抗凝治療時(shí)長(zhǎng)、適應(yīng)證及其方案，為T(mén)IPS圍手術(shù)期規(guī)范化抗凝提供參考依據(jù)。