• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膝骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

    2021-03-27 12:56:25張程吳忠書李子祺沈瑩珊莊至坤袁穎嘉何偉魏秋實(shí)
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:研究

    張程 吳忠書 李子祺 沈瑩珊 莊至坤 袁穎嘉 何偉 魏秋實(shí),*

    1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)骨傷科研究所,廣東 廣州 510378 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405 3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)科,廣東 廣州 510378 4. 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬泉州市正骨醫(yī)院關(guān)節(jié)科,福建 泉州 362000

    膝骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis of the knee, KOA)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)均屬于老年退行性病變。OP以骨吸收異常活躍,骨代謝平衡失調(diào),導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)改變,骨脆性增加,骨折危險(xiǎn)性增加為特點(diǎn)[1]。隨著對KOA的深入理解,KOA不再被認(rèn)為是單純的軟骨退變,還包括軟骨下骨改變、骨贅形成、滑膜炎癥以及韌帶和肌肉的改變,從而引起關(guān)節(jié)僵硬、疼痛及功能障礙[2]。不當(dāng)?shù)牧W(xué)刺激、肥胖、年齡、炎癥、雌激素缺乏等均是KOA的病因,這些病因可通過多種方式作用于不同的關(guān)節(jié)組織,例如,直接作用于關(guān)節(jié)軟骨,引起軟骨基質(zhì)的降解,亦或是間接的作用于軟骨下骨、滑膜,韌帶的組織從而進(jìn)一步導(dǎo)致軟骨的退變。由于病因的多樣性,以及在疾病的不同階段主要受累的組織不同,KOA往往表現(xiàn)為多種表型。而其中常見的表型主要有生物力學(xué)型、骨質(zhì)疏松型、代謝型以及炎癥型KOA,其中骨質(zhì)疏松型KOA引起越來越多研究者的興趣[3]。

    以往的很多文獻(xiàn)多認(rèn)為KOA與OP無明顯相關(guān)性,或成負(fù)相關(guān),通過回顧近期的文獻(xiàn),我們發(fā)現(xiàn)KOA與OP在流行病學(xué)、病理機(jī)制及治療方面具有緊密的相關(guān)性。OP可能是KOA早期的病理特點(diǎn),即在KOA早期,軟骨下骨骨吸收增強(qiáng)、軟骨下骨骨髓改變、骨強(qiáng)度減弱,進(jìn)而引起或加重軟骨的退變。因此,本文就OP與KOA在流行病學(xué)、病理機(jī)制以及治療上的相關(guān)性做一綜述,以期更好的理解OP在KOA病理過程中的作用,并針對這一機(jī)制研究出更有效的靶向治療方案。

    1 流行病學(xué)相關(guān)性

    KOA與OP具有共同的致病因素,如年齡、性別、遺傳及炎癥等[4-5]。最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示我國60歲以上KOA患病率約為8.1 %,其中女性高于男性,農(nóng)村地區(qū)高于城市[6];同樣的,我國50歲以上人群OP患病率為19.2 %,65歲以上高達(dá)32 %,均為女性高于男性,農(nóng)村地區(qū)高于城市??梢妰刹』疾∪巳壕哂邢嗨品植家?guī)律,即好發(fā)于中老年女性,這也與臨床上兩種疾病常并發(fā)于同一患者相吻合。且KOA與骨質(zhì)疏松性骨折均具有較高的致殘率,導(dǎo)致勞動力下降,為社會經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)[7]。早年的研究多認(rèn)為KOA與OP有著相互對立的關(guān)系,或者不相關(guān)[8],近些年隨著對軟骨下骨研究的深入,逐步認(rèn)識到軟骨下骨重建與OP在KOA發(fā)病過程中起著重要作用[9-10]。這些相互矛盾的文獻(xiàn)報(bào)道充分說明,并不是所有KOA患者都合并有OP,但KOA與OP確有可能同時(shí)出現(xiàn)在同一個(gè)患者身上。

    2 病理機(jī)制的相關(guān)性

    2.1 雌激素在OP與KOA病理機(jī)制的作用

    盡管OP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但雌激素缺乏在OP的發(fā)病中具有重要作用。生理狀態(tài)下,成骨細(xì)胞可產(chǎn)生核因子-κB受體活化體配體[(receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand, RANKL)],與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的RANK結(jié)合,促進(jìn)破骨細(xì)胞分化,雌激素可通過作用于成骨細(xì)胞上的雌激素受體,促進(jìn)骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)的表達(dá),OPG可與RANKL競爭性結(jié)合RANK,抑制破骨細(xì)胞生成,維持OPG-RANKL-RANK軸的平衡,絕經(jīng)后雌激素水平下降,導(dǎo)致破骨細(xì)胞的異?;钴S,骨吸收增強(qiáng),造成骨量減少[11]。也有研究認(rèn)為,雌激素具有抗氧化作用,當(dāng)絕經(jīng)后雌激素水平下降時(shí),體內(nèi)活性氧過量產(chǎn)生,而活性氧可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,抑制成骨細(xì)胞成骨作用,同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞凋亡,造成骨量減少[12]。據(jù)統(tǒng)計(jì),在50歲之前,KOA在男性中的發(fā)病率高于女性,50歲以后,女性KOA患病率迅速增加,高于男性[13]。這提示KOA的發(fā)病與雌激素的水平相關(guān)。事實(shí)上,早在95年之前,Cecil便最早提出KOA與女性絕經(jīng)相關(guān)。關(guān)節(jié)軟骨中存在雌激素受體α、β(estrogen receptor,ER-α和ER-β),雌激素通過與受體結(jié)合,調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成與分解,保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[14]。此外雌激素還可抑制軟骨細(xì)胞合成白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1,6(IL-1、IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-13)等軟骨細(xì)胞損傷因子來延緩軟骨退變。體外研究顯示,在一定劑量范圍內(nèi),雌二醇可促進(jìn)軟骨細(xì)胞基質(zhì)蛋白合成,當(dāng)超過正常范圍后,便會轉(zhuǎn)為抑制作用[15]。

    另一方面,雌激素下降,抑制破骨細(xì)胞的作用減弱,軟骨下骨吸收增強(qiáng),而軟骨下骨改變已被證實(shí)是引起KOA發(fā)病與進(jìn)展的關(guān)鍵因素[16]。Sniekers等[17]對小鼠切除卵巢后,分別用雌激素與雙磷酸鈉進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)小鼠關(guān)節(jié)軟骨破壞,軟骨下骨變薄,而雌激素與雙磷酸鹽均可增加軟骨下骨厚度,延緩軟骨退變。Bellido等[18]將新西蘭兔分為KOA組、OP組、KOA+OP組與對照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)KOA+OP組軟骨下骨骨小梁厚度低于其他3組,而骨組織內(nèi)MMP9與RANKL/OPG值高于其他3組,且軟骨退變程度與軟骨下骨骨質(zhì)疏松呈正相關(guān)。實(shí)際上,軟骨下骨為關(guān)節(jié)軟骨提供了結(jié)構(gòu)支撐,發(fā)揮減震作用,軟骨下骨力學(xué)結(jié)構(gòu)改變與軟骨退變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),軟骨下骨高轉(zhuǎn)換與持續(xù)應(yīng)力可致軟骨下骨骨髓損傷,這一結(jié)構(gòu)改變可通過改變關(guān)節(jié)生物力學(xué)應(yīng)力分布來加重關(guān)節(jié)軟骨破壞[10,19],此外軟骨下骨損傷后可釋放一些可溶性炎癥介質(zhì),這些介質(zhì)可在軟骨下骨與軟骨間遷移,引起深層軟骨的退變[20]。臨床上運(yùn)用抗骨吸收劑與減重治療可減少骨髓損傷范圍[21-22]。除了對軟骨、軟骨下骨作用外,韌帶、滑膜等其他關(guān)節(jié)組織中也含有ER,雌激素可減少滑膜炎癥因子的分泌來阻止關(guān)節(jié)的退變[23]。由此可見,雌激素水平不足時(shí)可通過多種方式(破壞軟骨、軟骨下骨吸收、滑膜炎癥)導(dǎo)致KOA,而軟骨下骨改變在KOA的發(fā)病與進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用,甚至早于軟骨的退變[24]。

    2.2 炎癥因子在KOA與OP病理機(jī)制中的作用

    炎癥因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor,TNF-α)等可通過影響骨代謝與軟骨代謝而在KOA與OP的病理進(jìn)程發(fā)揮作用。OP可分為原發(fā)型和繼發(fā)型,各型OP患者體內(nèi)炎癥因子水平均會有所升高,尤其是繼發(fā)性O(shè)P,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強(qiáng)直性脊柱炎、狼瘡性腎炎等炎癥性疾病,往往具有較高的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)[25]。體外實(shí)驗(yàn)表明,炎癥因子可直接與破骨細(xì)胞上受體結(jié)合刺激破骨細(xì)胞活性,也可通過激活RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成,提高骨轉(zhuǎn)換水平,引起骨量丟失[26]。

    OA早年被認(rèn)為是非炎癥性關(guān)節(jié)疾病,僅涉及關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)破壞,近些年人們發(fā)現(xiàn)KOA是一種區(qū)別于RA的低水平炎癥關(guān)節(jié)疾病[27]。研究顯示,KOA患者體內(nèi)炎癥因子水平略高于正常人,但遠(yuǎn)低于RA患者[28]。一般來說,機(jī)械刺激、高齡、性激素水平下降、肥胖等多種因素均可誘導(dǎo)炎癥因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)的產(chǎn)生,這些因子又進(jìn)一步促進(jìn)MMPs等關(guān)節(jié)軟骨降解酶的產(chǎn)生[29]。其中尤其是MMP-13,它不僅可降解膠原蛋白,還可降解蛋白聚糖分子蛋白,從而在軟骨基質(zhì)的破壞中發(fā)揮雙重作用[30]。而軟骨基質(zhì)降解產(chǎn)物反過來又可刺激炎癥因子的釋放,形成惡性循環(huán),進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨[31]。目前關(guān)于MMP抑制劑靶向治療KOA已開始進(jìn)行,但似乎缺乏有效的證據(jù)[32]。炎癥因子除直接影響軟骨代謝外,還可通過影響軟骨下骨骨代謝加重KOA進(jìn)程。炎癥因子誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的生成,是軟骨下骨骨吸收大于骨生成、骨強(qiáng)度改變,進(jìn)而加速軟骨的退變。盡管炎癥因子在KOA發(fā)病與進(jìn)展中的作用已被證實(shí),但是由于涉及KOA的炎癥因子種類繁多,各種因子間通路的復(fù)雜性,以及同一因子在生理、病理狀態(tài)下可能發(fā)揮多方面作用,所以需要進(jìn)一步研究來明確各種因子在軟骨破壞與修復(fù)中的具體機(jī)制[27]。可以明確的是,炎癥反應(yīng)往往發(fā)生在KOA影像學(xué)結(jié)構(gòu)改變之前,炎癥因子及其受體的靶向抑制可能為阻止KOA軟骨退變提供新的希望。

    3 治療上相關(guān)性

    目前治療KOA常用的藥物可分為緩解癥狀類與軟骨保護(hù)類,前者主要有非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等,但是這些藥物僅能緩解癥狀,長期服用會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及成癮性。后者主要有透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、硫酸氨基葡萄糖等,但療效尚存爭議。盡管軟骨下骨改變是否發(fā)生于軟骨退變之前尚存在爭議,但可以肯定的是干預(yù)軟骨下骨可能會間接影響軟骨退變[9,16]。根據(jù)這一病理機(jī)制,抗骨吸收劑可能對延緩KOA的病理進(jìn)程具有潛在的療效,針對這一類藥物治療KOA的實(shí)驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

    3.1 雙膦酸鹽類

    雙膦酸鹽類藥物主要作用是抑制破骨細(xì)胞活性,是治療骨質(zhì)疏松的常用藥物,考慮到其可降低KOA早期軟骨下骨異常高轉(zhuǎn)換,常被用于KOA的治療中,特別是本身合并有骨質(zhì)疏松的患者,其療效可能更明顯。此外,也有研究[33]顯示,雙膦酸鹽亦可通過潛在的抗炎作用保護(hù)KOA患者軟骨退變。有大量動物實(shí)驗(yàn)[34-36]顯示,多種雙膦酸鹽類藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利賽膦酸鈉等)均可延緩KOA的進(jìn)展。一項(xiàng)木瓜蛋白酶聯(lián)合跑步誘導(dǎo)的大鼠KOA模型實(shí)驗(yàn)中,早期進(jìn)行阿侖膦酸鈉干預(yù),12周后,相比于安慰劑組,阿倫膦酸鈉組軟骨下骨孔隙率、骨贅減少,相應(yīng)的軟骨退變也更少,同時(shí)研究者還觀察到,阿倫膦酸鈉有效地降低了KOA關(guān)節(jié)中滑膜巨噬細(xì)胞的活化水平[37]。

    軟骨下骨髓損傷(bone marrow lesion,BML)是KOA患者常見的病理改變,盡管其具體病理機(jī)制尚未完全闡明,有研究認(rèn)為它可能代表軟骨下骨高轉(zhuǎn)換引起的微骨折,且與疼痛及軟骨的丟失密切相關(guān)[10]。Varenna等將[38]64名急性疼痛的KOA患者隨機(jī)分為奈立酸鹽組和安慰劑組,前10 d每4天靜脈注射一次奈立酸鹽(100 mg/次)或安慰劑,隨訪60 d,結(jié)果顯示奈立酸鹽組第10天時(shí)疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)便顯著減少,60 d時(shí)減少更加明顯,BML的MRI評分也顯著減少,而安慰劑組無明顯變化。另一項(xiàng)有關(guān)唑來膦酸的多中心RCT研究,經(jīng)過24個(gè)月的隨訪,與對照組相比,靜脈注射唑來膦酸(5 mg/年)可以延緩軟骨的丟失,減少疼痛評分與BML面積[39]。

    事實(shí)上,雙膦酸鹽干預(yù)的時(shí)機(jī)對于其療效也是至關(guān)重要的。Mohan等[40]分別在超早期(0~2周)、早期(2~6周)、中晚期(6~10周)不同時(shí)間點(diǎn)用阿倫膦酸鈉干預(yù)大鼠KOA模型,結(jié)果顯示超早期干預(yù)不僅能減少軟骨下骨丟失,還可以對抗軟骨降解。最近的一項(xiàng)Meta分析,納入7篇RCT研究,最終得出結(jié)論為雙膦酸鹽對改善疼痛與結(jié)構(gòu)退變沒有明顯幫助,但作者分析這與疾病所處的階段不斷變化有關(guān),軟骨下骨高轉(zhuǎn)換是KOA初期的典型特征,這些RCT所納入的KOA患者多處于早期或中期,軟骨下骨重建趨于平緩,此時(shí)已過了雙膦酸鹽干預(yù)的最佳時(shí)期,因此可能會影響其療效[41]。

    除了可緩解疼痛及延緩結(jié)構(gòu)性退變外,也有證據(jù)表明雙膦酸鹽可以降低關(guān)節(jié)置換的風(fēng)險(xiǎn)。有研究者利用臺灣地區(qū)保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性的隊(duì)列研究,研究對象為合并骨質(zhì)疏松的KOA患者,其中雙膦酸鹽使用者16 276例,非使用者123 791例,經(jīng)過平均902 d的隨訪,發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽組膝關(guān)節(jié)置換風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(adjusted HR:0.76;95%CI:0.69~ 0.83,P<0.001),且雙膦酸鹽使用時(shí)間越長,使用率越高,風(fēng)險(xiǎn)越低。而且,在超過5年的隨訪后,長期堅(jiān)持使用雙膦酸鹽還可顯著降低止痛藥物的使用量[42]。同樣的,來自英國健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),共納入2 006名雙膦酸鹽使用者,采用傾向分?jǐn)?shù)匹配法匹配2 006名非使用者,隨訪3年,雙膦酸鹽使用者膝關(guān)節(jié)置換風(fēng)險(xiǎn)降低約25 %,針對潛在的混雜因素進(jìn)行敏感性分析后,仍然支持這一結(jié)論[43]。

    3.2 雌激素相關(guān)藥物

    雌激素相關(guān)藥物可通過直接作用于關(guān)節(jié)軟骨,或間接作用于軟骨下骨、滑膜、韌帶等其他組織來治療KOA。體外實(shí)驗(yàn)與不同動物模型中均顯示了雌激素對軟骨等關(guān)節(jié)組織的保護(hù)作用[44-46]。而且,Andersson等[47]發(fā)現(xiàn),選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(estrogen receptor modulators,SERMs)拉索昔芬與巴多昔芬具有抑制關(guān)節(jié)炎癥和保護(hù)骨量丟失的雙重作用。在一項(xiàng)大樣本量的觀察性研究中,相比于未使用抗骨吸收藥物,雷洛昔芬可以顯著減少KOA患者軟骨下骨損傷程度[48]。然而并非所有研究結(jié)果都支持雌激素的有效性,一項(xiàng)納入雌激素治療KOA動物模型實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述中,有一半的實(shí)驗(yàn)表明雌激素對關(guān)節(jié)軟骨沒有保護(hù)作用,但所有的實(shí)驗(yàn)均證實(shí)SERMs對KOA有效[49]。由于雌激素具有增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),以及其療效的不確定性,限制了其在臨床上使用,相比之下,SERMs可選擇性作用于相應(yīng)組織,可能表現(xiàn)得更加安全與有效[50]。

    3.3 降鈣素類

    降鈣素類是是一類抗OP治療的成熟的藥物。它可通過直接與破骨細(xì)胞上降鈣素受體結(jié)合發(fā)揮抗骨吸收作用。傳統(tǒng)降鈣素類有鼻吸入劑和注射劑兩種劑型,近年來,口服劑型也在進(jìn)行臨床前期研究[51]。降鈣素被認(rèn)為可能成為治療早期KOA的潛在的修飾性藥物,研究發(fā)現(xiàn),除了可影響軟骨下骨骨代謝外,降鈣素還有直接的軟骨保護(hù)作用[52]。Nielsen等[53]在大鼠動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),與單純半月板切除誘導(dǎo)KOA模型相比,用半月板切除聯(lián)合去卵巢術(shù)誘導(dǎo)的 KOA+OP模型軟骨及軟骨下骨損傷更嚴(yán)重,表明OP會加重KOA的病理變化,而使用降鈣素干預(yù)后可顯著改善這一病理變化。同樣的,另一項(xiàng)大鼠前交叉韌帶切除+去卵巢模型中,降鈣素可通過促進(jìn)蛋白聚糖與黏多糖的合成,抑制MMPs等膠原溶解酶的產(chǎn)生而發(fā)揮軟骨保護(hù)作用,這可能與其可上調(diào)軟骨細(xì)胞中TGF-β的表達(dá)有關(guān)[54]。

    盡管大量研究顯示了降鈣素治療KOA的有效性,但大多僅僅是展示了這一有利治療結(jié)果,其中具體的作用機(jī)制尚不清楚。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,降鈣素可減少軟骨合成NO來抑制軟骨細(xì)胞的凋亡,同時(shí)抑制炎癥因子IL-1β,TNF-α的產(chǎn)生防止軟骨降解,而其抗凋亡與抗炎作用的發(fā)揮可能得益于對MAPK/Wnt/NF-κB通路的抑制[55]。

    降鈣素治療KOA的有效性在臨床研究中也有所顯現(xiàn)。一項(xiàng)回顧性研究中,相較于治療前,治療6個(gè)月后降鈣素除了可改善KOA患者的疼痛與功能外,還顯著降低血液NO與尿液II型膠原C-末端肽交聯(lián)(C-terminal telopeptide type II collagen,CTX-II)水平[56]。另外多項(xiàng)RCT研究也展現(xiàn)了降鈣素對軟骨代謝指標(biāo)的影響,與對照組相比,口服降鈣素治療3個(gè)月后,患者尿液中CTX-II水平顯著降低[57-58]。然而,并非所有研究都支持上述結(jié)論,也有不少研究表明降鈣素對KOA結(jié)構(gòu)改變無明顯改善[59]。部分原因可能是KOA是多因素導(dǎo)致的整個(gè)關(guān)節(jié)的退變,不同階段的主要矛盾有所不同,單一機(jī)制的藥物不太可能適用于所有KOA表型,因此要針對具體的表型選擇最合適的藥物進(jìn)行干預(yù)[60]。

    綜上所述,隨著對KOA病理機(jī)制研究的深入,大量的證據(jù)已經(jīng)表明抗骨質(zhì)疏松治療對延緩KOA的進(jìn)展有益。但前提是選擇合適的KOA表型,即骨質(zhì)疏松性KOA,以及在KOA的早期的及時(shí)干預(yù)。目前還需要更多的多中心大樣本RCT研究來闡明骨質(zhì)疏松與KOA的具體關(guān)系,以及開發(fā)新的特效藥物來從根本上逆轉(zhuǎn)KOA結(jié)構(gòu)上的改變。

    4 結(jié)論

    KOA與OP存在相同的危險(xiǎn)因素,具體到個(gè)人時(shí),共同的危險(xiǎn)因素越多,同時(shí)發(fā)病的可能性便越高,且兩病可互為因果,加重彼此。由于目前對早期KOA缺乏有效的診斷方法,以及疾病所處的階段不同,使得研究者們對KOA和OP的關(guān)系的認(rèn)識存在分歧,但越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)KOA早期軟骨下骨骨吸收增強(qiáng),故臨床上我們在治療KOA時(shí),應(yīng)認(rèn)清疾病所處的階段,是否伴有OP,對患者進(jìn)行分層。當(dāng)KOA早期患者同時(shí)伴有OP時(shí),運(yùn)用抗骨吸收藥物可能對阻止KOA的進(jìn)展有不錯(cuò)的效果。

    猜你喜歡
    研究
    FMS與YBT相關(guān)性的實(shí)證研究
    2020年國內(nèi)翻譯研究述評
    遼代千人邑研究述論
    視錯(cuò)覺在平面設(shè)計(jì)中的應(yīng)用與研究
    科技傳播(2019年22期)2020-01-14 03:06:54
    關(guān)于遼朝“一國兩制”研究的回顧與思考
    EMA伺服控制系統(tǒng)研究
    基于聲、光、磁、觸摸多功能控制的研究
    電子制作(2018年11期)2018-08-04 03:26:04
    新版C-NCAP側(cè)面碰撞假人損傷研究
    關(guān)于反傾銷會計(jì)研究的思考
    焊接膜層脫落的攻關(guān)研究
    電子制作(2017年23期)2017-02-02 07:17:19
    亚洲视频免费观看视频| 免费看不卡的av| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 欧美精品一区二区大全| 交换朋友夫妻互换小说| 嫁个100分男人电影在线观看 | 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产精品成人久久小说| 午夜福利乱码中文字幕| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 人体艺术视频欧美日本| 亚洲av日韩在线播放| 高清黄色对白视频在线免费看| 少妇人妻久久综合中文| 美国免费a级毛片| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 嫁个100分男人电影在线观看 | 成人亚洲精品一区在线观看| 国产97色在线日韩免费| 国产精品久久久久成人av| 乱人伦中国视频| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲精品美女久久av网站| 只有这里有精品99| 亚洲精品久久午夜乱码| 成人国产一区最新在线观看 | 在现免费观看毛片| av视频免费观看在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 一级片免费观看大全| 午夜激情久久久久久久| 亚洲专区国产一区二区| 蜜桃在线观看..| 麻豆av在线久日| 国产精品欧美亚洲77777| 在现免费观看毛片| 国产欧美日韩一区二区三 | 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲国产精品999| 九草在线视频观看| 国产精品偷伦视频观看了| 99精国产麻豆久久婷婷| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 久久久国产欧美日韩av| 一个人免费看片子| h视频一区二区三区| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久九九热精品免费| 两人在一起打扑克的视频| 精品第一国产精品| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 好男人电影高清在线观看| 考比视频在线观看| 国产av精品麻豆| 99精品久久久久人妻精品| 99热网站在线观看| 久久ye,这里只有精品| 中国国产av一级| 天堂俺去俺来也www色官网| 超碰97精品在线观看| 男人添女人高潮全过程视频| 国产熟女欧美一区二区| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 在线观看www视频免费| 久久毛片免费看一区二区三区| 大型av网站在线播放| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲欧美一区二区三区久久| 自线自在国产av| 五月开心婷婷网| 一区在线观看完整版| 午夜免费鲁丝| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产91精品成人一区二区三区 | 男人爽女人下面视频在线观看| 水蜜桃什么品种好| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 香蕉国产在线看| 亚洲av男天堂| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲成国产人片在线观看| 精品一区在线观看国产| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产在视频线精品| 妹子高潮喷水视频| 国产日韩欧美在线精品| 看十八女毛片水多多多| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 狂野欧美激情性xxxx| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲欧美一区二区三区国产| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 赤兔流量卡办理| 国产有黄有色有爽视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 搡老乐熟女国产| 亚洲精品日本国产第一区| 国产高清视频在线播放一区 | 999久久久国产精品视频| 波多野结衣av一区二区av| h视频一区二区三区| 久久亚洲国产成人精品v| 五月开心婷婷网| 又大又爽又粗| 一区二区av电影网| 黄片播放在线免费| 五月天丁香电影| 好男人电影高清在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看 | 国产在视频线精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 另类亚洲欧美激情| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲 欧美一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 精品亚洲成国产av| 免费观看av网站的网址| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 丝袜人妻中文字幕| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久av网站| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产伦理片在线播放av一区| 成人国语在线视频| 亚洲av综合色区一区| 久久精品人人爽人人爽视色| 激情五月婷婷亚洲| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 十八禁人妻一区二区| 国产av国产精品国产| 日本五十路高清| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 免费在线观看日本一区| 美女中出高潮动态图| 国产精品偷伦视频观看了| 99国产精品99久久久久| 国产真人三级小视频在线观看| 麻豆av在线久日| 日日爽夜夜爽网站| h视频一区二区三区| 后天国语完整版免费观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 高清不卡的av网站| 国产av一区二区精品久久| 久9热在线精品视频| 精品久久久精品久久久| 国产精品久久久人人做人人爽| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 美女福利国产在线| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产精品一区二区在线观看99| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品久久久精品久久久| 国产爽快片一区二区三区| 国产伦理片在线播放av一区| 久久人妻福利社区极品人妻图片 | 在线 av 中文字幕| 久久国产精品影院| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲,欧美精品.| 男女免费视频国产| e午夜精品久久久久久久| 热re99久久国产66热| 18禁观看日本| 久久久久精品人妻al黑| 亚洲国产欧美一区二区综合| 各种免费的搞黄视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产视频一区二区在线看| 国产免费又黄又爽又色| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久9热在线精品视频| 亚洲成国产人片在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲图色成人| 男女免费视频国产| 国产高清国产精品国产三级| 欧美亚洲日本最大视频资源| 午夜福利在线免费观看网站| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲精品第二区| 亚洲精品美女久久av网站| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产一区有黄有色的免费视频| a级片在线免费高清观看视频| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 午夜免费成人在线视频| 午夜老司机福利片| av在线播放精品| 亚洲专区中文字幕在线| 久久久国产精品麻豆| 少妇人妻 视频| 精品少妇内射三级| 乱人伦中国视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| av国产久精品久网站免费入址| 国产亚洲精品第一综合不卡| 天堂中文最新版在线下载| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 超碰成人久久| 免费黄频网站在线观看国产| 波多野结衣一区麻豆| 国产片特级美女逼逼视频| 国产在线免费精品| 9色porny在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 99热全是精品| 高清视频免费观看一区二区| 两性夫妻黄色片| 免费在线观看日本一区| 波多野结衣av一区二区av| 男女免费视频国产| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲少妇的诱惑av| 香蕉丝袜av| 午夜激情久久久久久久| 国产精品久久久久久精品电影小说| 一区二区日韩欧美中文字幕| 一级,二级,三级黄色视频| 中国国产av一级| 国产成人欧美| 久久久国产精品麻豆| 国产97色在线日韩免费| 美女国产高潮福利片在线看| 国产精品国产av在线观看| 青草久久国产| 99国产精品99久久久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 成人亚洲精品一区在线观看| 日本vs欧美在线观看视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产在线一区二区三区精| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产一区二区在线观看av| 黄色a级毛片大全视频| 妹子高潮喷水视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久性视频一级片| 青青草视频在线视频观看| 国产亚洲一区二区精品| 捣出白浆h1v1| 午夜老司机福利片| 欧美乱码精品一区二区三区| 在线观看一区二区三区激情| 最近中文字幕2019免费版| 国产97色在线日韩免费| 久久 成人 亚洲| 新久久久久国产一级毛片| 精品免费久久久久久久清纯 | 一边亲一边摸免费视频| 一本综合久久免费| av线在线观看网站| 交换朋友夫妻互换小说| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲精品中文字幕在线视频| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 亚洲一码二码三码区别大吗| 一本色道久久久久久精品综合| 在现免费观看毛片| 少妇被粗大的猛进出69影院| 视频在线观看一区二区三区| 久久影院123| 中文字幕制服av| 色94色欧美一区二区| 久久久久久久久免费视频了| 欧美变态另类bdsm刘玥| 中文字幕色久视频| 丝袜喷水一区| 操美女的视频在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 69精品国产乱码久久久| 超碰97精品在线观看| 久久精品成人免费网站| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 伊人亚洲综合成人网| av电影中文网址| 国产免费现黄频在线看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲国产中文字幕在线视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 中文字幕色久视频| 国产精品久久久av美女十八| av又黄又爽大尺度在线免费看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲天堂av无毛| 一级黄片播放器| 精品福利永久在线观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 成人免费观看视频高清| 99国产精品99久久久久| 国产免费现黄频在线看| 啦啦啦在线免费观看视频4| 热99久久久久精品小说推荐| 一边亲一边摸免费视频| 国产真人三级小视频在线观看| 一级毛片 在线播放| 韩国精品一区二区三区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 纯流量卡能插随身wifi吗| 在线观看免费日韩欧美大片| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲黑人精品在线| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产熟女欧美一区二区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | www.自偷自拍.com| 国产一区二区在线观看av| 男人舔女人的私密视频| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 成人午夜精彩视频在线观看| 十八禁人妻一区二区| 亚洲av片天天在线观看| 美女午夜性视频免费| 99精品久久久久人妻精品| 一本综合久久免费| 一区福利在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 欧美少妇被猛烈插入视频| 老司机靠b影院| 久久国产精品大桥未久av| av网站在线播放免费| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产av精品麻豆| xxxhd国产人妻xxx| 蜜桃在线观看..| 男女高潮啪啪啪动态图| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产视频首页在线观看| 人妻一区二区av| 亚洲国产精品一区三区| 国产欧美日韩精品亚洲av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲精品成人av观看孕妇| 伊人亚洲综合成人网| 97人妻天天添夜夜摸| 母亲3免费完整高清在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| av电影中文网址| 国产有黄有色有爽视频| 五月天丁香电影| 天天操日日干夜夜撸| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产精品免费视频内射| 青草久久国产| 999久久久国产精品视频| bbb黄色大片| 99久久人妻综合| 少妇人妻久久综合中文| 午夜影院在线不卡| 久久久国产一区二区| 一区福利在线观看| 男女国产视频网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产av国产精品国产| 国产精品.久久久| 男男h啪啪无遮挡| 天天添夜夜摸| 超碰成人久久| 一级,二级,三级黄色视频| 麻豆乱淫一区二区| 婷婷色综合大香蕉| 97在线人人人人妻| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 成年动漫av网址| 欧美少妇被猛烈插入视频| kizo精华| 啦啦啦在线免费观看视频4| 国产免费现黄频在线看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 视频在线观看一区二区三区| 亚洲av综合色区一区| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产日韩欧美亚洲二区| 一本色道久久久久久精品综合| 日本欧美视频一区| 国产亚洲欧美精品永久| av在线app专区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 免费看不卡的av| 免费不卡黄色视频| 一级黄色大片毛片| 久久精品国产亚洲av高清一级| 99国产精品99久久久久| 欧美黑人欧美精品刺激| 大片电影免费在线观看免费| 乱人伦中国视频| 青草久久国产| 黄色视频在线播放观看不卡| 午夜福利免费观看在线| 欧美大码av| 搡老岳熟女国产| 国产成人一区二区三区免费视频网站 | 久热爱精品视频在线9| 色网站视频免费| 黄片播放在线免费| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 午夜福利视频精品| 亚洲精品一二三| 国产男女内射视频| 丁香六月天网| 国产成人av教育| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲av日韩在线播放| 99久久99久久久精品蜜桃| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美另类一区| 国产免费又黄又爽又色| 国产成人91sexporn| 中文字幕亚洲精品专区| 青草久久国产| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 老司机深夜福利视频在线观看 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 超碰成人久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 丁香六月天网| 日本wwww免费看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产男人的电影天堂91| 国产高清视频在线播放一区 | 永久免费av网站大全| 99久久99久久久精品蜜桃| 捣出白浆h1v1| 青青草视频在线视频观看| 国产不卡av网站在线观看| 国产激情久久老熟女| 国产免费又黄又爽又色| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 男人舔女人的私密视频| 十八禁人妻一区二区| 欧美成人午夜精品| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美日韩综合久久久久久| 日日夜夜操网爽| 国产在线视频一区二区| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲,欧美,日韩| 黄色a级毛片大全视频| 欧美日本中文国产一区发布| 91老司机精品| 1024香蕉在线观看| 国产高清videossex| 另类亚洲欧美激情| 国产高清videossex| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产激情久久老熟女| av视频免费观看在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 精品亚洲成国产av| 观看av在线不卡| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久精品国产综合久久久| 90打野战视频偷拍视频| 精品高清国产在线一区| 国产免费现黄频在线看| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲中文av在线| 国精品久久久久久国模美| 99国产精品免费福利视频| 国产成人av激情在线播放| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 精品一区在线观看国产| 久久毛片免费看一区二区三区| 欧美另类一区| 久久毛片免费看一区二区三区| 欧美中文综合在线视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产男女内射视频| 日本欧美视频一区| 国产一区亚洲一区在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 人体艺术视频欧美日本| 高清不卡的av网站| 性高湖久久久久久久久免费观看| av国产精品久久久久影院| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久av网站| 久久久久久久精品精品| 国产三级黄色录像| 国精品久久久久久国模美| 国产精品.久久久| 精品国产国语对白av| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 一级毛片我不卡| 天堂中文最新版在线下载| 手机成人av网站| 欧美在线一区亚洲| 国产精品一区二区精品视频观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲精品第二区| 国产精品偷伦视频观看了| 一区二区三区激情视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久久久久人人人人人| 电影成人av| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲精品自拍成人| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产国语露脸激情在线看| 丝瓜视频免费看黄片| 极品人妻少妇av视频| 波多野结衣av一区二区av| 色综合欧美亚洲国产小说| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 在线观看国产h片| 91精品三级在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 女性生殖器流出的白浆| 国产免费一区二区三区四区乱码| 香蕉丝袜av| 下体分泌物呈黄色| 日韩大码丰满熟妇| 性色av一级| 视频区图区小说| 日本五十路高清| 亚洲综合色网址| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 制服人妻中文乱码| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产成人a∨麻豆精品| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 老司机影院成人| 色精品久久人妻99蜜桃| 在线观看www视频免费| 99香蕉大伊视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 一级片'在线观看视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲中文av在线| 又黄又粗又硬又大视频| 一级片免费观看大全| 热re99久久精品国产66热6| 精品熟女少妇八av免费久了| 极品少妇高潮喷水抽搐| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 热99久久久久精品小说推荐| 一级毛片女人18水好多 | 男男h啪啪无遮挡| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 一级黄片播放器| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲伊人色综图| 啦啦啦在线观看免费高清www| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 高清av免费在线| 午夜福利乱码中文字幕| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 女人久久www免费人成看片| 久久精品国产综合久久久| 亚洲人成77777在线视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 大型av网站在线播放| 亚洲精品在线美女| 99香蕉大伊视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产激情久久老熟女| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲av欧美aⅴ国产| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 最新在线观看一区二区三区 | 精品国产一区二区三区久久久樱花| 日韩免费高清中文字幕av|