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    膝骨關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性研究進展

    2021-03-27 12:56:25張程吳忠書李子祺沈瑩珊莊至坤袁穎嘉何偉魏秋實
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:研究

    張程 吳忠書 李子祺 沈瑩珊 莊至坤 袁穎嘉 何偉 魏秋實,*

    1. 廣州中醫(yī)藥大學骨傷科研究所,廣東 廣州 510378 2.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,廣東 廣州 510405 3. 廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)科,廣東 廣州 510378 4. 福建中醫(yī)藥大學附屬泉州市正骨醫(yī)院關(guān)節(jié)科,福建 泉州 362000

    膝骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis of the knee, KOA)與骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)均屬于老年退行性病變。OP以骨吸收異?;钴S,骨代謝平衡失調(diào),導致骨微結(jié)構(gòu)改變,骨脆性增加,骨折危險性增加為特點[1]。隨著對KOA的深入理解,KOA不再被認為是單純的軟骨退變,還包括軟骨下骨改變、骨贅形成、滑膜炎癥以及韌帶和肌肉的改變,從而引起關(guān)節(jié)僵硬、疼痛及功能障礙[2]。不當?shù)牧W刺激、肥胖、年齡、炎癥、雌激素缺乏等均是KOA的病因,這些病因可通過多種方式作用于不同的關(guān)節(jié)組織,例如,直接作用于關(guān)節(jié)軟骨,引起軟骨基質(zhì)的降解,亦或是間接的作用于軟骨下骨、滑膜,韌帶的組織從而進一步導致軟骨的退變。由于病因的多樣性,以及在疾病的不同階段主要受累的組織不同,KOA往往表現(xiàn)為多種表型。而其中常見的表型主要有生物力學型、骨質(zhì)疏松型、代謝型以及炎癥型KOA,其中骨質(zhì)疏松型KOA引起越來越多研究者的興趣[3]。

    以往的很多文獻多認為KOA與OP無明顯相關(guān)性,或成負相關(guān),通過回顧近期的文獻,我們發(fā)現(xiàn)KOA與OP在流行病學、病理機制及治療方面具有緊密的相關(guān)性。OP可能是KOA早期的病理特點,即在KOA早期,軟骨下骨骨吸收增強、軟骨下骨骨髓改變、骨強度減弱,進而引起或加重軟骨的退變。因此,本文就OP與KOA在流行病學、病理機制以及治療上的相關(guān)性做一綜述,以期更好的理解OP在KOA病理過程中的作用,并針對這一機制研究出更有效的靶向治療方案。

    1 流行病學相關(guān)性

    KOA與OP具有共同的致病因素,如年齡、性別、遺傳及炎癥等[4-5]。最近的流行病學調(diào)查顯示我國60歲以上KOA患病率約為8.1 %,其中女性高于男性,農(nóng)村地區(qū)高于城市[6];同樣的,我國50歲以上人群OP患病率為19.2 %,65歲以上高達32 %,均為女性高于男性,農(nóng)村地區(qū)高于城市??梢妰刹』疾∪巳壕哂邢嗨品植家?guī)律,即好發(fā)于中老年女性,這也與臨床上兩種疾病常并發(fā)于同一患者相吻合。且KOA與骨質(zhì)疏松性骨折均具有較高的致殘率,導致勞動力下降,為社會經(jīng)濟造成巨大負擔[7]。早年的研究多認為KOA與OP有著相互對立的關(guān)系,或者不相關(guān)[8],近些年隨著對軟骨下骨研究的深入,逐步認識到軟骨下骨重建與OP在KOA發(fā)病過程中起著重要作用[9-10]。這些相互矛盾的文獻報道充分說明,并不是所有KOA患者都合并有OP,但KOA與OP確有可能同時出現(xiàn)在同一個患者身上。

    2 病理機制的相關(guān)性

    2.1 雌激素在OP與KOA病理機制的作用

    盡管OP的發(fā)病機制尚未完全明確,但雌激素缺乏在OP的發(fā)病中具有重要作用。生理狀態(tài)下,成骨細胞可產(chǎn)生核因子-κB受體活化體配體[(receptor activator of nuclear factor-κB (NF-κB) ligand, RANKL)],與破骨細胞前體細胞上的RANK結(jié)合,促進破骨細胞分化,雌激素可通過作用于成骨細胞上的雌激素受體,促進骨保護素(osteoprotegerin,OPG)的表達,OPG可與RANKL競爭性結(jié)合RANK,抑制破骨細胞生成,維持OPG-RANKL-RANK軸的平衡,絕經(jīng)后雌激素水平下降,導致破骨細胞的異常活躍,骨吸收增強,造成骨量減少[11]。也有研究認為,雌激素具有抗氧化作用,當絕經(jīng)后雌激素水平下降時,體內(nèi)活性氧過量產(chǎn)生,而活性氧可促進破骨細胞生成,抑制成骨細胞成骨作用,同時促進成骨細胞與骨細胞凋亡,造成骨量減少[12]。據(jù)統(tǒng)計,在50歲之前,KOA在男性中的發(fā)病率高于女性,50歲以后,女性KOA患病率迅速增加,高于男性[13]。這提示KOA的發(fā)病與雌激素的水平相關(guān)。事實上,早在95年之前,Cecil便最早提出KOA與女性絕經(jīng)相關(guān)。關(guān)節(jié)軟骨中存在雌激素受體α、β(estrogen receptor,ER-α和ER-β),雌激素通過與受體結(jié)合,調(diào)節(jié)軟骨細胞基質(zhì)合成與分解,保護關(guān)節(jié)軟骨[14]。此外雌激素還可抑制軟骨細胞合成白細胞介素(interleukin,IL)1,6(IL-1、IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-13)等軟骨細胞損傷因子來延緩軟骨退變。體外研究顯示,在一定劑量范圍內(nèi),雌二醇可促進軟骨細胞基質(zhì)蛋白合成,當超過正常范圍后,便會轉(zhuǎn)為抑制作用[15]。

    另一方面,雌激素下降,抑制破骨細胞的作用減弱,軟骨下骨吸收增強,而軟骨下骨改變已被證實是引起KOA發(fā)病與進展的關(guān)鍵因素[16]。Sniekers等[17]對小鼠切除卵巢后,分別用雌激素與雙磷酸鈉進行干預(yù),發(fā)現(xiàn)小鼠關(guān)節(jié)軟骨破壞,軟骨下骨變薄,而雌激素與雙磷酸鹽均可增加軟骨下骨厚度,延緩軟骨退變。Bellido等[18]將新西蘭兔分為KOA組、OP組、KOA+OP組與對照組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)KOA+OP組軟骨下骨骨小梁厚度低于其他3組,而骨組織內(nèi)MMP9與RANKL/OPG值高于其他3組,且軟骨退變程度與軟骨下骨骨質(zhì)疏松呈正相關(guān)。實際上,軟骨下骨為關(guān)節(jié)軟骨提供了結(jié)構(gòu)支撐,發(fā)揮減震作用,軟骨下骨力學結(jié)構(gòu)改變與軟骨退變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),軟骨下骨高轉(zhuǎn)換與持續(xù)應(yīng)力可致軟骨下骨骨髓損傷,這一結(jié)構(gòu)改變可通過改變關(guān)節(jié)生物力學應(yīng)力分布來加重關(guān)節(jié)軟骨破壞[10,19],此外軟骨下骨損傷后可釋放一些可溶性炎癥介質(zhì),這些介質(zhì)可在軟骨下骨與軟骨間遷移,引起深層軟骨的退變[20]。臨床上運用抗骨吸收劑與減重治療可減少骨髓損傷范圍[21-22]。除了對軟骨、軟骨下骨作用外,韌帶、滑膜等其他關(guān)節(jié)組織中也含有ER,雌激素可減少滑膜炎癥因子的分泌來阻止關(guān)節(jié)的退變[23]。由此可見,雌激素水平不足時可通過多種方式(破壞軟骨、軟骨下骨吸收、滑膜炎癥)導致KOA,而軟骨下骨改變在KOA的發(fā)病與進展中起著至關(guān)重要的作用,甚至早于軟骨的退變[24]。

    2.2 炎癥因子在KOA與OP病理機制中的作用

    炎癥因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor,TNF-α)等可通過影響骨代謝與軟骨代謝而在KOA與OP的病理進程發(fā)揮作用。OP可分為原發(fā)型和繼發(fā)型,各型OP患者體內(nèi)炎癥因子水平均會有所升高,尤其是繼發(fā)性O(shè)P,如類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、強直性脊柱炎、狼瘡性腎炎等炎癥性疾病,往往具有較高的脆性骨折風險[25]。體外實驗表明,炎癥因子可直接與破骨細胞上受體結(jié)合刺激破骨細胞活性,也可通過激活RANKL-RANK-OPG系統(tǒng)誘導破骨細胞生成,提高骨轉(zhuǎn)換水平,引起骨量丟失[26]。

    OA早年被認為是非炎癥性關(guān)節(jié)疾病,僅涉及關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)破壞,近些年人們發(fā)現(xiàn)KOA是一種區(qū)別于RA的低水平炎癥關(guān)節(jié)疾病[27]。研究顯示,KOA患者體內(nèi)炎癥因子水平略高于正常人,但遠低于RA患者[28]。一般來說,機械刺激、高齡、性激素水平下降、肥胖等多種因素均可誘導炎癥因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)的產(chǎn)生,這些因子又進一步促進MMPs等關(guān)節(jié)軟骨降解酶的產(chǎn)生[29]。其中尤其是MMP-13,它不僅可降解膠原蛋白,還可降解蛋白聚糖分子蛋白,從而在軟骨基質(zhì)的破壞中發(fā)揮雙重作用[30]。而軟骨基質(zhì)降解產(chǎn)物反過來又可刺激炎癥因子的釋放,形成惡性循環(huán),進一步破壞關(guān)節(jié)軟骨[31]。目前關(guān)于MMP抑制劑靶向治療KOA已開始進行,但似乎缺乏有效的證據(jù)[32]。炎癥因子除直接影響軟骨代謝外,還可通過影響軟骨下骨骨代謝加重KOA進程。炎癥因子誘導破骨細胞的生成,是軟骨下骨骨吸收大于骨生成、骨強度改變,進而加速軟骨的退變。盡管炎癥因子在KOA發(fā)病與進展中的作用已被證實,但是由于涉及KOA的炎癥因子種類繁多,各種因子間通路的復(fù)雜性,以及同一因子在生理、病理狀態(tài)下可能發(fā)揮多方面作用,所以需要進一步研究來明確各種因子在軟骨破壞與修復(fù)中的具體機制[27]??梢悦鞔_的是,炎癥反應(yīng)往往發(fā)生在KOA影像學結(jié)構(gòu)改變之前,炎癥因子及其受體的靶向抑制可能為阻止KOA軟骨退變提供新的希望。

    3 治療上相關(guān)性

    目前治療KOA常用的藥物可分為緩解癥狀類與軟骨保護類,前者主要有非甾體類抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等,但是這些藥物僅能緩解癥狀,長期服用會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及成癮性。后者主要有透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、硫酸氨基葡萄糖等,但療效尚存爭議。盡管軟骨下骨改變是否發(fā)生于軟骨退變之前尚存在爭議,但可以肯定的是干預(yù)軟骨下骨可能會間接影響軟骨退變[9,16]。根據(jù)這一病理機制,抗骨吸收劑可能對延緩KOA的病理進程具有潛在的療效,針對這一類藥物治療KOA的實驗也正在進行中。

    3.1 雙膦酸鹽類

    雙膦酸鹽類藥物主要作用是抑制破骨細胞活性,是治療骨質(zhì)疏松的常用藥物,考慮到其可降低KOA早期軟骨下骨異常高轉(zhuǎn)換,常被用于KOA的治療中,特別是本身合并有骨質(zhì)疏松的患者,其療效可能更明顯。此外,也有研究[33]顯示,雙膦酸鹽亦可通過潛在的抗炎作用保護KOA患者軟骨退變。有大量動物實驗[34-36]顯示,多種雙膦酸鹽類藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利賽膦酸鈉等)均可延緩KOA的進展。一項木瓜蛋白酶聯(lián)合跑步誘導的大鼠KOA模型實驗中,早期進行阿侖膦酸鈉干預(yù),12周后,相比于安慰劑組,阿倫膦酸鈉組軟骨下骨孔隙率、骨贅減少,相應(yīng)的軟骨退變也更少,同時研究者還觀察到,阿倫膦酸鈉有效地降低了KOA關(guān)節(jié)中滑膜巨噬細胞的活化水平[37]。

    軟骨下骨髓損傷(bone marrow lesion,BML)是KOA患者常見的病理改變,盡管其具體病理機制尚未完全闡明,有研究認為它可能代表軟骨下骨高轉(zhuǎn)換引起的微骨折,且與疼痛及軟骨的丟失密切相關(guān)[10]。Varenna等將[38]64名急性疼痛的KOA患者隨機分為奈立酸鹽組和安慰劑組,前10 d每4天靜脈注射一次奈立酸鹽(100 mg/次)或安慰劑,隨訪60 d,結(jié)果顯示奈立酸鹽組第10天時疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)便顯著減少,60 d時減少更加明顯,BML的MRI評分也顯著減少,而安慰劑組無明顯變化。另一項有關(guān)唑來膦酸的多中心RCT研究,經(jīng)過24個月的隨訪,與對照組相比,靜脈注射唑來膦酸(5 mg/年)可以延緩軟骨的丟失,減少疼痛評分與BML面積[39]。

    事實上,雙膦酸鹽干預(yù)的時機對于其療效也是至關(guān)重要的。Mohan等[40]分別在超早期(0~2周)、早期(2~6周)、中晚期(6~10周)不同時間點用阿倫膦酸鈉干預(yù)大鼠KOA模型,結(jié)果顯示超早期干預(yù)不僅能減少軟骨下骨丟失,還可以對抗軟骨降解。最近的一項Meta分析,納入7篇RCT研究,最終得出結(jié)論為雙膦酸鹽對改善疼痛與結(jié)構(gòu)退變沒有明顯幫助,但作者分析這與疾病所處的階段不斷變化有關(guān),軟骨下骨高轉(zhuǎn)換是KOA初期的典型特征,這些RCT所納入的KOA患者多處于早期或中期,軟骨下骨重建趨于平緩,此時已過了雙膦酸鹽干預(yù)的最佳時期,因此可能會影響其療效[41]。

    除了可緩解疼痛及延緩結(jié)構(gòu)性退變外,也有證據(jù)表明雙膦酸鹽可以降低關(guān)節(jié)置換的風險。有研究者利用臺灣地區(qū)保險數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進行回顧性的隊列研究,研究對象為合并骨質(zhì)疏松的KOA患者,其中雙膦酸鹽使用者16 276例,非使用者123 791例,經(jīng)過平均902 d的隨訪,發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽組膝關(guān)節(jié)置換風險顯著降低(adjusted HR:0.76;95%CI:0.69~ 0.83,P<0.001),且雙膦酸鹽使用時間越長,使用率越高,風險越低。而且,在超過5年的隨訪后,長期堅持使用雙膦酸鹽還可顯著降低止痛藥物的使用量[42]。同樣的,來自英國健康促進網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),共納入2 006名雙膦酸鹽使用者,采用傾向分數(shù)匹配法匹配2 006名非使用者,隨訪3年,雙膦酸鹽使用者膝關(guān)節(jié)置換風險降低約25 %,針對潛在的混雜因素進行敏感性分析后,仍然支持這一結(jié)論[43]。

    3.2 雌激素相關(guān)藥物

    雌激素相關(guān)藥物可通過直接作用于關(guān)節(jié)軟骨,或間接作用于軟骨下骨、滑膜、韌帶等其他組織來治療KOA。體外實驗與不同動物模型中均顯示了雌激素對軟骨等關(guān)節(jié)組織的保護作用[44-46]。而且,Andersson等[47]發(fā)現(xiàn),選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(estrogen receptor modulators,SERMs)拉索昔芬與巴多昔芬具有抑制關(guān)節(jié)炎癥和保護骨量丟失的雙重作用。在一項大樣本量的觀察性研究中,相比于未使用抗骨吸收藥物,雷洛昔芬可以顯著減少KOA患者軟骨下骨損傷程度[48]。然而并非所有研究結(jié)果都支持雌激素的有效性,一項納入雌激素治療KOA動物模型實驗的系統(tǒng)綜述中,有一半的實驗表明雌激素對關(guān)節(jié)軟骨沒有保護作用,但所有的實驗均證實SERMs對KOA有效[49]。由于雌激素具有增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及心血管事件的風險,以及其療效的不確定性,限制了其在臨床上使用,相比之下,SERMs可選擇性作用于相應(yīng)組織,可能表現(xiàn)得更加安全與有效[50]。

    3.3 降鈣素類

    降鈣素類是是一類抗OP治療的成熟的藥物。它可通過直接與破骨細胞上降鈣素受體結(jié)合發(fā)揮抗骨吸收作用。傳統(tǒng)降鈣素類有鼻吸入劑和注射劑兩種劑型,近年來,口服劑型也在進行臨床前期研究[51]。降鈣素被認為可能成為治療早期KOA的潛在的修飾性藥物,研究發(fā)現(xiàn),除了可影響軟骨下骨骨代謝外,降鈣素還有直接的軟骨保護作用[52]。Nielsen等[53]在大鼠動物實驗中發(fā)現(xiàn),與單純半月板切除誘導KOA模型相比,用半月板切除聯(lián)合去卵巢術(shù)誘導的 KOA+OP模型軟骨及軟骨下骨損傷更嚴重,表明OP會加重KOA的病理變化,而使用降鈣素干預(yù)后可顯著改善這一病理變化。同樣的,另一項大鼠前交叉韌帶切除+去卵巢模型中,降鈣素可通過促進蛋白聚糖與黏多糖的合成,抑制MMPs等膠原溶解酶的產(chǎn)生而發(fā)揮軟骨保護作用,這可能與其可上調(diào)軟骨細胞中TGF-β的表達有關(guān)[54]。

    盡管大量研究顯示了降鈣素治療KOA的有效性,但大多僅僅是展示了這一有利治療結(jié)果,其中具體的作用機制尚不清楚。體外細胞實驗顯示,降鈣素可減少軟骨合成NO來抑制軟骨細胞的凋亡,同時抑制炎癥因子IL-1β,TNF-α的產(chǎn)生防止軟骨降解,而其抗凋亡與抗炎作用的發(fā)揮可能得益于對MAPK/Wnt/NF-κB通路的抑制[55]。

    降鈣素治療KOA的有效性在臨床研究中也有所顯現(xiàn)。一項回顧性研究中,相較于治療前,治療6個月后降鈣素除了可改善KOA患者的疼痛與功能外,還顯著降低血液NO與尿液II型膠原C-末端肽交聯(lián)(C-terminal telopeptide type II collagen,CTX-II)水平[56]。另外多項RCT研究也展現(xiàn)了降鈣素對軟骨代謝指標的影響,與對照組相比,口服降鈣素治療3個月后,患者尿液中CTX-II水平顯著降低[57-58]。然而,并非所有研究都支持上述結(jié)論,也有不少研究表明降鈣素對KOA結(jié)構(gòu)改變無明顯改善[59]。部分原因可能是KOA是多因素導致的整個關(guān)節(jié)的退變,不同階段的主要矛盾有所不同,單一機制的藥物不太可能適用于所有KOA表型,因此要針對具體的表型選擇最合適的藥物進行干預(yù)[60]。

    綜上所述,隨著對KOA病理機制研究的深入,大量的證據(jù)已經(jīng)表明抗骨質(zhì)疏松治療對延緩KOA的進展有益。但前提是選擇合適的KOA表型,即骨質(zhì)疏松性KOA,以及在KOA的早期的及時干預(yù)。目前還需要更多的多中心大樣本RCT研究來闡明骨質(zhì)疏松與KOA的具體關(guān)系,以及開發(fā)新的特效藥物來從根本上逆轉(zhuǎn)KOA結(jié)構(gòu)上的改變。

    4 結(jié)論

    KOA與OP存在相同的危險因素,具體到個人時,共同的危險因素越多,同時發(fā)病的可能性便越高,且兩病可互為因果,加重彼此。由于目前對早期KOA缺乏有效的診斷方法,以及疾病所處的階段不同,使得研究者們對KOA和OP的關(guān)系的認識存在分歧,但越來越多的研究已經(jīng)證實KOA早期軟骨下骨骨吸收增強,故臨床上我們在治療KOA時,應(yīng)認清疾病所處的階段,是否伴有OP,對患者進行分層。當KOA早期患者同時伴有OP時,運用抗骨吸收藥物可能對阻止KOA的進展有不錯的效果。

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