肝源性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制研究

王宏杰 林龍帥 趙慶華

上海市第一人民醫(yī)院，上海 201600

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是指骨骼的骨量減少，骨小梁變細(xì)，骨質(zhì)變得多孔從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的狀態(tài)，一般分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[1]。在過去的12年里，我國(guó)老年患者的骨質(zhì)疏松患病率逐年增加，超過三分之一的老年人受到影響[2-3]。以往總認(rèn)為骨質(zhì)疏松與更年期雌激素喪失有關(guān)，后來隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)這是多種疾病導(dǎo)致成骨減少或破骨增加所引起的。在正常骨骼中，破骨細(xì)胞吸收骨骼，成骨細(xì)胞重塑形成了新的骨骼，兩者保持平衡，整個(gè)機(jī)體保持穩(wěn)定的循環(huán)鈣水平，不存在骨質(zhì)丟失的情況。這種平衡的維持受到各種分子的嚴(yán)格控制，有調(diào)節(jié)鈣的激素，細(xì)胞因子以及各種蛋白質(zhì)。這些調(diào)控因子在體內(nèi)的水平發(fā)生紊亂，骨骼的破骨成骨平衡也隨之打破。骨吸收增加或成骨減少時(shí)，就會(huì)發(fā)生骨量丟失，進(jìn)而發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥[4]。由于肝臟參與許多代謝作用，可以產(chǎn)生各種生長(zhǎng)因子或激素的分子，合成許多蛋白質(zhì)，因此可以推測(cè)，肝臟功能的下降將通過各種途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[5]。

肝臟是人體最大的代謝器官，它參與了包括了葡萄糖、蛋白質(zhì)、維生素以及各種細(xì)胞因子的代謝。肝臟可以產(chǎn)生大量的蛋白質(zhì)，如胰島素生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)和纖維連接蛋白來調(diào)控骨骼的塑形，也可以通過產(chǎn)生細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)甚至可以代謝各種骨活性分子來影響骨質(zhì)的平衡。有報(bào)道稱，約30 %的肝病患者會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折骨折[1]。通常肝病患者體內(nèi)相關(guān)葡萄糖、蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子代謝水平發(fā)生紊亂，故而骨調(diào)節(jié)功能異常，發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。下文就肝源性骨質(zhì)疏松的機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 糖代謝

1906年Naunynt發(fā)現(xiàn)，慢性肝病患者往往出現(xiàn)糖耐量降低血糖升高的情況。研究發(fā)現(xiàn)，約80 %的慢性肝病患者會(huì)出現(xiàn)這種狀況。目前主要認(rèn)為，肝細(xì)胞的損傷以及外周胰島素抵抗是最主要的原因[6]。

當(dāng)體內(nèi)血糖水平升高時(shí)，RANKL、骨涎蛋白及Runx2mRNA等破骨因子會(huì)高表達(dá)，而促進(jìn)成骨的OPG mRNA表達(dá)則降低，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼礦物質(zhì)量減少。同時(shí)，當(dāng)血糖水平高時(shí)，會(huì)出現(xiàn)滲透性利尿并減少腎小管的重吸收功能，導(dǎo)致鈣、磷、鎂離子的丟失，為了代償，甲狀旁腺會(huì)分泌激素，刺激破骨細(xì)胞，通過降低骨質(zhì)減少骨密度來升高鈣、鎂的水平。此外，高糖患者體內(nèi)的糖基化產(chǎn)物AGEs增加，而AGEs可以抑制骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)破骨細(xì)胞破骨。在幾種因素的共同作用下，肝病患者糖代謝紊亂最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[7]。

2 纖維連接蛋白

纖維連接蛋白是細(xì)胞產(chǎn)生的一種大分子蛋白。纖維連接蛋白可以滲入骨基質(zhì)，增強(qiáng)骨質(zhì)的礦化和強(qiáng)度，影響骨骼的微結(jié)構(gòu)特性[8]。成骨細(xì)胞在骨形成過程中產(chǎn)生纖維連接蛋白。這種存在于正常的骨基質(zhì)中的糖蛋白，通過特異性結(jié)合周圍基質(zhì)蛋白來促進(jìn)骨細(xì)胞的生長(zhǎng)粘連，提高細(xì)胞融合率，增強(qiáng)骨質(zhì)。

肝臟可以大量產(chǎn)生纖連蛋白，它從肝以300 mg/L的濃度進(jìn)入血液循環(huán)[9]。在肝臟疾病和營(yíng)養(yǎng)狀況不佳的情況下，肝臟產(chǎn)生的纖連蛋白減少，相應(yīng)的骨礦化及強(qiáng)度會(huì)受到影響。我們可以推測(cè)肝病患者纖維連接蛋白的不足可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，但目前還沒有研究表明這兩者之間存在明確的關(guān)系，因?yàn)椴煌瑐€(gè)體的循環(huán)纖連蛋白水平存在較大差異，所以研究患者循環(huán)纖連蛋白水平與骨骼密度之間關(guān)系受到了限制。

3 胰島素樣生長(zhǎng)因子1

胰島素生長(zhǎng)因子IGF-1存在于血液中，在人體內(nèi)表演著重要的角色，由Rinderknecth等于1976年分離出[10]。研究表明，IGF-1在骨骼健康中起到很大的作用，它可以刺激細(xì)胞分化增殖，維持骨密度。在不存在IGF-1的成骨細(xì)胞中恢復(fù)IGF-1可使骨的結(jié)構(gòu)和形態(tài)正?；?，而在正常成骨細(xì)胞的情況下，將IGF-1增加3倍，則骨密度提高了18 %[11]。

IGF-1大部分是由肝臟產(chǎn)生的，隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)的IGF-1水平會(huì)逐漸降低[12]。而在各型肝病患者中，IGF-1的減少也是其典型特征之一。有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)在患有2型糖尿病的絕經(jīng)婦女中IGF-1的減少往往提示著患者有更高的骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但是，由于IGF系統(tǒng)的復(fù)雜性，它在增加骨吸收中的同時(shí)還參與葡萄糖代謝，目前仍沒有以此為機(jī)制的治療藥物面世。

4 細(xì)胞因子的作用

肝臟本身會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，而患病的肝臟產(chǎn)生的細(xì)胞因子循環(huán)水平與正常不同，大多數(shù)這些細(xì)胞因子達(dá)骨骼后會(huì)影響骨骼的穩(wěn)態(tài)。這里將討論兩種細(xì)胞因子系統(tǒng)。

4.1 RANKL/OPG

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子。在骨骼水平上，它能夠刺激成骨細(xì)胞形成骨骼以及破骨細(xì)胞吸收骨骼。由于破骨細(xì)胞沒有PTH受體，因此PTH對(duì)破骨細(xì)胞的作用是由成骨細(xì)胞對(duì)PTH的反應(yīng)產(chǎn)生的其他分子介導(dǎo)的。最著名的細(xì)胞因子是核因子κ B受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL)和骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)。RANKL可以直接激活破骨細(xì)胞，從而導(dǎo)致骨吸收增加，OPG則充當(dāng)誘騙受體，與RANKL結(jié)合，從而阻止了破骨細(xì)胞的激活。RANKL的增加或OPG的減少都會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)破壞的增加。

酒精性肝病和慢性肝病患者在疾病早期階段，RANKL升高而OPG正常。這說明這些患者骨吸收的增加，患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是在晚期階段，RANKL降低至正常，OPG增加，這種情況產(chǎn)生的可能原因是，由于RANKL是成骨細(xì)胞對(duì)PTH應(yīng)答而產(chǎn)生的，因此RANKL降低至正常反映了成骨細(xì)胞功能的降低。另外，由于OPG通常被肝臟吸收，晚期肝功能下降，肝臟不能完全清除OPG，因此OPG會(huì)上升。此時(shí)RANKL/OPG雖然減小，但成骨細(xì)胞的功能降低，患者仍存在骨質(zhì)丟失的趨勢(shì)[14]。

4.2 IL-6

IL-6是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的，它可以直接作用在破骨細(xì)胞上，或者刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，從而間接激活破骨細(xì)胞。有實(shí)驗(yàn)表明，抑制小鼠中的IL-6受體可阻斷破骨細(xì)胞的吸收。肝臟中，IL-6水平在肝損后會(huì)上升，導(dǎo)致急性期反應(yīng)和肝臟再生。IL-6水平的增加最終將導(dǎo)致破骨細(xì)胞的骨吸收的增加[15]。

5 性激素

正常的性激素水平能夠維持骨骼的健康。盡管雌激素和雄激素對(duì)骨骼的影響不同，但兩者都能促進(jìn)骨的形成。雌激素可以通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生OPG、ERα減少骨量丟失、減慢成骨細(xì)胞加快破骨細(xì)胞凋亡等機(jī)制來調(diào)控骨的代謝。雄激素可以通過刺激成骨細(xì)胞、轉(zhuǎn)化為雌激素或者調(diào)節(jié)其他因子如IL-6等途徑來進(jìn)一步參與骨的代謝。當(dāng)性激素水平減低時(shí)，破骨細(xì)胞活性會(huì)增加[16-17]，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

肝臟負(fù)責(zé)代謝性激素，并產(chǎn)生性激素結(jié)合球蛋白。在男性肝病患者中，雄激素尤其是睪酮水平會(huì)有所降低，性激素結(jié)合球蛋白變化會(huì)導(dǎo)致雌激素增多，但這些雌激素的生物學(xué)性能較弱，不能對(duì)成骨提供有效的幫助，此時(shí)破骨效應(yīng)大于成骨，患者骨吸收增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。而對(duì)于女性患者，更年期雌激素的缺乏是骨質(zhì)疏松的重要因素，許多學(xué)者已對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，故在此不予討論。目前可以通過補(bǔ)充性激素來治療骨質(zhì)疏松，考慮到口服會(huì)受到肝臟代謝影響，應(yīng)采用透皮給藥的方式。

6 膽紅素

體外數(shù)據(jù)顯示，膽紅素可以抑制成骨細(xì)胞增殖，膽紅素增加有可能會(huì)導(dǎo)致骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。不同類型的肝病患者膽紅素水平會(huì)有所升高。一項(xiàng)研究表明，在無潛在肝病的絕經(jīng)后婦女中，患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)隨膽紅素水平的升高而增加[18]。另一項(xiàng)研究顯示，原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化的患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松[19]。Ruiz-Gaspa等[20]則發(fā)現(xiàn)，黃疸患者血清中未結(jié)合的膽紅素能減少成骨細(xì)胞的分化，降低骨的礦化，參與成骨細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的過程，從而導(dǎo)致成骨不良的后果。因此，肝病患者尤其是膽汁淤積性肝病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能性大大增加。不過值得一提的是，也有研究顯示，生理范圍內(nèi)的膽紅素水平能夠促進(jìn)成骨，抑制破骨。

7 維生素D代謝

維生素D3在肝臟中被羥基化為25D，然后腎臟形成活性代謝物維生素1,25D，進(jìn)而增加了胃腸道中鈣的吸收，促進(jìn)骨的形成。維生素25D的減少反映了肝功能下降或營(yíng)養(yǎng)不良。

在肝臟疾病中，患者往往胃納差，從食物中攝取的維生素D減少；患者的膽汁產(chǎn)生異常，導(dǎo)致脂肪吸收減少，也會(huì)導(dǎo)致維生素D的異常攝取[21]。有學(xué)者研究，在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的維生素D以及骨密度均低于正常人[22]。實(shí)際上，有92 %的肝病患者存在一定程度的維生素D缺乏癥，進(jìn)而影響鈣的吸收，此時(shí)人體需要通過激活骨骼的破壞、吸收來保持血液中的鈣水平，最終導(dǎo)致骨量丟失，發(fā)展為骨質(zhì)疏松。

8 皮質(zhì)類固醇

在治療肝病中會(huì)使用許多藥物，部分藥物會(huì)干擾骨骼的重塑，其中最主要的是皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇可以抑制成骨細(xì)胞，減少骨的形成，并且能夠干擾維生素D的代謝和鈣的吸收[23]。因此，越來越多人意識(shí)到，接受任何皮質(zhì)類固醇治療的患者需要補(bǔ)充鈣和維生素D。由于這只會(huì)抵消皮質(zhì)類固醇對(duì)骨骼的某些影響，有學(xué)者建議對(duì)處于骨折發(fā)展中高風(fēng)險(xiǎn)并且將接受皮質(zhì)類固醇治療4～12周以上的患者，增加使用雙膦酸鹽來抵消皮質(zhì)類固醇所帶來的不良反應(yīng)。

綜上，肝臟疾病常常并發(fā)骨質(zhì)疏松，各種因素參加導(dǎo)致了骨形成減少或骨吸收增加，進(jìn)而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病機(jī)制仍未明確，需要進(jìn)一步的研究。肝病中的骨量丟失是重要的但被忽視的疾病，臨床上在治療肝病時(shí)往往容易忽略患者骨質(zhì)疏松的可能。目前在對(duì)于那些長(zhǎng)期患有慢性肝病的患者，因該警惕骨質(zhì)疏松發(fā)生的可能，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而提高患者的生活質(zhì)量。