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    肝源性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制研究

    2021-03-27 12:56:25王宏杰林龍帥趙慶華
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:水平

    王宏杰 林龍帥 趙慶華

    上海市第一人民醫(yī)院,上海 201600

    骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)是指骨骼的骨量減少,骨小梁變細(xì),骨質(zhì)變得多孔從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的狀態(tài),一般分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[1]。在過去的12年里,我國老年患者的骨質(zhì)疏松患病率逐年增加,超過三分之一的老年人受到影響[2-3]。以往總認(rèn)為骨質(zhì)疏松與更年期雌激素喪失有關(guān),后來隨著研究的深入,人們逐漸發(fā)現(xiàn)這是多種疾病導(dǎo)致成骨減少或破骨增加所引起的。在正常骨骼中,破骨細(xì)胞吸收骨骼,成骨細(xì)胞重塑形成了新的骨骼,兩者保持平衡,整個(gè)機(jī)體保持穩(wěn)定的循環(huán)鈣水平,不存在骨質(zhì)丟失的情況。這種平衡的維持受到各種分子的嚴(yán)格控制,有調(diào)節(jié)鈣的激素,細(xì)胞因子以及各種蛋白質(zhì)。這些調(diào)控因子在體內(nèi)的水平發(fā)生紊亂,骨骼的破骨成骨平衡也隨之打破。骨吸收增加或成骨減少時(shí),就會發(fā)生骨量丟失,進(jìn)而發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥[4]。由于肝臟參與許多代謝作用,可以產(chǎn)生各種生長因子或激素的分子,合成許多蛋白質(zhì),因此可以推測,肝臟功能的下降將通過各種途徑導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[5]。

    肝臟是人體最大的代謝器官,它參與了包括了葡萄糖、蛋白質(zhì)、維生素以及各種細(xì)胞因子的代謝。肝臟可以產(chǎn)生大量的蛋白質(zhì),如胰島素生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)和纖維連接蛋白來調(diào)控骨骼的塑形,也可以通過產(chǎn)生細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)甚至可以代謝各種骨活性分子來影響骨質(zhì)的平衡。有報(bào)道稱,約30 %的肝病患者會發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折骨折[1]。通常肝病患者體內(nèi)相關(guān)葡萄糖、蛋白質(zhì)、細(xì)胞因子代謝水平發(fā)生紊亂,故而骨調(diào)節(jié)功能異常,發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。下文就肝源性骨質(zhì)疏松的機(jī)制進(jìn)行闡述。

    1 糖代謝

    1906年Naunynt發(fā)現(xiàn),慢性肝病患者往往出現(xiàn)糖耐量降低血糖升高的情況。研究發(fā)現(xiàn),約80 %的慢性肝病患者會出現(xiàn)這種狀況。目前主要認(rèn)為,肝細(xì)胞的損傷以及外周胰島素抵抗是最主要的原因[6]。

    當(dāng)體內(nèi)血糖水平升高時(shí),RANKL、骨涎蛋白及Runx2mRNA等破骨因子會高表達(dá),而促進(jìn)成骨的OPG mRNA表達(dá)則降低,進(jìn)而導(dǎo)致骨骼礦物質(zhì)量減少。同時(shí),當(dāng)血糖水平高時(shí),會出現(xiàn)滲透性利尿并減少腎小管的重吸收功能,導(dǎo)致鈣、磷、鎂離子的丟失,為了代償,甲狀旁腺會分泌激素,刺激破骨細(xì)胞,通過降低骨質(zhì)減少骨密度來升高鈣、鎂的水平。此外,高糖患者體內(nèi)的糖基化產(chǎn)物AGEs增加,而AGEs可以抑制骨細(xì)胞的生長,促進(jìn)破骨細(xì)胞破骨。在幾種因素的共同作用下,肝病患者糖代謝紊亂最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[7]。

    2 纖維連接蛋白

    纖維連接蛋白是細(xì)胞產(chǎn)生的一種大分子蛋白。纖維連接蛋白可以滲入骨基質(zhì),增強(qiáng)骨質(zhì)的礦化和強(qiáng)度,影響骨骼的微結(jié)構(gòu)特性[8]。成骨細(xì)胞在骨形成過程中產(chǎn)生纖維連接蛋白。這種存在于正常的骨基質(zhì)中的糖蛋白,通過特異性結(jié)合周圍基質(zhì)蛋白來促進(jìn)骨細(xì)胞的生長粘連,提高細(xì)胞融合率,增強(qiáng)骨質(zhì)。

    肝臟可以大量產(chǎn)生纖連蛋白,它從肝以300 mg/L的濃度進(jìn)入血液循環(huán)[9]。在肝臟疾病和營養(yǎng)狀況不佳的情況下,肝臟產(chǎn)生的纖連蛋白減少,相應(yīng)的骨礦化及強(qiáng)度會受到影響。我們可以推測肝病患者纖維連接蛋白的不足可以導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,但目前還沒有研究表明這兩者之間存在明確的關(guān)系,因?yàn)椴煌瑐€(gè)體的循環(huán)纖連蛋白水平存在較大差異,所以研究患者循環(huán)纖連蛋白水平與骨骼密度之間關(guān)系受到了限制。

    3 胰島素樣生長因子1

    胰島素生長因子IGF-1存在于血液中,在人體內(nèi)表演著重要的角色,由Rinderknecth等于1976年分離出[10]。研究表明,IGF-1在骨骼健康中起到很大的作用,它可以刺激細(xì)胞分化增殖,維持骨密度。在不存在IGF-1的成骨細(xì)胞中恢復(fù)IGF-1可使骨的結(jié)構(gòu)和形態(tài)正常化,而在正常成骨細(xì)胞的情況下,將IGF-1增加3倍,則骨密度提高了18 %[11]。

    IGF-1大部分是由肝臟產(chǎn)生的,隨著年齡的增長,體內(nèi)的IGF-1水平會逐漸降低[12]。而在各型肝病患者中,IGF-1的減少也是其典型特征之一。有學(xué)者[13]發(fā)現(xiàn)在患有2型糖尿病的絕經(jīng)婦女中IGF-1的減少往往提示著患者有更高的骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。但是,由于IGF系統(tǒng)的復(fù)雜性,它在增加骨吸收中的同時(shí)還參與葡萄糖代謝,目前仍沒有以此為機(jī)制的治療藥物面世。

    4 細(xì)胞因子的作用

    肝臟本身會產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,而患病的肝臟產(chǎn)生的細(xì)胞因子循環(huán)水平與正常不同,大多數(shù)這些細(xì)胞因子達(dá)骨骼后會影響骨骼的穩(wěn)態(tài)。這里將討論兩種細(xì)胞因子系統(tǒng)。

    4.1 RANKL/OPG

    甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)是調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子。在骨骼水平上,它能夠刺激成骨細(xì)胞形成骨骼以及破骨細(xì)胞吸收骨骼。由于破骨細(xì)胞沒有PTH受體,因此PTH對破骨細(xì)胞的作用是由成骨細(xì)胞對PTH的反應(yīng)產(chǎn)生的其他分子介導(dǎo)的。最著名的細(xì)胞因子是核因子κ B受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand,RANKL)和骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)。RANKL可以直接激活破骨細(xì)胞,從而導(dǎo)致骨吸收增加,OPG則充當(dāng)誘騙受體,與RANKL結(jié)合,從而阻止了破骨細(xì)胞的激活。RANKL的增加或OPG的減少都會導(dǎo)致骨質(zhì)破壞的增加。

    酒精性肝病和慢性肝病患者在疾病早期階段,RANKL升高而OPG正常。這說明這些患者骨吸收的增加,患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是在晚期階段,RANKL降低至正常,OPG增加,這種情況產(chǎn)生的可能原因是,由于RANKL是成骨細(xì)胞對PTH應(yīng)答而產(chǎn)生的,因此RANKL降低至正常反映了成骨細(xì)胞功能的降低。另外,由于OPG通常被肝臟吸收,晚期肝功能下降,肝臟不能完全清除OPG,因此OPG會上升。此時(shí)RANKL/OPG雖然減小,但成骨細(xì)胞的功能降低,患者仍存在骨質(zhì)丟失的趨勢[14]。

    4.2 IL-6

    IL-6是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的,它可以直接作用在破骨細(xì)胞上,或者刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL,從而間接激活破骨細(xì)胞。有實(shí)驗(yàn)表明,抑制小鼠中的IL-6受體可阻斷破骨細(xì)胞的吸收。肝臟中,IL-6水平在肝損后會上升,導(dǎo)致急性期反應(yīng)和肝臟再生。IL-6水平的增加最終將導(dǎo)致破骨細(xì)胞的骨吸收的增加[15]。

    5 性激素

    正常的性激素水平能夠維持骨骼的健康。盡管雌激素和雄激素對骨骼的影響不同,但兩者都能促進(jìn)骨的形成。雌激素可以通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生OPG、ERα減少骨量丟失、減慢成骨細(xì)胞加快破骨細(xì)胞凋亡等機(jī)制來調(diào)控骨的代謝。雄激素可以通過刺激成骨細(xì)胞、轉(zhuǎn)化為雌激素或者調(diào)節(jié)其他因子如IL-6等途徑來進(jìn)一步參與骨的代謝。當(dāng)性激素水平減低時(shí),破骨細(xì)胞活性會增加[16-17],促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

    肝臟負(fù)責(zé)代謝性激素,并產(chǎn)生性激素結(jié)合球蛋白。在男性肝病患者中,雄激素尤其是睪酮水平會有所降低,性激素結(jié)合球蛋白變化會導(dǎo)致雌激素增多,但這些雌激素的生物學(xué)性能較弱,不能對成骨提供有效的幫助,此時(shí)破骨效應(yīng)大于成骨,患者骨吸收增強(qiáng),進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。而對于女性患者,更年期雌激素的缺乏是骨質(zhì)疏松的重要因素,許多學(xué)者已對其機(jī)制進(jìn)行了深入的研究,故在此不予討論。目前可以通過補(bǔ)充性激素來治療骨質(zhì)疏松,考慮到口服會受到肝臟代謝影響,應(yīng)采用透皮給藥的方式。

    6 膽紅素

    體外數(shù)據(jù)顯示,膽紅素可以抑制成骨細(xì)胞增殖,膽紅素增加有可能會導(dǎo)致骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。不同類型的肝病患者膽紅素水平會有所升高。一項(xiàng)研究表明,在無潛在肝病的絕經(jīng)后婦女中,患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)隨膽紅素水平的升高而增加[18]。另一項(xiàng)研究顯示,原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化的患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松[19]。Ruiz-Gaspa等[20]則發(fā)現(xiàn),黃疸患者血清中未結(jié)合的膽紅素能減少成骨細(xì)胞的分化,降低骨的礦化,參與成骨細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的過程,從而導(dǎo)致成骨不良的后果。因此,肝病患者尤其是膽汁淤積性肝病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能性大大增加。不過值得一提的是,也有研究顯示,生理范圍內(nèi)的膽紅素水平能夠促進(jìn)成骨,抑制破骨。

    7 維生素D代謝

    維生素D3在肝臟中被羥基化為25D,然后腎臟形成活性代謝物維生素1,25D,進(jìn)而增加了胃腸道中鈣的吸收,促進(jìn)骨的形成。維生素25D的減少反映了肝功能下降或營養(yǎng)不良。

    在肝臟疾病中,患者往往胃納差,從食物中攝取的維生素D減少;患者的膽汁產(chǎn)生異常,導(dǎo)致脂肪吸收減少,也會導(dǎo)致維生素D的異常攝取[21]。有學(xué)者研究,在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的維生素D以及骨密度均低于正常人[22]。實(shí)際上,有92 %的肝病患者存在一定程度的維生素D缺乏癥,進(jìn)而影響鈣的吸收,此時(shí)人體需要通過激活骨骼的破壞、吸收來保持血液中的鈣水平,最終導(dǎo)致骨量丟失,發(fā)展為骨質(zhì)疏松。

    8 皮質(zhì)類固醇

    在治療肝病中會使用許多藥物,部分藥物會干擾骨骼的重塑,其中最主要的是皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇可以抑制成骨細(xì)胞,減少骨的形成,并且能夠干擾維生素D的代謝和鈣的吸收[23]。因此,越來越多人意識到,接受任何皮質(zhì)類固醇治療的患者需要補(bǔ)充鈣和維生素D。由于這只會抵消皮質(zhì)類固醇對骨骼的某些影響,有學(xué)者建議對處于骨折發(fā)展中高風(fēng)險(xiǎn)并且將接受皮質(zhì)類固醇治療4~12周以上的患者,增加使用雙膦酸鹽來抵消皮質(zhì)類固醇所帶來的不良反應(yīng)。

    綜上,肝臟疾病常常并發(fā)骨質(zhì)疏松,各種因素參加導(dǎo)致了骨形成減少或骨吸收增加,進(jìn)而增加骨折風(fēng)險(xiǎn),其發(fā)病機(jī)制仍未明確,需要進(jìn)一步的研究。肝病中的骨量丟失是重要的但被忽視的疾病,臨床上在治療肝病時(shí)往往容易忽略患者骨質(zhì)疏松的可能。目前在對于那些長期患有慢性肝病的患者,因該警惕骨質(zhì)疏松發(fā)生的可能,盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,從而提高患者的生活質(zhì)量。

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