從腫瘤微環(huán)境角度探討中晚期肺癌的中醫(yī)治療

張昱航，許 鵬

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，西安 710003）

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞賴以生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的局部背景環(huán)境，是一個(gè)具有低氧、酸性、高壓、高凝等特點(diǎn)的微觀生化系統(tǒng)，也是一個(gè)復(fù)雜的免疫活動(dòng)場(chǎng)所。中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系建立在整體觀、辨證論治的基礎(chǔ)上，中醫(yī)整體觀思維將肺癌、腫瘤微環(huán)境、整體辨證論治視為一個(gè)系統(tǒng)。筆者將從腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)出發(fā),探討中晚期肺癌的中醫(yī)治療及其相關(guān)研究進(jìn)展。

1 腫瘤微環(huán)境概念及特點(diǎn)概述

1.1 腫瘤微環(huán)境概念 Paget“種子與土壤假說”闡述了機(jī)體突變的細(xì)胞如果在適宜其生長(zhǎng)的局部微環(huán)境內(nèi)便會(huì)不斷增殖而形成腫瘤，這種微環(huán)境即為腫瘤微環(huán)境。當(dāng)代腫瘤學(xué)研究者將其命名為TME（Tumor microenvironment），腫瘤微環(huán)境存在的重要之處在于能為腫瘤提供豐富的血液支持，并且腫瘤在此逃避機(jī)體免疫清除[1]。腫瘤局部微環(huán)境常含有較外周血液更高濃度的血管生成因子，如VEGF、PDGF、TGF、TNF 等以實(shí)現(xiàn)血管生成，完成腫瘤養(yǎng)供和轉(zhuǎn)移，并且該環(huán)境中腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)出PD-1、CTLA-4、LAG3、MIT3 等共刺激分子受體達(dá)到逃避免疫攻擊的目的。在這種背景下，血管生成與免疫逃逸是腫瘤實(shí)現(xiàn)持續(xù)增殖與轉(zhuǎn)移的生物學(xué)基礎(chǔ)。腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用與腫瘤治療所帶來對(duì)腫瘤的抑制作用是種對(duì)立的且不斷變化的動(dòng)態(tài)現(xiàn)象，調(diào)節(jié)兩者關(guān)系對(duì)改善患者預(yù)后有著重要意義?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于晚期肺癌應(yīng)用抗腫瘤血管生成靶向藥以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的廣泛應(yīng)用使肺癌患者有效獲益，治療前景光明。

1.2 腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)

1.2.1 低氧酸性環(huán)境 低氧條件下正常細(xì)胞發(fā)生損傷，腫瘤細(xì)胞卻適應(yīng)這種條件。腫瘤微環(huán)境中低氧狀態(tài)為腫瘤細(xì)胞潛在提供增殖動(dòng)力[2]。由于腫瘤細(xì)胞分裂代謝旺盛，致使氧相對(duì)不足而發(fā)生糖酵解，產(chǎn)生大量的酸性物質(zhì)，從而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的酸堿度明顯呈低PH值酸性。中晚期肺癌患者由于呼吸功能不全出現(xiàn)血氧飽和度低下，加重腫瘤微環(huán)境低氧酸性條件，可能促進(jìn)腫瘤增殖轉(zhuǎn)移。此外，CA、HIF、VEGF 等多分子多機(jī)制作用導(dǎo)致腫瘤組織缺氧與酸性環(huán)境同時(shí)存在，而這種低氧酸性條件也加重腫瘤釋放更多的生長(zhǎng)因子。因此，關(guān)于抑制腫瘤酸性環(huán)境的研究越來廣泛[3]。馬苑[4]認(rèn)為，腫瘤在缺氧環(huán)境下與其血管生成、耐藥、侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展形成了促進(jìn)關(guān)系。因此改善低氧酸性環(huán)境可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，腫瘤細(xì)胞表面的膜系統(tǒng)存在多種酸堿交換機(jī)制，腫瘤細(xì)胞外環(huán)境酸化和細(xì)胞內(nèi)部堿化的現(xiàn)象普遍存在，改善其外部酸性條件可以從腫瘤細(xì)胞膜上尋找途徑，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。王誼揚(yáng)等[5]通過靶向調(diào)控腫瘤微環(huán)境的PH 梯度離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及抑制CA 活性，在一定程度上改變腫瘤微環(huán)境的pH 值， 進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、減弱腫瘤侵襲能力并降低腫瘤耐藥性。中醫(yī)在整體觀指導(dǎo)下，對(duì)整體環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，在腫瘤微環(huán)境中多分子多途徑對(duì)腫瘤的抑制可能有所優(yōu)勢(shì)。

1.2.2 高壓環(huán)境高凝狀態(tài) 施興華等[6]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在局部背景環(huán)境所致的高壓狀態(tài)下，可能存在危險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)行為。腫瘤細(xì)胞不受控制地分裂導(dǎo)致腫瘤體積持續(xù)增大，給局部組織、瘤內(nèi)血管帶來高壓。高壓不僅使腫瘤代償更多的新生血管滿足代謝需求，同時(shí)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也隨之上升，改善微環(huán)境高壓力學(xué)條件有助于抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生惡性侵襲、轉(zhuǎn)移等行為，改善患者預(yù)后。晚期肺癌患者常由于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血、癌栓、纖維蛋白（原）等多種因素使血液處于一種極易凝結(jié)的狀態(tài)，可能與晚期肺癌患者體內(nèi)VEGF、FGF、MMPs、HIF 等因子水平上調(diào)相關(guān)。臨床上血液高凝的肺癌患者往往不能較凝血正常的患者取得更好的預(yù)后，高凝狀態(tài)可能減弱了化療藥物對(duì)腫瘤組織的滲透與直接殺傷。劉娜等[7]研究發(fā)現(xiàn)，合并有高凝狀態(tài)的晚期肺癌患者，在化療的同時(shí)使用抗凝治療可為患者帶來更大的獲益。因此，抑制微環(huán)境中微血管、凝血狀態(tài)均可改善肺癌患者預(yù)后，目前臨床上抗血管藥物在中晚期肺癌治療上的應(yīng)用為改善患者生存期已帶來優(yōu)異成效。

2 腫瘤微環(huán)境及特點(diǎn)的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)整體觀理論下，腫瘤、腫瘤微環(huán)境和人體的病理過程、辨證論治是一個(gè)統(tǒng)一整體。腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)不僅是腫瘤發(fā)生發(fā)展的因素，也是肺癌的中醫(yī)病機(jī)、證候特點(diǎn)，中醫(yī)整體觀辨證論治肺癌，在調(diào)節(jié)微環(huán)境的同時(shí)也能改善外在證候。從腫瘤微環(huán)境角度探討中晚期肺癌的中醫(yī)治療便是在這一思維下進(jìn)行的。

2.1 中醫(yī)對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí) 腫瘤微環(huán)境中的免疫背景對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要作用。腫瘤通過在細(xì)胞表面合成相關(guān)免疫檢查點(diǎn)受體逃避免疫監(jiān)視與攻擊。這種生物學(xué)行為類似中醫(yī)之“邪氣”伏入，而免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的行為類似于中醫(yī)“衛(wèi)氣”抗邪?！盃I(yíng)氣”如同機(jī)體組織中的營(yíng)養(yǎng)成分為免疫系統(tǒng)潤(rùn)養(yǎng)支持。中醫(yī)之衛(wèi)氣與西醫(yī)之免疫同時(shí)具有“淺隱”“激發(fā)”“趨病”的特性[8]。顧恪波等[9]認(rèn)為惡性腫瘤如癌細(xì)胞來源于上皮組織，衛(wèi)氣伴上皮組織行于分肉脈外之間，類似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)固有免疫。所以臨床上應(yīng)用免疫療法常能在上皮組織惡變腫瘤中使患者獲益。潘磊等[10]認(rèn)為癌腫乃營(yíng)衛(wèi)失和與病理產(chǎn)物凝聚而成。肺癌患者體內(nèi)營(yíng)衛(wèi)之氣不得暢行致使癌腫之邪滯留體內(nèi)，衛(wèi)氣慓疾滑利之性減弱而不能有效祛邪。營(yíng)衛(wèi)失護(hù)所導(dǎo)致腫瘤與免疫微環(huán)境相適應(yīng)而逃離機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊。郭海等[11]通過對(duì)營(yíng)衛(wèi)不和的狀態(tài)評(píng)估腫瘤與免疫防御功能之間關(guān)系從而判斷預(yù)后。衛(wèi)氣強(qiáng)弱對(duì)于肺癌患者預(yù)后具有重要的意義，衛(wèi)氣強(qiáng)悍凜冽者更能祛邪抗癌，原因在于機(jī)體免疫系統(tǒng)能更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。衛(wèi)氣即免疫狀態(tài)、邪氣即腫瘤負(fù)荷，免疫衛(wèi)氣與腫瘤邪氣之間始終是相互抵抗的，然而免疫殺傷腫瘤的效率不僅與患者自身免疫強(qiáng)弱有關(guān)，也與腫瘤演繹的免疫逃避相關(guān)。西醫(yī)在此使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑增加T 細(xì)胞殺傷腫瘤效應(yīng)，中醫(yī)則可以從改善癥狀、調(diào)節(jié)免疫與腫瘤負(fù)荷之間的關(guān)系延長(zhǎng)患者生存期。

2.2 中醫(yī)對(duì)腫瘤低氧酸性狀態(tài)的認(rèn)識(shí) 中晚期肺癌患者常因手術(shù)、放化療、惡性消耗、情緒飲食等因素導(dǎo)致正氣虧損，出現(xiàn)咳喘無力、神疲氣短、納呆、惡心嘔吐等肺脾虛弱癥狀[12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)所提出的腫瘤微環(huán)境相關(guān)性的脾虛是腫瘤局部低氧、細(xì)胞內(nèi)供能線粒體異常代謝及整體內(nèi)環(huán)境下氧供不足所致。脾虛則氣血生化不足，體能儲(chǔ)備缺損，這種情況下肺功能異常的腫瘤患者氧耗量明顯，腫瘤微環(huán)境堆積大量酸性代謝產(chǎn)物，亦加重脾虛運(yùn)化失司。給予肺癌患者補(bǔ)肺健脾中藥治療后可明顯改善氣短、乏力等血氧飽和度低下等癥狀[13]。然而低氧狀態(tài)勢(shì)必引起酸性環(huán)境的產(chǎn)生，酸性環(huán)境在中醫(yī)屬于病理性內(nèi)環(huán)境。何潔茹等[14]認(rèn)為腫瘤微環(huán)境酸性特點(diǎn)就是廣泛中醫(yī)體質(zhì)中的痰濕質(zhì)。由于腫瘤具有浸潤(rùn)、侵犯、轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)類似痰濕性質(zhì)，黏滯而不易去除，阻滯氣機(jī)、血脈。孫滿強(qiáng)等[15]強(qiáng)調(diào)腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)中醫(yī)“黏膩、阻滯”之相。而李以義[16]則將引起腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的異常細(xì)胞間質(zhì)成分如酶、黏液類物質(zhì)等歸入“痰濁”范疇。從病機(jī)上講，由于體內(nèi)肺氣虛損、脾氣失司導(dǎo)致水失運(yùn)化失常則生痰濕，痰濕性質(zhì)黏滯產(chǎn)生腫瘤惡性侵襲特性。從癥狀上講，臨床癥狀常以痰證為主：咳嗽、咯痰；納差、嘔惡；腫塊等，腫瘤微環(huán)境“痰”性物質(zhì)作為證型之“痰”為中醫(yī)治療提供一種思路。改善肺脾功能對(duì)于調(diào)整機(jī)體“氣”和能量的儲(chǔ)備具有重要意義。運(yùn)化痰濕、調(diào)節(jié)酸性微環(huán)境能從本質(zhì)上減輕患者癥狀，改善預(yù)后。

2.3 中醫(yī)對(duì)腫瘤微環(huán)境高壓高凝狀態(tài)的認(rèn)識(shí) 晚期肺癌患者體內(nèi)高負(fù)荷瘤組織代謝出大量新生血管滿足對(duì)養(yǎng)分的旺盛需求。大量微血管在腫瘤微環(huán)境中形成高壓、高凝狀態(tài)，且伴隨血流動(dòng)力學(xué)異常。局部腫瘤組織及血管形成物理性壓迫，阻塞正常組織、血管、淋巴管等，這正是周岱翰所認(rèn)為的病理產(chǎn)物瘀滯不通而生的癌腫，導(dǎo)致脈管阻塞不暢且壓迫臟腑及經(jīng)絡(luò)[17-18]。瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物阻滯血道、經(jīng)脈使脈中血液流速減慢，痰濕性質(zhì)黏膩使血液稠濁又或加重導(dǎo)致瘀血。腫瘤微環(huán)境中含有高水平的VEGF、HIF、FGF、MMPs 等血管生成因子[19]，且腫瘤血管具有排列不均、脈管短路、血管層形缺陷以及基底膜中斷等特點(diǎn)[20]。該條件下使大量瘤血管收縮阻力大、循環(huán)差，引起血液濃縮、間質(zhì)內(nèi)液增多、血漿滲透壓增加、血液高凝。血液高凝常在中醫(yī)表現(xiàn)為各種瘀血癥、痰濕阻滯癥，肺癌患者常有局部重痛刺痛或伴情志失調(diào)，面舌青紫晦暗、脈細(xì)澀等癥狀，辨證則認(rèn)為是血瘀證、痰濕瘀滯證等。大量臨床研究[21]表明，對(duì)肺癌血瘀證進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)可以下調(diào)或抑制腫瘤微環(huán)境中微血管相關(guān)信號(hào)通路、改善血液高凝狀態(tài)，減輕癥狀、延長(zhǎng)預(yù)后。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)化痰通利中藥在非小細(xì)胞肺癌的腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)途徑中有一定的抑制作用[22]。同時(shí)應(yīng)用化痰與祛瘀使體內(nèi)氣血暢行，除積攻邪。

3 扶正兼祛邪為總則

肺癌患者體內(nèi)存在“正”與“邪”這種對(duì)應(yīng)關(guān)系?！靶啊奔茨[瘤微環(huán)境中腫瘤，“正”是指殺傷腫瘤的能力，正邪的關(guān)系決定惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，調(diào)節(jié)兩者關(guān)系對(duì)改善患者預(yù)后有著重要意義。正氣從先天講，與基因遺傳、免疫等相關(guān)，充足的正氣統(tǒng)攝能保證遺傳物質(zhì)的正常復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及全身免疫系統(tǒng)功能的正常表達(dá)，可以抑制或減少腫瘤的發(fā)生?！胺稣笨梢愿纳茩C(jī)體抗損傷修復(fù)能力、臟腑功能和功能儲(chǔ)備，消除腫瘤或抑制其生長(zhǎng)。劉素彤等[23]研究發(fā)現(xiàn)，扶正祛邪方可調(diào)節(jié)患者的免疫功能，減少不良反應(yīng)。方芳[24]研究證實(shí)扶正抗癌方與Gefitinib 合用后比單用Gefitinib 更能誘導(dǎo)A549 細(xì)胞凋亡，兩者具有協(xié)同抗癌作用，其機(jī)制可能與調(diào)控FBW7/MCL-1 通路相關(guān)。張星星[25]研究“扶正”法之芪玉三龍湯可能通過下調(diào)PD-1、PD-L1 表達(dá)、下調(diào)miRNA21 水平、上調(diào)PTEN 表達(dá),進(jìn)而負(fù)向調(diào)控PI3K/Akt/m TOR 信號(hào)通路發(fā)展，抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng),促進(jìn)其死亡。中藥扶正法可以結(jié)合現(xiàn)代免疫治療改善免疫療法所致的免疫疲憊效應(yīng)，預(yù)防超進(jìn)展。還可以改善中醫(yī)癥狀，提高肺癌患者生存率。扶正不僅是補(bǔ)虛，即使患者未出現(xiàn)虛之證候也應(yīng)考慮增強(qiáng)正氣抗癌，正氣不僅取決于重要臟腑所藏之精氣，也取決于臟腑、經(jīng)脈、全身能量之“運(yùn)”和“化”。

3.1 重視營(yíng)衛(wèi) 在中晚期肺癌患者疾病進(jìn)程中，營(yíng)氣虧虛、衛(wèi)氣減弱與患者腫瘤病情演變和臨床證候相關(guān)，治療上以助營(yíng)衛(wèi)之氣，調(diào)和濡潤(rùn)五臟六腑為法。調(diào)和營(yíng)衛(wèi)治療腫瘤的核心思想是要維持機(jī)體陰陽(yáng)和諧的生理狀態(tài)。腫瘤的發(fā)生與體內(nèi)陰陽(yáng)狀態(tài)的失調(diào)相關(guān)，正常機(jī)體組織和功能應(yīng)是動(dòng)靜協(xié)調(diào)有序，然而腫瘤的發(fā)生將平衡的狀態(tài)打破。中醫(yī)調(diào)和營(yíng)衛(wèi)可以改善免疫功能。方劑之祖“桂枝湯”具有抗炎、止痛、免疫雙向調(diào)節(jié)等藥理作用[26]，可適用于肺癌患者營(yíng)衛(wèi)不和證免疫失調(diào)全身炎癥表現(xiàn)。桂枝芍藥知母湯[27]可以減少TNF-α 誘導(dǎo)的MH7A 細(xì)胞中炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的生成，可能與JAK2、STAT3 蛋白表達(dá)量呈下降有關(guān)。重視營(yíng)衛(wèi)之氣不僅在于增強(qiáng)中醫(yī)營(yíng)衛(wèi)之氣，而更是增強(qiáng)患者免疫功能。扶正（增強(qiáng)衛(wèi)氣）的方劑在腫瘤微環(huán)境中可以增強(qiáng)免疫效能，有效抑制腫瘤[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn)玉屏風(fēng)以濃度依賴性方式顯著增加CD4T細(xì)胞介導(dǎo)的LLC 裂解與巨噬細(xì)胞共孵育后的裂解，可治療表虛衛(wèi)外能力減低，玉屏風(fēng)固表增強(qiáng)抗邪之法也屬?gòu)?qiáng)衛(wèi)氣范疇。中藥現(xiàn)代抗腫瘤藥理作用從營(yíng)衛(wèi)正氣理論出發(fā)，在臨床辨證的同時(shí)也強(qiáng)調(diào)調(diào)整腫瘤微環(huán)境免疫功能的重要性。

3.2 扶正補(bǔ)虛 中醫(yī)在治療中晚期肺癌患者時(shí)，補(bǔ)其本虛在治療中尤為重要，患者因久病虛弱，在肺臟、脾臟、腎臟上有虛弱的特點(diǎn)。扶正藥物不僅在中醫(yī)辨證上適應(yīng)肺癌虛證，還在現(xiàn)代藥理研究中支持抗腫瘤效應(yīng)。

3.2.1 補(bǔ)肺 肺臟癌變，由于肺臟虛弱才致癌邪發(fā)為腫塊，而癌腫也消耗肺臟正氣，久病致虛。因此，肺癌治療當(dāng)補(bǔ)本臟，中晚期肺癌患者往往伴隨器質(zhì)性功能減低，肺臟司呼吸減弱，正氣生成更為不足。研究[30]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣中草藥通過失活STAT6 通路抑制巨噬細(xì)胞的M2 極化，并提高M(jìn)IR-155 水平來調(diào)節(jié)M1 和M2 標(biāo)記物的表達(dá)，抑制腫瘤。人參皂苷[31]在抗腫瘤治療中得到了廣泛的研究，其可有效激活毒性T 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞，抑制腫瘤。不僅如此人參皂苷 Rg1 通過上調(diào)炎性小體 NLRP12，抑制IF 和TNF 表達(dá)，改善炎性微環(huán)境。

3.2.2 健脾 根據(jù)中醫(yī)五行相生理論，補(bǔ)脾之培土生金法可為肺臟輸注更多正氣和能量，提示脾臟在肺癌治療中的重要地位。如補(bǔ)虛健脾藥物中黃芪黃酮[32]可以調(diào)節(jié)免疫功能，其可有效降低TME 中IL17 和t RORt 的表達(dá)，還可增加IRE1 及GRP78 等的表達(dá)，促進(jìn)重組人 CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBP）家族同源蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體免疫抑制腫瘤生長(zhǎng)。鄭春素[33]研究健脾補(bǔ)腎法可以調(diào)節(jié)肺癌化療小鼠IL-2、NK 等指標(biāo)，這可能與調(diào)節(jié)RAS信號(hào)通路機(jī)制有關(guān)。陳鑒聰[34]研究健脾方能降低NF-κB 相關(guān)信號(hào)分子的mRNA 表達(dá)以及降低下游產(chǎn)物IL-1β、MMP-9、ICAM-1 及其mRNA 表達(dá)，以抑制脾虛痰濕型非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)、侵襲和遷移。潘一諾[35]研究黃芪建中湯抑制人肺腺癌A549 細(xì)胞增殖可能與TGF-β/Smad 信號(hào)通路內(nèi)相關(guān)蛋白TGF-β1、Smad3、Smad7 蛋白表達(dá)有關(guān)。

3.2.3 益腎 肺癌患者肺臟虧損、肺氣虛弱，腎臟為藏氣納氣之所，在治療肺癌中補(bǔ)腎法正所謂金水相生，且久病及腎。補(bǔ)腎藥物薯蕷皂苷可以明顯地抑制A549、H1299 細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，可能與MAP3K3/AKT/mTOR/GSK3 信號(hào)通路的調(diào)控有關(guān)[36]。驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌細(xì)胞在EGFR 信號(hào)通路的抑制可明顯減少腫瘤細(xì)胞增殖。而黃精多糖可激活巨噬細(xì)胞及荷瘤小鼠脾臟中TLR4 的表達(dá)，影響下游MAPK/NF-B 信號(hào)通路的活性達(dá)到抗腫瘤作用[37]。韓玲[38]研究淫羊藿素的肺癌抑制作用與提升miR-370 和下調(diào)PIM1 有關(guān)。補(bǔ)腎藥物多從增強(qiáng)免疫角度上抑制腫瘤，同時(shí)也可作用于相應(yīng)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路，達(dá)到多途徑抗瘤。肺臟因癌腫實(shí)變致虛，久而氣機(jī)衰弱，且氣之所首當(dāng)補(bǔ)脾腎，補(bǔ)脾謂之培土生金、補(bǔ)腎謂之金水相生，添加補(bǔ)肺中藥共奏扶正抗瘤之效。

3.3 通化祛邪

3.3.1 祛瘀 中晚期肺癌常因血瘀、痰濕等阻滯氣血經(jīng)脈的運(yùn)行，加重腫瘤癥狀。在血瘀證中，王愛云等[39]發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥不同成分調(diào)控的靶點(diǎn)參與血管新生及腫瘤轉(zhuǎn)移的不同過程。其作用過程對(duì)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移發(fā)揮促進(jìn)或抑制的調(diào)控作用。如活血化瘀方中的赤參、紅花、川芎芳酸類結(jié)構(gòu)作用于COX（環(huán)氧合酶）抑制癌栓導(dǎo)致血管新生受抑。李小江等[40]論述到化瘀藥有效成分可抑制腫瘤血管。丹參酮可調(diào)節(jié) HIF-1/VEGF通路的表達(dá)，川芎嗪可與整聯(lián)蛋白結(jié)合、抑制肺癌VEGF 與半乳糖凝集素表達(dá)，斑蝥素可阻斷 NF-β 活性，抑制VEGF 和 IL-8 表達(dá)。張濟(jì)周[41]基于活血化瘀研究三七抗肺癌臨床機(jī)制。三七能夠作用于CTSB基因、下調(diào)CTSB 的mRNA 及蛋白表達(dá)、降低D-二聚體、改變血液黏度，抑制肺癌生長(zhǎng)。錢娜[42]研究發(fā)現(xiàn)消癥化瘀法治療肺癌可能與通過抑制腫瘤干細(xì)胞關(guān)鍵蛋白catenin 和CyclinD1 的表達(dá)，阻止肺癌干細(xì)胞wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活，從而抑制肺癌。活血法不僅單純運(yùn)用可抑制肺癌細(xì)胞的增殖，聯(lián)合其他如補(bǔ)氣、解毒等法可取得同樣抑瘤作用。楊國(guó)梁等[43]研究發(fā)現(xiàn)益氣活血湯可能參與miR-21/PTEN 信號(hào)通路的調(diào)控減少腫瘤增生。魏征等[44]研究發(fā)現(xiàn)化瘀解毒方可能通過抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路抑制肺癌H1299 細(xì)胞的增殖、侵襲與遷移。

3.3.2 化痰 在痰濕證中，蘇標(biāo)堃等[45]通過中藥干預(yù)肺癌痰濕瘀滯體質(zhì)后，肺癌患者身困重、舌苔厚膩、脈滑均改善，而肺癌患者癥狀的改善可更好的反映機(jī)體臟腑功能調(diào)和狀態(tài)。益氣除痰方的研究也提示，其可能通過下調(diào)P4HB mRNA 的表達(dá)抑制缺氧微環(huán)境下誘導(dǎo)的 A549 細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，改善酸性環(huán)境。其作用機(jī)制還可能與其上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白ATF4、CHOP及DR5 表達(dá)，下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白GRP94 表達(dá)，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞自身保護(hù)機(jī)制以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[46]。李萌萌[47]研究發(fā)現(xiàn)，清熱化痰方能抑制人肺癌細(xì)胞SK-MES 和NCI-H69 PI3K、Akt、m TOR 蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制人肺癌細(xì)胞的增殖。通化法不僅體現(xiàn)在活血化瘀、祛痰利濕法上，也可結(jié)合患者癥狀和體質(zhì)使用補(bǔ)虛、泄實(shí)等方式治療腫瘤虛實(shí)夾雜之證。王子卿[48]研究發(fā)現(xiàn)中藥化痰方可以降低Lewis 肺癌小鼠血清IL-17 含量及VEGFR-2 蛋白表達(dá)，且有下調(diào)STAT3 的趨勢(shì)。

4 小結(jié)

綜上所述，肺癌的發(fā)生發(fā)展與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。微環(huán)境在血管生成、免疫失調(diào)、驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)、細(xì)胞因子上調(diào)等多方面促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。腫瘤微環(huán)境的理化生物學(xué)特點(diǎn)正是其異質(zhì)性、致病性所在，其既是一種病理特征也是中醫(yī)病因病機(jī)。腫瘤微環(huán)境中的免疫則是中醫(yī)營(yíng)衛(wèi)之氣與癌邪的斗爭(zhēng)，治療上應(yīng)扶正祛邪，重視營(yíng)衛(wèi)之氣。肺癌患者中晚期皆應(yīng)合理扶正補(bǔ)虛以抗癌邪。腫瘤微環(huán)境中低氧酸性特點(diǎn)對(duì)應(yīng)中醫(yī)痰濕證，治療應(yīng)重視消除痰濕，高壓高凝則屬瘀滯不通的血瘀證、痰阻證，治以通化。已經(jīng)有越來越多的研究將中醫(yī)藥抗瘤效應(yīng)集中在分子細(xì)胞水平上并驗(yàn)證了中藥抗癌的有效性。中藥成分復(fù)雜、作用機(jī)制復(fù)雜，不能精準(zhǔn)對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷的問題依然存在，但是晚期肺癌中醫(yī)治療同現(xiàn)代MDT 診療模式相結(jié)合具有不可代替的減毒增效作用。從腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)探討肺癌的中醫(yī)治療為臨床治療中晚期肺癌提供一種中西醫(yī)結(jié)合思路，相關(guān)更多、更新的研究有待進(jìn)一步深入實(shí)踐與總結(jié)。