基于治未病論治橋本病亞臨床期的理論與實(shí)踐

李祎楠，張 蘭，董佳妮，李敘穎，王 琳，許 可，董天嬌

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110023；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110000；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴陽 550000）

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis,CLT）又稱橋本病（Hashimoto thyroiditis，HT）。作為一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其發(fā)病率占甲狀腺疾病的20%～25%。本病多發(fā)于中青年女性，男女患病率比約為1:10[1-2]。雖然HT 的發(fā)病率很高，但其起病時(shí)的隱匿癥狀及尚不明確的發(fā)病因素很容易被大眾所忽視，很多患者出現(xiàn)了一過性甲亢甚至甲減時(shí)才開始接受藥物治療，錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)。甲減期的患者主要采取甲狀腺激素替代治療，這種方法不能從根源上解決問題，甚至給患者帶來較大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?；谥挝床±碚摚瑖@既病防變的治療理念，中醫(yī)針對(duì)HT 亞臨床期進(jìn)行藥物干預(yù)具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。我們根據(jù)患者亞臨床期的癥狀及病情轉(zhuǎn)歸將該病早期的病機(jī)總結(jié)為肝郁脾虛或兼腎虛，并分別從理論和實(shí)驗(yàn)兩方面進(jìn)行了研究。

1 關(guān)于橋本甲狀腺的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1 據(jù)癥而定，病名溯源 橋本病是誘發(fā)原發(fā)性甲狀腺功能減退的常見原因。其病名古無記載，據(jù)橋本病亞臨床期甲狀腺濾細(xì)胞和腺體被破壞導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大的臨床特征，可將本病歸屬“癭病”范疇?！鞍`”的病名最早見于戰(zhàn)國時(shí)期的《莊子·德充符》。清·沈金鰲在《雜病源流犀燭·癭瘤》進(jìn)一步闡述指出：“癭瘤者，氣血凝滯，年數(shù)深遠(yuǎn)，漸長漸大之癥。何謂癭，其皮寬，有似櫻桃，故名癭，亦名癭氣，又名影袋?！爆F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)橋本病患者早期多以頸部不適感、局部壓迫感或甲狀腺區(qū)隱痛前來就診，常伴有周身乏力、情緒不寧或兼有腰膝酸軟等癥狀，故也將本病歸屬“虛勞”范疇。

1.2 病因病機(jī)，經(jīng)典論述 關(guān)于該病的病因病機(jī)古代醫(yī)籍有如下闡述。《醫(yī)宗金鑒·外科癭瘤篇》曰：“癭瘤二證……多外因六邪，榮衛(wèi)氣血凝郁?！薄吨T病源候·癭候》曰：“諸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作癭病?！薄峨s病源流犀燭·頸項(xiàng)病源流》曰：“西北方依山聚澗之民，……往往生結(jié)囊如癭?！薄吨T病源候論·癭候》又曰：“癭者由憂恚氣結(jié)所生，動(dòng)氣增患?！泵鳌り悓?shí)功《外科正宗·癭瘤瘦瘤論》云“人生癭瘤之癥……乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成。”古代前賢對(duì)癭病的病因病機(jī)有廣泛認(rèn)識(shí)，論證了癭病發(fā)病是由外感六淫之邪、地理因素、飲食失宜、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，津液不得正常輸布，凝聚成痰，氣滯痰凝，久之引起血脈瘀阻而成。

1.3 肝、脾、腎與橋本甲狀腺炎 肝臟作為人體內(nèi)臟最大的器官，中醫(yī)認(rèn)為肝臟參與機(jī)體的情緒免疫調(diào)節(jié)，故甲狀腺功能的紊亂與肝密切相關(guān)。如肝失疏泄、氣機(jī)失調(diào)、心理應(yīng)激可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂累及下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)，進(jìn)一步引起機(jī)體氣血津液代謝失調(diào)[3]。中醫(yī)認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源，參與體內(nèi)物質(zhì)代謝。脾氣虛不能充養(yǎng)肺氣則實(shí)表護(hù)衛(wèi)的防御機(jī)能下降，臨床脾虛患者常伴有免疫功能的降低，體內(nèi)物質(zhì)代謝紊亂及甲狀腺功能的失調(diào)。腎主一身之陰陽，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎”為“先天之本，后天之根”。腎的生理功能以腎精為基礎(chǔ)，表現(xiàn)為腎氣，腎氣也是人體御邪抗病的正氣的根源。腎主骨生髓，而骨髓又是免疫細(xì)胞的主要來源，因此腎臟與免疫功能有著密切的關(guān)系。另有臨床研究顯示，通過對(duì)不同甲狀腺功能的AITD 病人進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，初步指出腎上腺皮質(zhì)功能變化和甲狀腺自身免疫抗體與腎虛證具有相關(guān)性。中醫(yī)多將自身免疫抗體增高或伴有甲減的患者辨證為腎陽虛證[4]。由此可見，人體的免疫功能離不開肝脾腎的調(diào)節(jié)與平衡。張?zhí)m結(jié)合古代醫(yī)家對(duì)癭病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)以及患者臨床的常見癥狀將橋本病亞臨床期的病機(jī)總結(jié)為肝郁脾虛或兼腎虛，并研制了疏肝健脾兼補(bǔ)腎的中藥復(fù)方，臨床防治橋本病亞臨床期取得確切療效 。

2 疏肝健脾補(bǔ)腎方的立法原則及方藥組成

張?zhí)m科研團(tuán)隊(duì)通過化裁古方逍遙散總結(jié)得出具有疏肝健脾、補(bǔ)腎軟堅(jiān)功效的中藥復(fù)方軟堅(jiān)消癭湯，并經(jīng)前期臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該中藥復(fù)方對(duì)橋本病療效確切。

2.1 立法依據(jù)及方藥組成 基于橋本病亞臨床期發(fā)病機(jī)制，治療當(dāng)以疏肝健脾兼補(bǔ)腎，調(diào)節(jié)陰陽、扶正補(bǔ)虛，使機(jī)體陰平陽秘，氣血營衛(wèi)調(diào)和，臟腑經(jīng)絡(luò)協(xié)調(diào)。橋本病亞臨床期以肝郁脾虛為病機(jī)關(guān)鍵，肝郁氣滯日久，橫逆犯脾，氣血津液運(yùn)行不利，痰瘀滋生，并貫穿橋本病病程始末。常用藥物包括疏肝柔肝解郁之柴胡、香櫞、佛手、白芍等藥加理氣健脾之陳皮、白術(shù)等以疏肝健脾。除脈絡(luò)氣機(jī)不暢，機(jī)體運(yùn)行不利外，久病必瘀，當(dāng)以當(dāng)歸活血行氣以祛瘀血。腎為先天之本，五臟陰陽之根，久病及腎，腎氣虛衰，患者多數(shù)存在神疲乏力、腰酸耳鳴等癥狀，應(yīng)用補(bǔ)腎類中藥固本培元無可厚非。

本團(tuán)隊(duì)治療橋本病亞臨床期的中藥復(fù)方主要由柴胡、香櫞、佛手、白術(shù)、白芍、當(dāng)歸、陳皮、熟地黃等藥物組成，具有疏肝健脾補(bǔ)腎、軟堅(jiān)消癭之功效。方中柴胡升陽、疏肝解郁，為順肝之要藥，行肝膽之經(jīng)，為少陽、厥陰之引經(jīng)藥。柴胡的主要成分柴胡皂甙具有抗炎、抗免疫作用，包括致炎因子的釋放，提高細(xì)胞和體液免疫功能，抑制T 淋巴細(xì)胞受體的生成。香櫞與佛手相配以助柴胡疏肝解郁之功?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)香櫞富含橙皮苷、維生素C 等揮發(fā)油，具有抗炎和促進(jìn)免疫功能的作用；佛手多糖可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，對(duì)多環(huán)節(jié)免疫功能有明顯促進(jìn)作用，尤其對(duì)抗環(huán)磷酰胺所致的免疫功能低下，在臨床上可明顯改善患者的免疫功能。白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽，以白芍之酸斂，制柴胡之辛散?，F(xiàn)代藥理研究表明，白芍總苷可促進(jìn)白三烯B4生成起到調(diào)節(jié)免疫和抗炎的作用。當(dāng)歸補(bǔ)血活血行氣，可以收斂柴胡之疏泄太過，補(bǔ)肝體以助肝用。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸中性油總酸通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能和提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率以促進(jìn)細(xì)胞免疫[5]。腎為先天之本，稟受于父母，腎精及腎氣的盛衰直接影響機(jī)體的發(fā)育或衰退情況，決定著人體先天稟賦的強(qiáng)弱，即機(jī)體與生俱來的免疫功能。組方中熟地黃為補(bǔ)血生精、滋陰補(bǔ)腎之要藥，有研究[6]表明熟地黃等補(bǔ)腎藥通過下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖修復(fù)，并具有抗氧化、抗纖維化等作用[7]。佐白術(shù)補(bǔ)益后天以達(dá)到補(bǔ)腎健脾、先后天同補(bǔ)以充養(yǎng)腎氣，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

2.2 中藥復(fù)方療效機(jī)制研究 本團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示軟堅(jiān)消癭湯具有顯著減輕甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤進(jìn)而減輕甲狀腺組織病理損傷的作用，同時(shí)有效降低甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）水平和血清炎癥因子（白介素1、白介素4、白介素6 及TNF-α）的表達(dá)[8-9]；具有促進(jìn)Bcl-2 表達(dá)，下調(diào)凋亡蛋白Fas、Fas-L 表達(dá)的作用[6,10-11]。為進(jìn)一步深入探討疏肝健脾兼補(bǔ)腎中藥復(fù)方抗炎和抗凋亡的療效機(jī)制，我們基于大鼠橋本病肝郁脾虛病癥結(jié)合模型，提出肝郁脾虛是導(dǎo)致甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤及細(xì)胞凋亡的重要病理基礎(chǔ)的假說，并從與Treg/Th 17 平衡失調(diào)引起炎癥反應(yīng)及影響凋亡的TLRs/MyD 88/NF-κB 信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白Foxp3、RORγt 的表達(dá)，探討疏肝健脾兼補(bǔ)腎中藥復(fù)方的抗炎及抗凋亡機(jī)制[12-13]。

3 疏肝健脾兼補(bǔ)腎法治療橋本病療效分析

盡管橋本病肝郁脾虛兼腎虛病癥的原始病因及臨床表現(xiàn)各異，癥狀也多虛實(shí)夾雜，但陰陽和正邪是其病理改變的兩個(gè)重要環(huán)節(jié)。本課題組疏肝健脾兼補(bǔ)腎中藥復(fù)方的組方原則與橋本病的病機(jī)特點(diǎn)及病理改變相吻合，故調(diào)和陰陽、祛邪扶正應(yīng)當(dāng)成為橋本病肝郁脾虛兼腎虛的基本治療原則。

3.1 調(diào)和陰陽，執(zhí)簡馭繁，保持免疫平衡 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)平衡理論認(rèn)為人體或動(dòng)物體內(nèi)存在許多對(duì)偶關(guān)系，這正與陰陽理論有相似之處。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在肝郁脾虛兼腎虛橋本病模型大鼠中，大鼠甲狀腺組織中調(diào)節(jié)Th 17 的特異性轉(zhuǎn)錄因子RORrt 表達(dá)水平明顯升高，作為Treg 標(biāo)記物的Foxp 3 蛋白表達(dá)明顯降低。伴隨著Treg/Th 17 的失衡，T 細(xì)胞的分化逐漸失衡，誘發(fā)橋本病的發(fā)生。Treg和Th 17之間存在著相互依存、相互制約和相互轉(zhuǎn)化的對(duì)立統(tǒng)一關(guān)系[14-15]。只有各層次的對(duì)偶處于相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡才能維持機(jī)體的健康狀態(tài)。若Treg/Th 17 失衡，機(jī)體便會(huì)發(fā)生病理變化引起疾病，甚至危及生命。這種對(duì)偶平衡理論與祖國醫(yī)學(xué)的陰陽學(xué)說從不同角度闡述人體生命活動(dòng)的本質(zhì)，都強(qiáng)調(diào)了機(jī)體各層次間相互依存、相互制約，進(jìn)而達(dá)到陰平陽秘的論點(diǎn)相一致。Treg 細(xì)胞能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生，故可以歸屬于中醫(yī)“陰”的范疇；Th 17 細(xì)胞能夠促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，故歸屬于中醫(yī)“陽”的范疇。

本團(tuán)隊(duì)前期實(shí)驗(yàn)研究證明疏肝健脾兼補(bǔ)腎的軟堅(jiān)消癭湯可降低Th 17，升高Treg，起到調(diào)節(jié)Treg/Th 17平衡作用，這與中醫(yī)“調(diào)和陰陽，以平為期”的理論相吻合，使機(jī)體陰平陽秘，氣血調(diào)暢，臟腑經(jīng)絡(luò)功能協(xié)調(diào)，營衛(wèi)之氣亦各行其道，免疫功能隨之調(diào)和。

3.2 扶正祛邪，有的放矢，調(diào)節(jié)免疫功能紊亂 邪毒是一種引發(fā)和加重橋本病的重要因素。外感六淫之邪、地理因素、飲食失宜、情志失調(diào)等因素導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，津液不得正常輸布，凝聚成痰，氣滯痰凝，久之引起血脈瘀阻而發(fā)為癭病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[16]發(fā)現(xiàn)，橋本病引起機(jī)體炎癥細(xì)胞浸潤，炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子、補(bǔ)體活化、代謝產(chǎn)物的潴留以及失治誤治之藥毒均屬于邪毒范疇，亦是誘發(fā)和加重橋本病至關(guān)重要的病理因素。在由甲狀腺中的固有細(xì)胞或炎癥免疫細(xì)胞釋放的Toll樣受體作用下，先激活MyD 88 依賴性通路，再激活下游NF-kB 后將信息從胞漿傳至細(xì)胞核內(nèi)，與相應(yīng)順式作用元件相結(jié)合，調(diào)控炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡參與橋本甲狀腺炎的發(fā)病[17-18]。故外來之“毒”乃橋本病形成的始動(dòng)因素。

橋本病發(fā)病是由導(dǎo)致機(jī)體引起炎癥、免疫反應(yīng)的一些自身抗體、細(xì)胞因子、促凋亡因子等“邪毒”乘虛而入所致?！靶爸鶞悾錃獗靥摗?，因此橋本病亞臨床期患者臨床常出現(xiàn)周身乏力、腰膝酸軟等不適癥狀，可見正氣虧虛是橋本病的發(fā)病基礎(chǔ)和關(guān)鍵?，F(xiàn)代研究[19-20]發(fā)現(xiàn)，脾虛腎虛時(shí)可發(fā)生程序性細(xì)胞死亡，即細(xì)胞凋亡，故健脾補(bǔ)腎可以起到扶助正氣的作用。課題組前期實(shí)驗(yàn)證實(shí)軟堅(jiān)消癭湯干預(yù)后肝郁脾虛型橋本病大鼠甲狀腺組織中細(xì)胞凋亡數(shù)明顯減少，同時(shí)伴有TLR 2、TLR 4、MyD 88、NF-κB p 65 等相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)顯著下調(diào)。因此軟堅(jiān)消癭湯可通過抑制TLRs/ MyD 88/NF-κB 信號(hào)通路來減少肝郁脾虛型橋本病大鼠甲狀腺細(xì)胞凋亡，并減輕甲狀腺組織濾泡細(xì)胞的破壞，其療效機(jī)制與中醫(yī)祛邪扶正之思想不謀而合。

綜上所述，在長期的臨床實(shí)踐中，根據(jù)橋本病的病因病機(jī)，予患者疏肝解郁兼補(bǔ)腎之法取得了良好的臨床療效，阻斷并減少了甲狀腺功能異常發(fā)生的概率，并于后期在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了疏肝解郁兼補(bǔ)腎法治療橋本甲狀腺炎的療效機(jī)制。軟堅(jiān)消癭湯對(duì)橋本甲狀腺炎亞臨床期的早期干預(yù)不僅緩解了患者的許多亞健康癥狀，還從分子生物學(xué)角度驗(yàn)證了其發(fā)病機(jī)制，規(guī)范了橋本病亞臨床期的治療方法。