載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療肝細(xì)胞癌研究進(jìn)展

吳天慧，謝 鋒, 韓夢月

(遼寧省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110016)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是亞太地區(qū)癌癥相關(guān)死亡第三大常見原因[1],起病隱匿，出現(xiàn)臨床癥狀時通常已至中晚期，外科手術(shù)切除等根治性治療方法多已不適用。巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期系統(tǒng)推薦將經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)作為治療中期肝癌的一線方法[2]。TACE治療肝癌主要有2種方式，一種是傳統(tǒng)TACE(conventional TACE, cTACE)，利用碘油與化學(xué)治療(簡稱化療)藥物混合進(jìn)行選擇性化療栓塞；另一種為載藥微球TACE(drug-eluting bead TACE, DEB-TACE)[3]。本文圍繞載藥微球(drug-eluting bead， DEB)作用原理及其治療HCC的有效性及安全性等進(jìn)行綜述。

1 DEB作用原理

cTACE治療HCC主要通過碘油、明膠海綿等栓塞腫瘤供血動脈，阻斷癌細(xì)胞血液供應(yīng)，進(jìn)而使腫瘤缺血壞死；并以導(dǎo)管或微導(dǎo)管選擇性向腫瘤組織輸注高濃度化療藥物，提高腫瘤局部藥物濃度，以殺傷腫瘤細(xì)胞。DEB由高分子生物材料聚乙烯醇化學(xué)合成，具有良好的水溶性及生物相容性，通過離子鍵作用加載、吸附帶正電荷的化療藥物如蒽環(huán)類藥物(阿霉素、表柔比星及伊立替康等)，使化療與栓塞有機(jī)結(jié)合，協(xié)同作用，以提升療效。注入靶病灶后，DEB可阻斷腫瘤供血動脈并緩慢可控地持續(xù)釋放化療藥物，使腫瘤區(qū)藥物濃度長時間維持在較高水平，而全身化療藥物濃度降低，減輕或減少不良反應(yīng)；同時微球本身可較完全栓塞腫瘤毛細(xì)血管網(wǎng)，閉塞腫瘤鄰近血管，切斷癌細(xì)胞供養(yǎng)，使HCC失去血氧供應(yīng)而壞死。

2 DEB-TACE治療HCC的有效性及安全性

既往研究[4]認(rèn)為DEB-TACE治療HCC近遠(yuǎn)期療效優(yōu)于cTACE，且安全性更好，可作為cTACE的替代和等效治療方法。SONG等[5]發(fā)現(xiàn)DEB-TACE組患者疾病進(jìn)展時間(time to progression， TTP)明顯長于cTACE組，總生存率顯著高于cTACE組，而組間治療相關(guān)肝毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多項研究[6-8]顯示，DEB-TACE組HCC患者客觀緩解率(objective response rate, ORR)及疾病控制率(disease control rate， DCR)均優(yōu)于cTACE組。一項包括1 832例HCC患者的薈萃分析[9]表明，DEB-TACE組患者術(shù)后1、2和3年總生存率和1、2年無復(fù)發(fā)生存率均明顯高于cTACE組。此外，DEB-TACE還能顯著提高不可切除性HCC患者的總生存率[10]。

然而，一項納入182例Child-Pugh A級HCC患者的研究[11]報道，cTACE組完全緩解率較DEB-TACE組更高，無進(jìn)展生存期(progression-free survival， PFS)則明顯長于DEB-TACE組，2組間總生存期(overall survival, OS)相近；cTACE組栓塞后綜合征較DEB-TACE組更常見；cTACE組局部腫瘤反應(yīng)(特別是小HCC)優(yōu)于DEB-TACE，可能原因為顆粒性栓塞材料的固有缺陷，使微粒不能通過直徑小于粒徑的血管；但該研究僅納入Child-Pugh A級患者，選擇偏倚不可避免。DEB-TACE較低的不良反應(yīng)發(fā)生率使其可能更適用于高齡或肝功能下降的HCC患者[11]。但LILIENBERG等[12]認(rèn)為雖然DEB-TACE在藥代動力學(xué)方面優(yōu)于cTACE，但治療后1個月疾病控制情況相似；DEB-TACE治療后HCC患者OS和TTP均與cTACE治療后相近，且cTACE組術(shù)后1個月內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率更高[13-14]。對于小HCC(直徑<3 cm)，DEB-TACE與cTACE間ORR、TTP、肝內(nèi)遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)、PFS及OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。回顧性分析[16-18]結(jié)果顯示，與cTACE相比，DEB-TACE治療HCC并未顯示出療效優(yōu)勢，但患者耐受性更佳。DEB-TACE與cTACE治療HCC尚有待多中心、大樣本長期隨訪觀察。

3 小粒徑DEB用于TACE的有效性及安全性

目前DEB主要有100～300 μm、300～500 μm、500～700 μm三種規(guī)格。小粒徑(目前尚無統(tǒng)一范圍，通常指直徑<100 μm粒徑，以下研究所指小粒徑多為相對小粒徑，非指粒徑<100 μm)微球更易進(jìn)入腫瘤內(nèi)部或接近腫瘤邊緣，適用于藥物傳送或精確栓塞。

GRECO等[19]采用40 μm DEB治療48例早/中期HCC，術(shù)后腫瘤ORR為72.6%，中位疾病進(jìn)展時間為13個月，1、2年P(guān)FS分別為64.5%和52.0%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。MALAGARI等[20]的前瞻性研究及ALIBERTI等[21]的回顧性研究也分別證實直徑30～60 μm和70～150 μm的DEB用于治療HCC安全有效，且患者耐受性良好。BALLI等[22-23]分別以直徑<100 μm和100～300 μm DEB-TACE治療HCC，均安全有效。LEE等[24]報道，相比300～500 μm DEB， 100～300 μm DEB用于治療HCC效果優(yōu)且安全性好。

小粒徑DEB更有效的原因可能在于其可到達(dá)腫瘤供血動脈遠(yuǎn)端，并超選擇性永久性阻斷動脈，故療效更好，而對非腫瘤肝實質(zhì)的毒性降低，副作用更??；此外，小粒徑DEB可進(jìn)一步向腫瘤供血動脈遠(yuǎn)端移動，使藥物更接近目標(biāo)病灶，降低肝損傷風(fēng)險[22]。盡管小粒徑DEB可增加局部腫瘤反應(yīng)，但微球也可能意外逃逸至治療區(qū)域之外，引起急性胰腺炎、急性膽囊炎、肺栓塞以及脾梗死等肝外并發(fā)癥[18-19]。

4 DEB-TACE術(shù)后HCC患者預(yù)后影響因素

DEB-TACE術(shù)后患者生存往往受到非腫瘤相關(guān)因素，如Child-Pugh肝功能評級和美國東部腫瘤協(xié)作組織體力狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group performance status， ECOG PS)評分以及腫瘤相關(guān)因素(如甲胎蛋白水平、門靜脈浸潤和浸潤性表型)等的影響[25]。LEVASICC等[26]報道，腹腔積液、門靜脈高壓、Child-Pugh B級、術(shù)后膽紅素水平升高及TACE次數(shù)少是預(yù)后不良的影響因素。有學(xué)者[27]認(rèn)為門靜脈侵犯是DEB-TACE治療HCC術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素；門靜脈侵犯、既往多次cTACE、肌酐異常是不良ORR的獨(dú)立預(yù)測因素； BCLC分期較高則是不良PFS的獨(dú)立預(yù)測因素。另外，病變大小和數(shù)目同樣影響HCC患者的PFS和OS[20]。既往研究[28]顯示結(jié)節(jié)數(shù)目≥2、最大結(jié)節(jié)直徑≥5 cm、Child-Pugh B級、BCLC B/C期與HCC患者DEB-TACE術(shù)后不良預(yù)后相關(guān)。結(jié)節(jié)數(shù)目超過2個或結(jié)節(jié)體積較大時，易存在血管浸潤和衛(wèi)星結(jié)節(jié)，很難實現(xiàn)完全性栓塞，故難以獲得滿意的完全緩解或生存期。另有研究[29]認(rèn)為腫瘤位于肝S1段和S4段也是影響DEB-TACE術(shù)后完全緩解率的消極因素。另一項研究[30]通過多變量分析證實ECOG PS評分≤1和DEB-TACE次數(shù)超過2次是HCC患者DEB-TACE術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)測因子。多變量Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑≥50 mm亦為HCC患者DEB-TACE術(shù)后ORR較差的獨(dú)立預(yù)測因素[31]。因此，腫瘤大小、數(shù)目、肝功能狀態(tài)等多種因素均影響DEB-TACE術(shù)后HCC患者生存狀況，治療前應(yīng)綜合考慮患者身體狀況等擇優(yōu)選實行。

5 小結(jié)及展望

DEB-TACE雖已在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，但到目前為止對于適應(yīng)證、化療藥物選擇和劑量、栓塞材料、重復(fù)治療計劃等諸多問題尚未達(dá)成廣泛共識，其對晚期HCC治療作用的分子生物學(xué)機(jī)制，如病理生理學(xué)、毒理學(xué)、免疫反應(yīng)、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)變化等尚未明確，技術(shù)方面亦存在顯著差異[32]。近年來有研究[33-34]認(rèn)為分子靶向藥物有益于中晚期HCC患者，阿帕替尼為種新型抗血管生成小分子靶向藥，通過有效結(jié)合和抑制血管內(nèi)皮(細(xì)胞)生長因子受體-2，抑制DEB-TACE后腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤生長并防止復(fù)發(fā)。另有學(xué)者[35]采用DEB-TACE聯(lián)合索拉菲尼治療不可切除肝癌，術(shù)后腫瘤局部腫瘤控制率提高，且安全性較好。目前靶向藥物聯(lián)合DEB治療不可切除肝癌尚處于初期階段，長期效果有待觀察。

進(jìn)一步闡明DEB-TACE作用機(jī)制對改善療效、提高患者耐受性和生存期至關(guān)重要[36]。相信隨著研究的進(jìn)展及技術(shù)的進(jìn)步，DEB-TACE的應(yīng)用范圍將進(jìn)一步擴(kuò)大，治療效果也將進(jìn)一步提升。