膽囊癌外科治療的爭議與思考

李煒，王敬晗，馬文聰，施學兵，吳小兵，姜小清

0 引言

膽囊癌是來源于膽囊底部、體部、頸部和膽囊管上皮細胞的惡性腫瘤，其發(fā)生與膽囊結(jié)石、膽胰管匯流異常、慢性炎性反應刺激等因素有關。隨著膽囊結(jié)石的發(fā)病率日益增高，膽囊癌的發(fā)生率亦呈增高趨勢，位居消化系統(tǒng)惡性腫瘤第六位[1]。膽囊癌早期無特殊表現(xiàn)，發(fā)病時約45%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，超過60%的患者為局部進展期，50%的患者伴有遠處轉(zhuǎn)移，加之治療手段有限，導致膽囊癌患者的預后極差，整體5年生存率不足10%[2]。根治性切除仍然是膽囊癌患者獲得長期生存的最有效手段，但由于膽囊癌部位不同，其手術方式和手術范圍差異甚大，即便相同部位、相同分期的膽囊癌，在不同中心所采取的手術方案也不盡相同。本文將針對膽囊癌外科治療的爭議問題，結(jié)合東方肝膽外科醫(yī)院臨床經(jīng)驗進行討論，以期對膽囊癌的外科治療有所幫助。

1 膽囊癌的T分期和臨床分型與外科治療的關系

美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC）的TNM分期系統(tǒng)是應用最廣的膽囊癌分期系統(tǒng)，其基于循證醫(yī)學的基礎，能夠為膽囊癌的手術方案選擇、患者預后的判斷及輔助治療方案的選擇提供指導。AJCC/UICC的TNM分期第8版在第7版的基礎上進行了修訂，基于腫瘤不同發(fā)生部位及侵犯方向?qū)⒛懩野㏕2期進一步分為T2a（腹腔側(cè)腫瘤侵及肌周結(jié)締組織而未超出漿膜）和T2b（肝臟側(cè)腫瘤侵及肌周結(jié)締組織而未超出漿膜）[3]。中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組制訂的2019版膽囊癌診斷和治療指南中依據(jù)膽囊癌的T分期來指導手術切除范圍[4]，但準確的T分期多依賴于術后病理，即便是行術中快速冰凍病理切片檢查，能夠提供準確T分期的中心甚少，往往需要依據(jù)術者的經(jīng)驗結(jié)合術中探查情況來制定手術方案。

Kondo等[5]將膽囊癌分為6型，包括肝床型、肝門型、肝門和膽囊床型、淋巴結(jié)型、膽囊管型、局限型。根據(jù)該分型，處于相同臨床分期的不同分型的腫瘤，在鄰近臟器侵犯、肝臟侵犯、膽管侵犯、門靜脈侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤分化程度上均有差異，因而根治性切除手術方式也不一樣，其預后亦不盡相同，局限型5年存活率高達73%，而肝門型僅為12%。

在東方肝膽外科醫(yī)院的一項回顧性研究中，根據(jù)腫瘤的原發(fā)部位將382例膽囊癌患者分為左半部分膽囊癌組163例（包括膽囊頸和膽囊管癌）和右半部分膽囊癌組219例（包括膽囊底部和體部癌），結(jié)果發(fā)現(xiàn)左半部分膽囊癌和右半部分膽囊癌的臨床特點不同，右半部分膽囊癌的腫瘤侵犯深度為T4的較多，而左半部分膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多、臨床分期較差、病理分化程度也較差（P＜0.05）；右半部分膽囊癌行常規(guī)根治術的比例較高，擴大根治術以聯(lián)合結(jié)腸切除為主，而左半部分膽囊癌接受擴大根治術的比例較高，其中以聯(lián)合半肝切除、肝胰十二指腸切除和聯(lián)合膽管“T”字吻合為主[6]。研究發(fā)現(xiàn)左半部分膽囊癌患者的預后較右半部分膽囊癌患者差，但若能達到R0切除，兩組患者生存時間無顯著性差異[6]。

因此，在臨床工作中，我們應結(jié)合膽囊癌的部位、浸潤深度和術中探查情況來制定手術方案。

2 肝臟切除的范圍

膽囊癌行肝臟切除的范圍包括：膽囊床周圍肝組織（＞2 cm）楔形切除、S4b+S5段切除、右半肝或擴大右半肝切除。根據(jù)腫瘤浸潤深度的T分期來指導肝臟切除范圍有助于統(tǒng)一標準，便于不同中心之間進行比較。

對于原位癌和T1a期膽囊癌，單純膽囊切除術已足夠，無需聯(lián)合肝臟切除。在一項基于SEER（The National Cancer Institute's Surveillance,Epidemiology and End Results,SEER）數(shù)據(jù)庫的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，T1a期膽囊癌行單純膽囊切除、膽囊切除+淋巴結(jié)清掃和膽囊癌根治術（任何類型的肝切除+淋巴結(jié)清掃）三組間的疾病特異性生存期無顯著性差異（P=0.614），而對于T1b期膽囊癌，三組不同手術方式間，患者的疾病特異性生存期存在顯著性差異（P=0.0002）[7]。NCCN指南建議T1b期膽囊癌常規(guī)行膽囊切除聯(lián)合肝臟部分切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃[8]。日本肝膽胰協(xié)會膽道惡性腫瘤臨床實踐指南亦提出，對于侵犯到黏膜下層及以上的膽囊癌應考慮行根治性手術[9]。但在一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，對T1b期膽囊癌，行單純膽囊切除和根治術之間風險率無顯著性差異[10]。膽囊癌屬于少見疾病，T1b期膽囊癌術前確診難度較大，其多以“意外膽囊癌”的形式出現(xiàn)，開展前瞻性臨床研究困難重重，故手術方式的確定缺乏強有力的循證醫(yī)學證據(jù)。鑒于當前的研究證據(jù)，我們建議膽囊切除+膽囊床周圍肝組織楔形切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃應作為T1b期膽囊癌的標準術式。

Shindoh等[11]最早報道了腹膜側(cè)T2期膽囊癌患者的5年生存率顯著高于肝臟側(cè)T2期患者（64.7%vs.42.6%,P=0.0006），基于此項研究，許多學者對T2a期患者是否需行肝臟切除提出質(zhì)疑。此外，T2a期和T2b期膽囊癌患者的肝臟切除范圍是否應一致，亦存在爭議。在一項納入了937例T2期膽囊癌的國際多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，根治手術組的5年無疾病生存率顯著優(yōu)于單純膽囊切除組（73.0%vs.61.5%,P=0.012）；細分為T2a期和T2b期后，根治手術組與單純膽囊切除組的5年無疾病生存率分別為（76.5%vs.66.1%,P=0.094）和（68.2%vs.56.2%,P=0.084），根治手術組優(yōu)于單純膽囊切除組，但無顯著性差異。在根治手術組中，膽囊床周圍肝組織楔形切除的患者和S4b+S5段切除患者的5年無疾病生存率無顯著性差異（74.1%vs.71.5%,P=0.720）[12]。Horiguchi等[13]報道了85例pT2N0的膽囊癌患者，55例行膽囊床周圍肝組織楔形切除，30例行S4b+S5段切除，兩組患者5年總體生存率（76.2%vs.65.9%,P=0.298）和無疾病生存率（74.4%vs.63.3%,P=0.235）無顯著性差異。因此，T2期患者能夠從根治性手術中獲益，對于T2a期患者可行膽囊切除+膽囊床周圍肝組織楔形切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，對于T2b期患者，應根據(jù)技術條件和術中情況，行膽囊切除+膽囊床周圍肝組織楔形切除或S4b+S5段切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

T3期腫瘤已穿透漿膜和（或）直接侵入肝臟和（或）一個鄰近器官或結(jié)構(gòu)，如胃、十二指腸、結(jié)腸、胰腺、網(wǎng)膜或肝外膽管，根據(jù)肝臟侵犯程度，施行膽囊切除S4b+S5段切除或擴大右半肝切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃，若合并其他臟器侵犯，需行聯(lián)合臟器切除。T4期膽囊癌侵犯門靜脈或肝動脈或侵犯兩個或更多肝外器官或結(jié)構(gòu)，難以根治性切除，應以綜合治療為主。

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膽囊癌患者肝臟切除的范圍歷來存在爭議，理論上可依據(jù)T分期進行劃分，而實踐中由于準確的T分期術前難以獲得、術中難以判斷，往往需要術者根據(jù)術中探查的情況確定肝臟切除的范圍，因此需要由經(jīng)驗豐富的膽道外科醫(yī)師作出合理的術中決策。

3 淋巴結(jié)的標準清掃與擴大清掃

在2019版膽囊癌診斷和治療指南中[4]，將膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為3站：第1站為膽囊頸部（12c組）、膽總管旁（12b組）淋巴結(jié)；第2站為門靜脈后方（12p組）、肝總動脈旁（8組）、肝固有動脈（12a）、胰頭后上方（13a組）、肝門部（12h）淋巴結(jié)；第3站為腹腔動脈（9組）、胰頭周圍（13b、17、18組）、腸系膜上動脈周圍（14組）、腹主動脈周圍（16組）淋巴結(jié)。第1、2站轉(zhuǎn)移為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，第3站轉(zhuǎn)移為遠處轉(zhuǎn)移，其中區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍的定義與日本肝膽胰協(xié)會膽囊癌分期的范圍一致[14]。在第8版AJCC/UICC TNM分期中，將N1定義為1～3個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2定義為≥4個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮到淋巴結(jié)獲取數(shù)目以及淋巴結(jié)陽性率對預后判斷的重要性，建議至少獲取6枚淋巴結(jié)送檢[15]。

膽囊癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤浸潤深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈正相關，T1a期、T1b期、T2期和T3/T4期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為0～4%、12.5%～20.0%、20%～62%及60%～81%[16-17]?；赥1b期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯增高，2019版膽囊癌診斷和治療指南[4]、CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識[18]、NCCN指南[8]均建議T1b期及以上分期的膽囊癌行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。近年來，東方肝膽外科醫(yī)院對可根治性切除的T1b期及T2期膽囊癌患者常規(guī)實施標準的區(qū)域淋巴結(jié)清掃，力爭做到肝十二指腸韌帶膽管和血管骨骼化；對能達到R0切除的進展期膽囊癌患者，若9組、16a2組和16b1組有可疑轉(zhuǎn)移的第3站淋巴結(jié)，亦可考慮施行相應區(qū)域的擴大清掃，再超出此范圍的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不建議行清掃。對于經(jīng)驗豐富的膽道?？漆t(yī)師而言，選擇性的擴大淋巴結(jié)清掃范圍并不會增加手術并發(fā)癥發(fā)生率，還能夠更準確地指導分期，部分患者可能從中獲益。但由于擴大淋巴結(jié)清掃的循證醫(yī)學證據(jù)并不充分，僅限于在大的膽道腫瘤中心進行臨床研究，不建議推廣應用。

4 擴大切除和姑息切除的意義

對于絕大多數(shù)T3、T4期膽囊癌患者，需采取擴大切除才有可能獲得陰性切緣，包括聯(lián)合肝外膽管切除、聯(lián)合鄰近臟器切除、右半肝或擴大右半肝切除、肝胰十二指腸切除以及擴大淋巴結(jié)清掃區(qū)域的手術。

膽囊頸及膽囊管的腫瘤易侵犯肝外膽管，導致梗阻性黃疸，此時需聯(lián)合肝外膽管切除以達到根治性切除的目的。但對于肝外膽管未受累的患者，預防性肝外膽管切除并不能給患者帶來生存獲益，故不建議施行[19-20]。

進展期膽囊癌可累及大網(wǎng)膜、結(jié)腸、胃竇、十二指腸，若為腫瘤直接浸潤可行聯(lián)合臟器擴大切除，若為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯相應臟器，預后較差，不建議行擴大切除[21]。

當腫瘤累及膽管下段和胰腺，或胰頭后方的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)融合成團難以清掃時，可考慮行肝胰十二指腸切除（整塊切除肝臟、膽囊、肝外膽管和胰十二指腸）。日本學者對肝胰十二指腸切除的定義是指包括肝門部膽管在內(nèi)所有肝外膽管切除的術式，與西方學者的定義有所不同。大范圍肝胰十二指腸切除是指切除3段以上的肝組織，若聯(lián)合血管切除重建，則手術難度更大、術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率顯著增加，而患者生存獲益并不明確。肝胰十二指腸切除術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率分別為35%～100%和0～47%不等，故建議該術式僅在大的肝膽胰中心、由經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師施行[22]?？紤]到膽囊癌惡性程度高，施行肝胰十二指腸切除術更應慎重。

目前多數(shù)指南對不能獲得R0切除的膽囊癌患者不建議行減瘤手術，這是基于對殘余腫瘤缺乏有效后續(xù)治療手段前提下的合理抉擇。隨著二代測序技術的進步以及免疫治療和靶向治療的飛速發(fā)展，姑息性的膽囊切除亦有一定的應用價值，東方肝膽外科醫(yī)院在此方面也進行了初步的探索。首先，姑息性膽囊切除后，可獲取充足的樣本進行二代測序了解患者基因突變情況，指導術后開展免疫治療和靶向治療；其次，減瘤手術后，對伴有腹膜轉(zhuǎn)移的膽囊癌患者實施腹腔熱灌注化療有可能延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量[23-24]；最后，很多膽囊癌患者存在膽囊頸部結(jié)石嵌頓、膽囊腫大積膿，有發(fā)熱、腹痛等癥狀，姑息性膽囊切除可緩解癥狀，提高患者生存質(zhì)量。因此，結(jié)合患者具體情況，有選擇性的施行姑息性膽囊切除對晚期膽囊癌患者仍有積極的意義。

在膽囊癌外科治療中，對有希望達到R0切除的進展期病變要積極進行手術，但同時又要避免盲目擴大手術范圍，導致患者術后生活質(zhì)量急劇下降。在腫瘤綜合治療效果日益趨好的時代，手術切除不再是膽囊癌治療的唯一選擇，給患者留有接受免疫治療和靶向治療的余地，可能會獲得更好的生活質(zhì)量和生存期。

5 腹腔鏡手術的是與非

膽囊癌是否應行腹腔鏡手術一直是外科領域爭論的熱點。日本肝膽胰協(xié)會膽道惡性腫瘤臨床實踐指南[9]明確指出，對于術前懷疑膽囊癌的患者應行開腹手術。從技術層面而言，開展腹腔鏡膽囊癌根治術完全可行，但考慮到膽囊癌易發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移及Trocar切口種植轉(zhuǎn)移的生物學特性，我們反對開展腹腔鏡膽囊癌根治術。

膽囊癌患者在腹腔鏡切除術后Trocar切口種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為10%左右[25]，筆者所在科室曾多次接診在外院行腹腔鏡切除術后短期內(nèi)即出現(xiàn)Trocar切口種植轉(zhuǎn)移的膽囊癌患者，在深感痛心的同時，也在不斷思考腹腔鏡在膽囊癌患者中的應用價值。對于Tis和T1a期膽囊癌，由于術前難以診斷，絕大多數(shù)患者接受了腹腔鏡膽囊切除術，實踐證明效果確切；對于T3和T4期膽囊癌，術前診斷并不困難，目前主流的觀點仍然是行開腹手術。當前的爭議主要集中在T1b和T2期膽囊癌患者初次和再次手術方式的選擇。近年來，有文獻報道對T1b和T2期患者、甚至部分T3期患者開展腹腔鏡手術取得良好效果，總體生存率和疾病無復發(fā)生存率與開腹手術無顯著性差異。但這些研究多為小樣本、單中心的經(jīng)驗總結(jié)和回顧性研究，仍需要高質(zhì)量的前瞻性臨床研究來進一步證實[26-29]。

腹腔鏡探查手術在膽囊癌治療中有一定價值。在一項前瞻性研究中，Agarwal等[30]對409例膽囊癌患者行診斷性腹腔鏡探查，其中23.2%的病例在探查中發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移而避免了開腹手術，腹腔鏡探查的準確率約為55.9%。筆者認為，對于術前影像學判斷可行根治性切除的患者，不建議腹腔鏡探查，以避免腹腔轉(zhuǎn)移及Trocar切口種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生；對于術前影像學判斷可能無法行根治手術的膽囊癌患者，腹腔鏡探查是可行的，若證實術前判斷，可行活檢手術；若探查后考慮可根治性切除，建議行開腹手術。

6 意外膽囊癌的處理

意外膽囊癌是指初診為良性疾病而行膽囊切除術，經(jīng)組織病理學檢查診斷為膽囊癌。據(jù)報道意外膽囊癌發(fā)生率為0.2%～2.8%[31]，總體可占膽囊癌總數(shù)的50%以上[32]，其中以早期膽囊癌為主，還包括部分T3、T4期的膽囊癌。

但筆者認為T3、T4期“意外”膽囊癌絕大多數(shù)是由于術前檢查不完善所導致，不應定義為意外膽囊癌；對于Tis和T1a期意外膽囊癌施行單純的膽囊切除術，無論是腹腔鏡或開腹手術，均可以達到治愈，亦不是討論的焦點。目前對于T1b和T2期意外膽囊癌需追加手術已成共識，主要的爭議集中于再次手術的時機和方式。

Ethun等[33]在一項多中心回顧性研究中納入207例意外膽囊癌，根據(jù)再次手術的時機分為＜4周、4～8周和＞8周三組，該研究發(fā)現(xiàn)4～8周組的中位總體生存期（40.4月）明顯優(yōu)于其他兩組（17.4月和22.4月），多因素回歸分析亦提示手術時機是影響生存期的危險因素。但根據(jù)我們的經(jīng)驗和臨床觀察，早期施行補救性手術并不影響患者生存期，還需要更高質(zhì)量的研究來證實手術時機對生存期的影響。

雖然有文獻報道，與開腹手術相比，再次手術時采用腹腔鏡技術可獲得非劣效的3年總體生存率（87%vs.62%,P=0.502）[34]，但考慮到再次手術為補救性手術，區(qū)域淋巴結(jié)清掃的難度遠大于初次手術，故選擇開腹手術更為合理。

盡管腹腔鏡意外膽囊癌術后Trocar切口發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率從18.6%（1991—1999年）降至10.3%（2000—2014年）[25]，但這仍然是非常高的比例，再次手術時是否需要預防性切除Trocar切口也存在爭論。有文獻報道，常規(guī)切除Trocar切口并未改善患者生存[31]，但對于存在高危因素的患者，如術中膽汁溢出、腫瘤突破漿膜層、膽囊未使用標本袋取出者，仍建議聯(lián)合Trocar切口切除[35]。

7 結(jié)語

膽囊癌可防難治，鑒于膽囊癌的預后極差，針對引起膽囊癌的高危因素進行預防顯得尤為重要。在當前形勢下，外科治療仍然是膽囊癌治療的核心部分，膽囊癌的術式并非一成不變，對于有爭議的情形，需要結(jié)合病變部位和浸潤程度、患者個體情況以及醫(yī)師的技術能力來制定最佳手術方案。在膽囊癌外科治療中，手術方式的選擇遠比手術技巧更為重要，對于可獲得根治性切除的膽囊癌不建議行腹腔鏡手術。在目前進展期膽囊癌居多的情況下，開展綜合治療、加強對膽囊癌患者的全程管理亦是外科醫(yī)師需要重視的工作。