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    黃韌帶骨化機(jī)制與骨質(zhì)疏松癥治療策略

    2021-03-27 13:26:31常亞南舒麗張馳
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2021年8期
    關(guān)鍵詞:研究

    常亞南 舒麗 張馳

    1.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,北京 102206

    2.北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院骨科,北京 102206

    3.北京大學(xué)跨學(xué)部生物醫(yī)學(xué)工程系,北京 102206

    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是最常見(jiàn)的代謝性骨病,其特征是骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)改變、骨強(qiáng)度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。骨質(zhì)疏松是因?yàn)槌晒羌?xì)胞與破骨細(xì)胞之間功能不平衡造成的。調(diào)控骨形成和吸收關(guān)鍵通路機(jī)制的發(fā)現(xiàn),有助確定具有特異作用機(jī)制的新治療方法[2]。目前大多數(shù)骨質(zhì)疏松治療藥物旨在抑制骨吸收,在機(jī)制上是針對(duì)破骨細(xì)胞。由于骨重建過(guò)程涉及骨形成和骨吸收,僅使用抗骨吸收類(lèi)藥物難以有效改善骨量及骨結(jié)構(gòu),為了更有效治療骨質(zhì)疏松,刺激新骨形成將是重要策略,在機(jī)制上針對(duì)的是成骨細(xì)胞。目前臨床上還沒(méi)有能直接刺激新骨形成的藥物,闡明骨形成過(guò)程的基因調(diào)控分子機(jī)制對(duì)指導(dǎo)骨質(zhì)疏松特異性促骨形成新藥的研發(fā)有重要意義。

    骨形成包括膜內(nèi)成骨與軟骨內(nèi)成骨兩種方式,膜內(nèi)成骨是先由間充質(zhì)細(xì)胞分化成為胚性結(jié)締組織膜,然后在此膜內(nèi)成骨,顱面及鎖骨即以此方式形成;軟骨內(nèi)成骨以預(yù)先形成的軟骨為模板然后被骨組織取代的過(guò)程為特征,遠(yuǎn)較膜內(nèi)成骨復(fù)雜,大多數(shù)骨如四肢、軀干及顱底骨以此方式形成。成骨細(xì)胞從間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái),經(jīng)歷了由不同轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)蛋白調(diào)控的多個(gè)階段。Ihh是軟骨內(nèi)成骨所必需的轉(zhuǎn)錄因子,不參與膜內(nèi)成骨,它對(duì)間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞必不可缺;轉(zhuǎn)錄因子Runx2參與軟骨內(nèi)成骨及膜內(nèi)成骨調(diào)控,表達(dá)Runx2的細(xì)胞能分化為成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞;成骨細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子Osterix(Osx)是骨形成及成骨細(xì)胞分化的必要轉(zhuǎn)錄因子[3],Osx基因缺失小鼠胚胎完全沒(méi)有骨形成而軟骨形成不受影響。本課題組前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些重要的Osx下游靶基因,包括VDR、SatB2、VEGF、Dkk1、Sost等,進(jìn)一步確認(rèn)了Osx對(duì)骨形成的重要作用[4]。Osx直接調(diào)控成骨細(xì)胞標(biāo)志基因骨涎蛋白(Bsp)[5]。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究證實(shí)Osx與骨質(zhì)疏松相關(guān)[6]。雖然Osx與骨質(zhì)疏松癥表型有關(guān),但仍需進(jìn)一步研究以確定Osx在骨形成作用的分子機(jī)制,包括探索Osx上游調(diào)節(jié)因子。治療骨質(zhì)疏松癥迫切需要促骨形成新藥,Osx作為骨分子開(kāi)關(guān)是理想的新靶點(diǎn)。而臨床上的另一種骨病為尋找 Osx上游調(diào)節(jié)因子提供了很好的參考,那就是黃韌帶骨化(ossification of the ligamentum flavum,OLF),由于尚未明確的病理性原因在骨外組織黃韌帶里刺激了新骨的形成。

    1 黃韌帶骨化

    黃韌帶是脊柱椎管內(nèi)維持脊柱穩(wěn)定性的一個(gè)韌帶組織結(jié)構(gòu)。黃韌帶主要由彈力纖維、膠原纖維、網(wǎng)狀纖維和細(xì)胞基質(zhì)組成[7]。OLF屬于脊柱韌帶病理性異位骨化性疾病,頸椎、胸椎和腰椎均可發(fā)生,其中最常發(fā)生在胸椎尤其是下胸段部位(T9~T12)[8-10]。OLF的病理學(xué)特征屬于軟骨內(nèi)成骨過(guò)程[11]。其組織病理學(xué)變化為:彈性纖維變性、降解;膠原纖維大量增生,局部成纖維細(xì)胞分化形成軟骨細(xì)胞,進(jìn)而分泌軟骨基質(zhì)形成軟骨;隨后軟骨發(fā)生鈣化,新生血管長(zhǎng)入,局部的間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞,最終分泌骨基質(zhì),形成成熟骨組織骨化。

    胸椎黃韌帶骨化(thoracic ossification of the ligamentum flavum,TOLF)以胸椎的黃韌帶異位成骨為特征,被認(rèn)為是胸椎椎管狹窄和脊髓病的主要原因,會(huì)導(dǎo)致脊髓、神經(jīng)受壓。在TOLF 早期未壓迫脊髓時(shí)無(wú)明顯癥狀,而壓迫脊髓后常表現(xiàn)為雙下肢僵硬無(wú)力、間歇性跛行、腰背部疼痛或并發(fā)下肢疼痛,其起病隱匿,但一旦出現(xiàn)胸脊髓壓迫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)導(dǎo)致其功能?chē)?yán)重?fù)p害時(shí),致癱率極高[12]。

    2 黃韌帶骨化流行病調(diào)查

    流行病學(xué)調(diào)查顯示,OLF發(fā)病具有明顯種族差異、性別差異和家族性?xún)A向。OLF主要發(fā)生于亞洲人群,集中于中、日、韓等國(guó)家,而歐美及非洲相對(duì)較少[13-15]。種族差異提示OLF可能與某種遺傳因素相關(guān)。OLF被視為中老年性疾病[16],有研究顯示其平均發(fā)病年齡為61歲,男性多于女性。當(dāng)亞洲人年齡超過(guò)65歲后,OLF發(fā)病率可高達(dá)至20%,然而對(duì)于歐美人群發(fā)病情況則少有報(bào)道。在一項(xiàng)對(duì)中國(guó)南方1 736名志愿者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn),3.8%的志愿者患有TOLF,但無(wú)明顯癥狀[8];另一組研究對(duì)993例因存在胸部癥狀而就診患者的CT結(jié)果進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)重建胸椎后有63.9%的患者為沒(méi)有明顯椎管狹窄的TOLF[9]。明確何種類(lèi)型及程度的TOLF會(huì)引起脊髓損害是臨床診斷的關(guān)鍵和難題。

    3 黃韌帶骨化治療現(xiàn)狀

    外科手術(shù)減壓是目前對(duì)于TOLF所引起的胸椎椎管狹窄唯一有效的治療方法,然而多種手術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥如脊髓或神經(jīng)根損傷、硬膜外血腫形成、硬脊膜損傷及腦脊液漏、術(shù)后脊柱失穩(wěn)甚至后凸畸形等仍然給臨床治療和患者預(yù)后造成巨大困難,最嚴(yán)重的是術(shù)中脊髓損傷或術(shù)后血腫導(dǎo)致患者術(shù)后截癱。許多患者就診時(shí)病情已較重,至今仍無(wú)有效的非手術(shù)治療方法和早期診斷手段。

    4 黃韌帶骨化致病機(jī)制

    OLF致病機(jī)制尚不清楚。據(jù)報(bào)道OLF發(fā)生與多種因素相關(guān),如力學(xué)因素、遺傳因素、內(nèi)分泌以及微量元素等,這些因素尚難以明確闡明OLF發(fā)病機(jī)制。

    4.1 力學(xué)因素

    研究顯示力學(xué)異常在OLF 發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Maigne等[17]對(duì)胸椎黃韌帶附著部位的骨化進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的旋轉(zhuǎn)幅度與OLF發(fā)生頻率呈正相關(guān),這表明旋轉(zhuǎn)應(yīng)力對(duì)OLF起重要的作用。有研究報(bào)道了OLF發(fā)生于年輕棒球投手的病例,發(fā)現(xiàn)在患者胸腰椎交界處單邊左側(cè)OLF壓迫脊髓,同樣證實(shí)了反復(fù)局部的旋轉(zhuǎn)機(jī)械應(yīng)力可能促使OLF。研究發(fā)現(xiàn)胸腰椎后凸畸形的患者OLF的發(fā)生率較高,提示作用于黃韌帶的局部機(jī)械應(yīng)力會(huì)促進(jìn)骨化的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力會(huì)促進(jìn)黃韌帶細(xì)胞的成骨進(jìn)程。Fan等[18]對(duì)TOLF細(xì)胞進(jìn)行體外拉伸誘導(dǎo),發(fā)現(xiàn)Runx2、Osx、ALP的表達(dá)增加,提示機(jī)械應(yīng)力可誘導(dǎo)黃韌帶細(xì)胞成骨分化從而促進(jìn)TOLF。研究[19]發(fā)現(xiàn)作用于OLF細(xì)胞的周期性拉伸應(yīng)力可通過(guò)β-catenin信號(hào)途徑激活其骨化。Kim等[20]研究脊髓von-Mises應(yīng)力和橫截面積對(duì)脊髓壓迫的不同程度和形狀的影響,發(fā)現(xiàn)當(dāng)脊髓橫截面積減少30%~40%或壓縮4 mm發(fā)生形變時(shí),會(huì)出現(xiàn)脊髓癥狀。

    雖然關(guān)于機(jī)械應(yīng)力的研究相對(duì)較多,但仍無(wú)法解釋所有病例的致病機(jī)制,對(duì)于歐美、非洲等地關(guān)于機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致OLF的報(bào)道較少。脊柱局部應(yīng)力的異常影響對(duì)解釋OLF致病機(jī)制有其局限性。

    4.2 遺傳易感基因

    流行病學(xué)研究表明OLF主要發(fā)生在亞洲人群且有些患者具有家族傾向性,這些表明OLF可能與遺傳相關(guān)[17],研究已報(bào)道易感基因在OLF中起重要作用[21-22]。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)因其在人類(lèi)基因組中分布廣泛、遺傳穩(wěn)定性強(qiáng)、富有代表性、易于基因分型和快速自動(dòng)化分析等特點(diǎn),已作為易感基因和疾病遺傳因素研究的重要方法[23-24]。

    4.2.1Runx2 基因:Runx2是參與成骨細(xì)胞分化所必需的關(guān)鍵因子。Runx2調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞向成骨分化,促進(jìn)骨組織形成和重建,同時(shí)促進(jìn)多能干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化。有研究發(fā)現(xiàn)Runx2中兩個(gè)位點(diǎn)RS1321075和RS12333172在OLF患者和對(duì)照組之間有所不同,其中一個(gè)單倍型的位點(diǎn)表明與OLF的發(fā)病率增加有關(guān)[25]。使用成骨培養(yǎng)基誘導(dǎo)培養(yǎng)韌帶細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)Runx2表達(dá)增強(qiáng),同時(shí)軟骨形成因子如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白以及血管生成素1都顯著升高,加入Runx2 siRNA后這些基因表達(dá)均受到抑制,而非骨化對(duì)照組細(xì)胞沒(méi)有這些變化,提示Runx2參與異位骨化[26]。

    4.2.2骨形態(tài)發(fā)生蛋白:骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)是多功能性生長(zhǎng)因子,在成骨過(guò)程中具有關(guān)鍵調(diào)控作用[27],研究表明其參與異位骨化[28]。BMP家族有十多個(gè)亞型,其中與OLF相關(guān)的基因有BMP-2 、BMP-4等亞型[29]。有研究對(duì)OLF黃韌帶的BMPs及其受體BMPRs進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn)在骨化灶周?chē)某墒旌筒怀墒燔浌羌?xì)胞以及離骨化灶較遠(yuǎn)的紡錘體形細(xì)胞和圓形細(xì)胞中均存在BMPRs,同時(shí)發(fā)現(xiàn)BMPRs、BMP-2/-4和成骨蛋白-1/BMP-7的配體均共存于OLF,表明BMPs可能參與促進(jìn)OLF異位骨化位點(diǎn)的軟骨內(nèi)成骨,且OLF的骨化活動(dòng)是持續(xù)存在[30]。有研究在循環(huán)機(jī)械應(yīng)力作用下培養(yǎng)原代韌帶細(xì)胞,誘導(dǎo)其成骨,發(fā)現(xiàn)施加機(jī)械應(yīng)力能顯著提高胸椎黃韌帶細(xì)胞BMP-2 表達(dá)[31]。Moon等[32]發(fā)現(xiàn)經(jīng)腺病毒介導(dǎo)的BMP-2 cDNA基因轉(zhuǎn)染后的黃韌帶細(xì)胞可誘導(dǎo)新生骨形成,促進(jìn)脊柱融合。Qu等[21]發(fā)現(xiàn)存在于TOLF中BMP-2的兩個(gè)突變體,即c.460C>G:p.(R154 G) (Novo 1) 和 c.584 G>T:p.(R195 M) (Novo 2),功能測(cè)定發(fā)現(xiàn)突變BMP-2表達(dá)促進(jìn)成骨標(biāo)記基因表達(dá)和成骨分化,表明遺傳因素參與TOLF,由單核苷酸替換導(dǎo)致的BMP-2表達(dá)上調(diào)可能是TOLF的一種機(jī)制。BMP-4在成骨分化中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)患者中BMP-4的兩個(gè) SNP 位點(diǎn) RS17563 和 RS2855532帶“T”基因型和等位基因型頻率明顯高于正常人,提示BMP-4 基因與TOLF相關(guān)[33]。

    4.2.3COL6A1:Ⅵ型膠原是一種存在于細(xì)胞外基質(zhì)并具有細(xì)胞因子活性的纖維蛋白,可促進(jìn)細(xì)胞分化、增值、遷移等,是纖維軟骨分化的標(biāo)志物[34],也與成骨分化密切相關(guān)[35]。Ⅵ型膠原蛋白由 α1、α2 和α3 三條鏈構(gòu)成,其中編碼α1的COL6A1 基因被認(rèn)為是日本人群脊柱后縱韌帶骨化(OPLL)的易感基因,而OLF和OPLL在流行病學(xué)、病因?qū)W和病理學(xué)上都相似且共存,因此COL6A1很可能是OLF的潛在易感基因。研究發(fā)現(xiàn)COL6A1啟動(dòng)子(-572 T)SNP的等位基因頻率在OLF患者與正常人之間表現(xiàn)出顯著差異,此外由啟動(dòng)子(-572)、內(nèi)含子33(+20)和內(nèi)含子32(-29)SNP構(gòu)成的單倍型的總頻率在OLF患者與對(duì)照之間也存在顯著差異,表明COL6A1可能是漢族OLF的易感基因[22]。然而有學(xué)者得出相反結(jié)論,發(fā)現(xiàn)COL6A1的SNP多態(tài)性位點(diǎn)與OLF無(wú)明顯相關(guān),可能與基因座選擇、病例選擇以及研究方法差異有關(guān)[25]。

    4.2.4HLA-DQA1基因:人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)是最具有多肽性的抗原系統(tǒng)。有報(bào)道HLA單倍型與OLF相關(guān)[36],對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*0401同OLF呈正相關(guān),可能與OLF易感性相關(guān),DQA1*0201與OLF則呈負(fù)相關(guān),可能與OLF抗性相關(guān),表明在HLA-DQA1位點(diǎn)存在易感和抵抗雙重作用,這可能是影響OLF發(fā)病的因素之一。但該研究樣本量較小,該基因和OLF的相關(guān)性有待進(jìn)一步核實(shí)。

    4.2.5成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)及其受體FGFR在骨骼發(fā)育中起重要作用,調(diào)控成骨細(xì)胞增殖、分化和凋亡,其中FGF2是骨和軟骨分化的重要調(diào)節(jié)因子[37]。直接測(cè)序法對(duì)患者和對(duì)照者的FGF2、FGFR1、FGFR2和SNP之間的關(guān)系進(jìn)行了對(duì)照研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FGF2的rs 1476217多態(tài)性位點(diǎn)與OLF相關(guān)[38]?;蚨鄳B(tài)性SNP與OLF的相關(guān)性研究有助于發(fā)現(xiàn)OLF易感基因。但是現(xiàn)在關(guān)于OLF易感基因的研究仍然處于探索階段。對(duì)于同一基因同一位點(diǎn)的SNP相關(guān)性研究分析,不同學(xué)者的結(jié)果存在一定差異,其原因可能涉及多因素,因此開(kāi)展大樣本量研究有利于發(fā)現(xiàn)OLF易感基因位點(diǎn)。

    4.3 內(nèi)分泌因素

    相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌代謝異常可能與OLF有關(guān)?;加刑悄虿 ⒎逝职Y、氟骨癥、鈣磷代謝異常等疾病的患者更易發(fā)生OLF。研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病小鼠中TOLF發(fā)生率較高,推測(cè)高血糖所致胰島素樣生長(zhǎng)因子升高可能與OLF有關(guān)[39]。瘦素是一種由脂肪組織分泌并參與體內(nèi)糖、脂肪、能量代謝的肽類(lèi)激素,也參與骨骼的形成。研究發(fā)現(xiàn)女性骨化患者體內(nèi)瘦素受體表達(dá)高于對(duì)照女性,提示瘦素可能與韌帶骨化的發(fā)病相關(guān)[40]。其他學(xué)者亦證實(shí)瘦素與OLF相關(guān),實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)STAT3、Runx2和類(lèi)固醇受體共激活因子1是介導(dǎo)瘦素刺激TOLF的影響分子,解釋了患有高瘦素血癥的肥胖人群容易發(fā)生OLF[41]。盡管內(nèi)分泌代謝異??赡軙?huì)引起OLF,但是研究報(bào)道較少,缺乏大量病例,仍待進(jìn)一步研究。

    4.4 微量元素

    微量元素異常可能與OLF有關(guān)。有報(bào)道表明骨骼氟含量超標(biāo)可引起OLF[42]。實(shí)驗(yàn)提示氟化物可能通過(guò)刺激退變黃韌帶細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化、成熟,而且在誘導(dǎo)黃韌帶退變基礎(chǔ)上進(jìn)一步骨化[43]。Wang等[44]對(duì)OLF黃韌帶組織中微量元素進(jìn)行了提取定量分析,發(fā)現(xiàn)Ca、F、Zn、Mn、Mo等含量上升,而Cu含量降低,提示微量元素變化可能參與OLF 。有研究表明基礎(chǔ)代謝元素水平與TOLF相關(guān)[43]。這些元素對(duì)OLF的影響機(jī)制尚不清楚。

    4.5 Notch信號(hào)通路

    Notch 是介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體蛋白,影響成骨細(xì)胞增殖、分化和骨化[45]。研究發(fā)現(xiàn)OLF黃韌帶細(xì)胞在成骨分化期間JAG1、Notch2、HES1上調(diào),而Notch2過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)黃韌帶細(xì)胞的成骨分化,表明Notch參與OLF,Notch可能通過(guò)與Runx2和Osx相互作用影響黃韌帶細(xì)胞的成骨分化[46]。

    4.6 miRNA

    miRNA是一個(gè)重要的單鏈非編碼RNA家族,在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)miR-132-3p通過(guò)FOXO1、GDF5和SOX6抑制黃韌帶細(xì)胞成骨分化[47]。其他研究發(fā)現(xiàn)在黃韌帶細(xì)胞成骨分化過(guò)程中miR-615-3p表達(dá)降低,miR-615-3p可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄后抑制成骨調(diào)節(jié)因子GDF5和FOXO1達(dá)到負(fù)調(diào)控黃韌帶細(xì)胞成骨分化的目的[48]。最新研究發(fā)現(xiàn)miR-490-3p在胸椎黃韌帶細(xì)胞成骨分化過(guò)程中表達(dá)下調(diào),而miR-490-3p的過(guò)表達(dá)抑制了成骨分化。該研究揭示miR-490-3p通過(guò)靶向FOXO1抑制成骨分化參與胸椎黃韌帶骨化過(guò)程[49]。

    4.7 新方向機(jī)制-炎癥因子

    近年來(lái),炎癥過(guò)程對(duì)新骨形成的影響越來(lái)越受到重視。骨折后觀察到一個(gè)嚴(yán)格控制的炎癥期,它觸發(fā)修復(fù)級(jí)聯(lián)反應(yīng),對(duì)骨重建至關(guān)重要[50-51]。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型已經(jīng)表明腫瘤壞死因子α(TNF-α)在骨折愈合中的重要作用[52]。這表明腫瘤壞死因子-α參與促進(jìn)出生后骨折修復(fù),骨骼組織發(fā)育和出生后修復(fù)過(guò)程受不同機(jī)制的高度調(diào)控。異位骨化和一些骨形成過(guò)多的疾病顯示在炎癥期之前[53]。研究顯示炎癥因子Cox2參與了TNF-α的調(diào)控[54]。但炎癥因子對(duì)TOLF的影響尚不清楚。

    本課題組前期通過(guò)使用iTRAQ標(biāo)記的定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對(duì)TOLF黃韌帶中的蛋白質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)[55],其中有282種差異表達(dá)的蛋白質(zhì),功能聚類(lèi)分析顯示上述蛋白質(zhì)中有十種與炎癥有關(guān),包括腫瘤壞死因子(TNF)。ELISA驗(yàn)證患者血清TNF-α含量顯著高于對(duì)照組,進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TNF-α能夠誘導(dǎo)黃韌帶細(xì)胞中Osx的表達(dá),表明它可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,同時(shí)可激活Osx下游的成骨細(xì)胞基因OCN和ALP。

    TNF主要參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答以及抗腫瘤等過(guò)程,家族成員主要有 TNF-α、TNF-β和TNSF14等。其中TNF-α是一種由單核巨噬細(xì)胞分泌的涉及多種疾病發(fā)病機(jī)制的促炎癥細(xì)胞因子,對(duì)成骨分化有雙重作用[56-57]。為了探索TNF-α對(duì)TOLF發(fā)病機(jī)制的影響,本課題組進(jìn)行了深入研究[58],首先通過(guò)蛋白質(zhì)印記再次證實(shí)OLF 黃韌帶中TNF-α 蛋白水平升高,原代細(xì)胞經(jīng)TNF-α刺激后G1 / S特異性蛋白cyclin D1和c-Myc上調(diào),同時(shí)Bmp2和Osx也表達(dá)上調(diào),另外ERK抑制劑消除了TNF-α激活Osx的表達(dá)活性,提示TNF-α通過(guò)ERK途徑激活Osx,這表明TNF-α可能通過(guò)G1 / S特異性蛋白cyclin D1和c-Myc調(diào)控細(xì)胞增殖并且通過(guò)Osx誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化來(lái)參與TOLF,這是首次發(fā)現(xiàn)TNF-α參與TOLF。

    5 小結(jié)

    盡管對(duì)于OLF已有相關(guān)報(bào)道,但其發(fā)病機(jī)制仍處于探索階段。上述所提到的相關(guān)因素如機(jī)械應(yīng)力、遺傳易感基因、內(nèi)分泌及微量元素代謝異常,都暫時(shí)無(wú)法清楚解釋OLF的發(fā)病機(jī)制。由于基因及分子變化往往早于影像學(xué)病理表現(xiàn),如何有效防治TOLF是迄今為止尚未解決的醫(yī)學(xué)難題。對(duì)TOLF分子機(jī)制的深入研究將為探索其病因及早期診斷提供線(xiàn)索。

    前期通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)得到的差異表達(dá)蛋白質(zhì)譜提示了炎癥因子可能參與TOLF的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)TNF-α通過(guò)cyclin D1和c-Myc調(diào)控細(xì)胞增殖,同時(shí)通過(guò)Osx誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化參與TOLF ,揭示了TNF-α在胸椎OLF中的參與及其可能的機(jī)制,這表明炎癥成分對(duì)TOLF病因的影響。有必要進(jìn)一步研究以探討不同炎癥因子對(duì)OLF和Osx影響及其分子機(jī)制,這將使人們?cè)诘鞍踪|(zhì)水平更全面地認(rèn)識(shí)到OLF 的病理發(fā)病機(jī)制。OLF可能是個(gè)多因素參與的疾病,綜合考慮各方面因素的參與及其機(jī)制將有助于更全面深入地了解OLF的致病機(jī)制。另一方面,通過(guò)基于RNA測(cè)序的基因表達(dá)譜的最新研究表明,血管生成素2 (angiopoietin-2)參與TOLF的發(fā)生,該研究也顯示血管生成素2促進(jìn)了Osx的基因表達(dá),是Osx的上游因子[59]。綜上,開(kāi)展對(duì)于黃韌帶骨化致病機(jī)制的研究能夠?yàn)閷ふ?Osx上游調(diào)節(jié)因子、進(jìn)而研發(fā)促骨形成新藥提供新的思路。

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