阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的Meta分析

敖先偉 張艷芳 畢紅兵 任長青 孫曉順

荊州市第二人民醫(yī)院，湖北 荊州 434000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)均是目前常見的慢性病，隨著其發(fā)病率的日益增長，對DM合并OP的關(guān)注度越來越高，特別是在老年患者中[1-2]。近年的研究[3-6]發(fā)現(xiàn)，DM與OP之間存在某種關(guān)系，有時同時發(fā)生，而有時又因果關(guān)系而發(fā)展。有研究[7-8]認(rèn)為，DM會隱匿地破壞骨骼的微觀結(jié)構(gòu)，并增加OP的發(fā)生率，且DM持續(xù)的時間和血糖控制程度與骨密度(bone mineral density，BMD)值降低呈負(fù)相關(guān)[9]。現(xiàn)已有較多關(guān)于阿侖膦酸鈉片聯(lián)合阿托伐他汀治療DM合并OP的報道，并取得了較好的臨床效果。本研究旨在通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對該治療方法的臨床療效及安全性進(jìn)行Meta分析，以期從循證醫(yī)學(xué)方面進(jìn)一步為阿侖膦酸鈉片聯(lián)合阿托伐他汀治療DM合并OP提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Embase及The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，檢索時間設(shè)定均為2010年1月至2020年4月。中文檢索詞為：“糖尿病”“骨質(zhì)疏松”“阿侖膦酸鈉”“阿托伐他汀”；英文檢索詞為：Diabetes mellitus、Osteoporosis、Alendronate、Atorvastatin。檢索策略采用主題詞+自由詞相結(jié)合的形式。

1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①單臂研究、綜述、基礎(chǔ)性研究、動物試驗(yàn)等文獻(xiàn)；②干預(yù)措施不同；③診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評價指標(biāo)不一致。

1.2 方法

使用EndNote文獻(xiàn)管理軟件導(dǎo)入收集的文獻(xiàn)，去重后依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)確定納入的文獻(xiàn)。對納入文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)推薦方法進(jìn)行質(zhì)量評價[12]，包括隨機(jī)分配、分配隱藏、對實(shí)施者使用盲法、對結(jié)局指標(biāo)是否采用盲法、對結(jié)果數(shù)據(jù)報告是否完整、是否選擇性報告研究結(jié)果及其它七個方面。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行“是”(偏移風(fēng)險低)、“否”(偏移風(fēng)險高)、“不清楚”(偏倚風(fēng)險不確定)3個級別評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata14.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用風(fēng)險比(RR)及其95%CI為合并效應(yīng)量，當(dāng)其95%CI不包括1時表示兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；連續(xù)變量用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI為合并效應(yīng)量，當(dāng)其95%CI不包括0時表示兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用Q統(tǒng)計量及I2統(tǒng)計量，當(dāng)P≥0.1，I2<50%時，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.1或I2>50%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

初步檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)63篇，其中英文1篇，中文62篇；剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到25篇；經(jīng)篩查最終納入10項(xiàng)[14-23]研究(見圖1)。共包括937例研究對象，其中觀察組471例，對照組466例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 質(zhì)量情況

納入的研究均存在一定方法學(xué)缺陷，納入的10項(xiàng)研究中，5項(xiàng)[15,17,19-20,22]采用隨機(jī)數(shù)字表法、1項(xiàng)[21]采用分層法、1項(xiàng)[14]采用單雙號數(shù)字法；3項(xiàng)[16,18,21]未注明隨機(jī)方法；均未提及雙盲、分配隱藏；所有文獻(xiàn)均未提及脫落情況；故文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1BMD變化的Meta分析結(jié)果：10項(xiàng)研究均記錄有四個部位的BMD變化情況。四個部位的Meta分析均具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2、圖3。

圖3 BMD改變森林圖

表2 不同部位BMD改變的Meta分析結(jié)果

2.3.2疼痛評分Meta分析結(jié)果：共有4項(xiàng)研究記錄有疼痛評分，NRS評分[16,22]及VAS評分[18,23]各兩項(xiàng)。Meta分析合并結(jié)果顯示SMD為-3.07(-3.90，-2.23)，Z=7.21，P=0.000(見圖4)，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 疼痛評分變化森林圖

2.3.3血液指標(biāo)Meta分析結(jié)果：有4項(xiàng)研究[14,19-21]報道了血鈣、血磷改變的有效數(shù)據(jù)。根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果均予固定效應(yīng)模型檢驗(yàn)，Meta分析結(jié)果血鈣SMD為0.00(-0.20，0.20)，Z=0.02，P=0.983；血磷SMD為0.08(-0.12，0.28)，Z=0.77，P=0.438(見圖5)，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5 血鈣、血磷改變森林圖

2.3.4不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果：共有6項(xiàng)研究[15,17,19-21,23]記錄有不良反應(yīng)，包括惡心、腹痛、腹脹、便秘、頭痛5類，按不良反應(yīng)類別進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果見表3、圖6，各類不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。如果從不良反應(yīng)總發(fā)生率方面比較分析，RR為0.53(0.33,0.84)，P=0.008<0.05，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果

圖6 不良反應(yīng)分析森林圖

2.3.5敏感性分析：采用逐一剔除各個研究的方法進(jìn)行敏感性分析，予腰椎BMD改變進(jìn)行分析，結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定(圖7)。

圖7 腰椎BMD敏感性分析圖

2.3.6發(fā)表偏倚：予腰椎BMD 改變指標(biāo)采用Egger’s 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果為t=1.07，P=0.317>0.05，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小(圖8)。

圖8 腰椎BMD的 Egger’s 檢驗(yàn)分析圖

3 討論

DM和OP是老年人常見疾病，Albright[24]首次提出了糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的觀點(diǎn)，兩者的關(guān)系很復(fù)雜。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥( diabetes osteoporosis, DOP)是一種繼發(fā)于DM的繼發(fā)性O(shè)P，目前考慮與下列因素有關(guān)：①高血糖引起鈣、磷、鎂等礦物質(zhì)代謝障礙[25-26]；②胰島素水平絕對或相對不足導(dǎo)致其調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的增殖和分化及骨質(zhì)代謝的功能降低[27-29]；③DM微血管病變影響骨代謝[30]及DM腎病時維生素D不能激活影響鈣吸收[31]；④其他可能引起DM伴OP的因素還包括藥物、激素水平、遺傳、飲食等。依據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南( 2017)》[32]，抗OP藥物按作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類藥物及傳統(tǒng)中藥。阿侖膦酸鈉為雙膦酸鹽類藥物，能抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，干擾破骨細(xì)胞附著，從而降低骨轉(zhuǎn)換速率，使骨量增加[33]，CFDA 批準(zhǔn)其用于治療絕經(jīng)后OP和男性O(shè)P，有些國家還批準(zhǔn)用于治療糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的OP[32]。阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑，研究證實(shí)[34-35]其能降低骨代謝率，增加成骨活性，具有雙重作用模式，促進(jìn)骨的合成代謝和抗再吸收作用。

本研究提示阿侖膦酸鈉片聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療DM合并OP與單用阿侖膦酸鈉片比較，BMD改變中腰椎、股骨頸、股骨粗隆、前臂均有統(tǒng)計學(xué)意義，并提示聯(lián)合治療能夠提高骨密度。在疼痛評分方面，聯(lián)合治療組與單用阿侖膦酸鈉組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合治療能減輕疼痛，增加患者的治療依從性。另外在血液生化指標(biāo)方面，本研究結(jié)果表明兩組血鈣、血磷比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合治療組較單用阿侖膦酸鈉組對血鈣、血磷無影響。在不良反應(yīng)方面，各個亞組均未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，說明聯(lián)合治療組并未增加各種不良反應(yīng)，并可降低總不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床應(yīng)用較安全。

本次研究結(jié)果雖然表明阿侖膦酸鈉片聯(lián)合阿托伐他汀治療DM合并OP的臨床療效較好，值得進(jìn)一步研究，但同樣存在局限性。首先，所納入的研究均缺乏長期的隨訪結(jié)果，缺乏長期的療效數(shù)據(jù)，且用藥的療程不統(tǒng)一；其次，所納入的研究均在國內(nèi)進(jìn)行，缺乏國外數(shù)據(jù)及對不同地區(qū)、不同種族的亞組數(shù)據(jù)。絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患病率較高，但所納入的文獻(xiàn)缺少具體的性別數(shù)據(jù)(包括絕經(jīng)后女性數(shù)據(jù))，因而未能行相關(guān)亞組分析；再次就是不良反應(yīng)方面缺乏肝腎功能等血液指標(biāo)監(jiān)測結(jié)果，對其安全性的評估不足；還有可能出現(xiàn)的發(fā)表偏倚情況也對結(jié)果有一定的影響。本研究納入的文獻(xiàn)偏少，樣本量相對較少，且文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高，對結(jié)果也可能有一定的影響。期待今后有更多高質(zhì)量隨機(jī)、雙盲的研究，為臨床提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。