經(jīng)動(dòng)脈選擇性內(nèi)放射治療用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

柴 斌，周國鋒，鄭傳勝

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430022)

結(jié)直腸癌發(fā)病率居全世界惡性腫瘤發(fā)病率第3位、癌癥致死第2位[1]。肝臟是結(jié)直腸癌最常見轉(zhuǎn)移部位，死于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastasis, CRLM)患者約占結(jié)直腸癌死亡總數(shù)的2/3[2-3]。既往研究[4]表明，對(duì)CRLM進(jìn)行局部治療可顯著延長(zhǎng)患者總生存期(overall survival, OS)；經(jīng)手術(shù)徹底清除肝轉(zhuǎn)移病灶后，5年生存率可達(dá)40%；但約80%患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)[5]。為改善無法手術(shù)CRLM患者的預(yù)后，現(xiàn)已開展多種局部治療方式，如熱消融、TACE和選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiotherapy, SIRT)等[6-7]。SIRT是聯(lián)合采用介入手段與放射治療(簡(jiǎn)稱放療)的方式，本文對(duì)其治療CRLM的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SIRT原理及優(yōu)勢(shì)

CRLM雖屬乏血供轉(zhuǎn)移瘤，但其來自肝動(dòng)脈的血供仍多于非瘤肝組織，這一特點(diǎn)使得經(jīng)動(dòng)脈途徑SIRT成為可能[8]，即將導(dǎo)管超選擇插入腫瘤供血?jiǎng)用}，注入經(jīng)放射性標(biāo)記微球進(jìn)行栓塞，同時(shí)實(shí)現(xiàn)選擇性局部放療。相比外科手術(shù)切除和消融治療，SIRT不受轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目及位置限制，且在合并門靜脈癌栓情況下仍可施行。由于正常肝組織對(duì)輻射的耐受性較差，SIRT所用放射性微球均以穿透距離較短的β射線為主，如常用的釔-90(90Y)微球，其組織穿透距離僅12 mm。單次SIRT可將超過120 Gy輻射劑量置入腫瘤內(nèi)部，其對(duì)腫瘤組織的殺傷能力遠(yuǎn)高于外放療，且對(duì)非瘤肝臟的損傷較小[9-10]。SIRT前需經(jīng)導(dǎo)管在腹腔動(dòng)脈水平選擇性注入99mTc標(biāo)記的聚合白蛋白，隨后行SPECT成像，觀察微球在腫瘤內(nèi)的分布、非瘤肝實(shí)質(zhì)的輻射劑量及肝-肺分流情況，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

2 SIRT作為二線或三線治療方法用于難治性CRLM

SAXENA等[11]分析2006—2013年間302例接受SIRT的化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)難治性CRLM患者生存狀況，結(jié)果顯示SIRT術(shù)后中位OS為10.5個(gè)月，客觀緩解率(objective response rate, ORR)為39%，其中完全緩解(complete response, CR)占1%、部分緩解(partial response， PR)為38%；且腫瘤對(duì)放療的反應(yīng)程度與生存收益顯著相關(guān)，CR+PR患者中位OS為20.9個(gè)月，而疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)患者中位OS僅4.0個(gè)月。KENNEDY等[12]回顧分析606例接受SIRT的化療難治性CRLM患者的生存數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)中位OS為9.6個(gè)月，而二線、三線化療失敗后再接受SIRT患者的中位OS為9.0個(gè)月和8.1個(gè)月。對(duì)于CRLM患者，如一線化療失敗，將SIRT作為二線(或二線失敗后，作為三線)治療方式，可為患者帶來明確生存收益。KENNEDY等[13]報(bào)道，606例接受SIRT的化療難治性CRLM患者的中位OS為10.0個(gè)月；而二、三線化療失敗后接受靶向藥物(瑞戈非尼)或安慰劑治療患者的中位OS僅為6.4個(gè)月和5.0個(gè)月[14]。既往文獻(xiàn)[15-17]報(bào)道，接受5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等一線化療方案(即FOLFOX或FOLFIRI方案)后，CRLM患者ORR為50%～56%，中位OS為6.4～12.9個(gè)月；而在一線化療失敗患者中，傳統(tǒng)二線或三線化療后緩解率僅為5%～25%，中位OS為8.6～9.5個(gè)月[18-20]。SIRT無論是在緩解率還是生存期方面均優(yōu)于傳統(tǒng)二、三線化療，有望成為治療一線化療失敗CRLM患者的首選手段。

3 SIRT用于一線治療CRLM患者

基于上述研究結(jié)果，目前已有SIRFLOX、FOXFIRE-Global和FOXFIRE三項(xiàng)全球多中心研究[21-23]嘗試將SIRT用于一線治療CRLM。

3.1 SIRFOLX研究 為比較SIRT聯(lián)合化療(mFOLFOX6方案)與單純化療干預(yù)CRLM效果，van HAZEL等[21]設(shè)計(jì)了SIRFLOX研究，于2006年10月—2013年4月共納入530例CRLM患者，并將其隨機(jī)分為SIRT聯(lián)合化療組(SIRT組，267例)和單純化療組(化療組，263例)，以肝內(nèi)或肝外疾病進(jìn)展為主要結(jié)局事件計(jì)算無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)；相比化療組，SIRT組中位PFS顯著延長(zhǎng)(20.5個(gè)月 vs 12.6個(gè)月，P=0.002)、ORR顯著增加(78.7% vs 68.8%，P=0.042)，但肝轉(zhuǎn)移病灶二期切除率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GARLIPP等[24]認(rèn)為該研究中二期切除率較低的原因可能在于患者選擇偏倚，其中40%患者入組時(shí)已存在肝外轉(zhuǎn)移、45%患者未行原發(fā)結(jié)直腸腫瘤切除術(shù)；而對(duì)于已出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移的CRLM患者，即使SIRT降低了肝臟病灶的切除難度，其遠(yuǎn)期生存亦未能獲益于外科手術(shù)。為加以驗(yàn)證，GARLIPP等[24]從SIRFOLX研究總體病例中篩選472例具有完整影像學(xué)隨訪資料者(SIRT組244例，化療組228例)，由14名不知曉治療信息及肝外轉(zhuǎn)移情況的外科醫(yī)師僅根據(jù)肝臟影像學(xué)資料評(píng)估CRLM是否具有可切除性，結(jié)果顯示SIRT組可切除率顯著高于化療組(38.1% vs 28.9%，P<0.001)。

3.2 FOXFIRE-Global研究 SIRFOLX研究已證實(shí)SIRT可顯著延長(zhǎng)CRLM患者的PFS，其能否進(jìn)一步改善OS成為關(guān)注焦點(diǎn)。GIBBS等[22]發(fā)布的研究結(jié)果表明，SIRT組與化療組CRLM患者中位OS相仿(24.3個(gè)月 vs 24.6個(gè)月，P=0.810)。雖然SIRT未能改善總體遠(yuǎn)期預(yù)后，但對(duì)原發(fā)結(jié)腸癌部位進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)SIRT組與化療組中左側(cè)結(jié)腸癌患者的中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24.6個(gè)月 vs 26.6個(gè)月，P=0.264)，而SIRT組中右側(cè)結(jié)腸癌患者的中位OS較化療組延長(zhǎng)約4.9個(gè)月(22.0個(gè)月 vs 17.1個(gè)月，P=0.008)。原發(fā)腫瘤位于右半結(jié)腸是CRLM不良預(yù)后因素[25-26]。上述結(jié)果提示，SIRT可能更適合作為右側(cè)結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的一線治療方式。

3.3 FOXFIRE研究 FOXFIRE研究與前兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)基本相同，僅化療用藥改為OxMdG方案(與mFOLFOX6方案化療藥物相同，用藥順序有所差異)。WINTER等[23]在2009年11月—2014年11月共納入364例CRLM患者，其中單純化療182例(化療組)、SIRT聯(lián)合化療182例(SIRT組)，2組中位OS(21.9個(gè)月 vs 25.2個(gè)月，P=0.164)及肝臟病灶手術(shù)切除率(18% vs 21%，P=0.508)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SIRT后行外科切除的病理檢查結(jié)果證實(shí)，微球主要分布于腫瘤邊緣內(nèi)外1 mm范圍內(nèi)，其次是距腫瘤邊緣>2 mm的腫瘤內(nèi)部，非瘤肝組織內(nèi)含量最少；相比單純化療，SIRT聯(lián)合化療患者存活腫瘤百分比顯著降低[23]，在組織學(xué)層面進(jìn)一步證實(shí)了SIRT的有效性及安全性。

3.4 聯(lián)合生存分析 針對(duì)目前3項(xiàng)共納入1 103例CRLM患者(SIRT組554例，化療組549例)的聯(lián)合分析[27]結(jié)果表明，SIRT組與化療組中位OS(22.6個(gè)月 vs 23.3個(gè)月)、中位PFS(11.0個(gè)月 vs 10.3個(gè)月)及手術(shù)切除率(17% vs 16%)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不論單獨(dú)還是3項(xiàng)研究聯(lián)合分析，SIRT組ORR均較化療組顯著增加。

綜上，盡管SIRT作為一線治療方案對(duì)CRLM患者肝臟局部療效確切，但其并未改善PFS或OS，可認(rèn)為SIRT僅暫時(shí)改變疾病生物學(xué)特性，而不能改善預(yù)后。SIRT能否針對(duì)特定患者群體(如原發(fā)腫瘤位于右側(cè)結(jié)腸者)獲得更好療效尚需進(jìn)一步探索。

4 安全性評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)是治療腫瘤的難題，且與治療依從性密切相關(guān)。KENNEDY等[12]發(fā)現(xiàn)，606例接受SIRT的CRLM患者中，常見的≥3級(jí)不良反應(yīng)依次為腹痛(6.1%)、乏力(5.5%)、高膽紅素血癥(5.4%)、腹腔積液(3.6%)和胃腸道潰瘍(1.7%)；該組5例發(fā)生治療相關(guān)性死亡，其中3例死于≥3級(jí)放射性肝炎， 2例死于≥3級(jí)肝功能衰竭，均發(fā)生于首次治療后8～90天。WOLSTENHOLME等[28]公布的SIRT術(shù)后生活質(zhì)量分析報(bào)告顯示，SIRT后CRLM患者生活質(zhì)量評(píng)分下降多發(fā)生于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均無需臨床干預(yù)，表明SIRT無論作為CRLM一線治療還是二線治療均較為安全。

5 小結(jié)與展望

CRLM患者一旦出現(xiàn)化療抵抗，目前幾無任何手段能控制疾病進(jìn)展。作為挽救性治療，SIRT可使化療難治性CRLM患者獲得顯著生存收益，且安全性良好；雖能有效控制CRLM患者肝臟病灶，但難以延長(zhǎng)總體生存期，故目前不推薦將SIRT用于既往未接受過化療的患者。CHAUHAN等[29]正在進(jìn)行一項(xiàng)全球多中心三期臨床試驗(yàn)，目的在于評(píng)估SIRT對(duì)初次化療失敗CRLM患者的治療效果是否優(yōu)于單純化療，其結(jié)果或能為SIRT可否成為CRLM標(biāo)準(zhǔn)二線治療手段提供依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，臨床正在探索SIRT是否作為CRLM患者的一線治療方案。