子宮內膜癌保留生育功能的診療進展

傅浩輝,錢學茜 綜述,萬小云 審校

(浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州 310006)

子宮內膜癌(endometrial carcinoma,EC)是全球第六大最常見的惡性疾病,高收入國家的發(fā)病率高于低收入國家,肥胖和缺乏運動可能是兩個重要因素[1]。EC的好發(fā)人群為絕經(jīng)后婦女,中位發(fā)病年齡為63歲[2]。然而,年輕EC患者占比不斷增加,肥胖、多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、遺傳因素等可能是導致這一趨勢的原因。由于女性生育年齡的高齡化,國家二胎政策開放等因素,臨床上越來越多的患者要求保留生育功能。但是,早期EC的標準治療(全子宮和雙側附件切除±盆腹腔淋巴結清掃)[3]會使得患者生育能力徹底喪失,基于此類患者通常具有良好的組織病理分型及預后[4],尋求生育功能的保護成為一種重要的治療策略。

1 治療前的評估

2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)子宮內膜癌診療指南[3]指出早期EC患者保留生育功能必須符合以下5個條件:(1)病理學專家診斷為子宮內膜樣腺癌,高分化(G1);(2)影像學(MRI)證實腫瘤局限于子宮內膜;(3)影像學無可疑病灶轉移表現(xiàn);(4)無藥物治療及妊娠禁忌;(5)患者需充分知情早期EC的標準治療方案。國內的專家共識提出,早期EC患者保留生育功能的納入標準還包括[2]:患者年齡≤40歲;雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)均需陽性;CA125正常。準確的組織病理學評估具有重要的預后推測價值。2015年歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)指南[5]推薦刮宮術,并且應由至少2位病理專家進行診斷。近年來有研究表明,相較于刮宮術,宮腔鏡檢查能提高病理診斷的準確性[6-7]。

2 治療方式的選擇

目前,首選治療仍是大劑量孕激素,其作用機制可能與拮抗雌激素受體并作用于子宮內膜,促內膜細胞分化、凋亡,抑制腫瘤細胞生長相關?，F(xiàn)有的研究大部分為小樣本回顧性,且患者納入標準不一,缺乏比較性,因此沒有統(tǒng)一的治療劑量和療程。ESGO[5]建議,醋酸甲羥孕酮(MPA)400～600mg/d或醋酸甲地孕酮(MA)160～320mg/d,達到完全緩解(complete remission,CR)中位治療時間約6～7個月。我國專家[2]則推薦,MPA 250～500mg/d或MA 160～320mg/d,認為大部分患者在治療3～6月可達完全緩解。目前相關文獻表明,如治療超過12個月仍未完全緩解,則完全緩解可能性顯著降低,所以一般激素治療不建議超過12月[8]。

聯(lián)合治療方案包括:左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(LNGIUS)+口服孕激素、宮腔鏡治療+口服孕激素等。宮腔鏡下電切術可擴大切除范圍至病變內膜下的肌層組織,這使MRI評估提示肌層可疑浸潤的患者獲益[9]。且有越來越多的研究發(fā)現(xiàn),接受宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素的患者顯示出更低的復發(fā)率[9-10]。

對于CR后再復發(fā)的患者,若仍堅持保留生育功能,一般建議行初次治療方案。Wang等[11]對41例CR后復發(fā)的患者給予和初次治療方案相同的重復治療,其中23例復發(fā)性早期EC患者中,19例在重復治療后獲得CR,但重復治療的CR率低于初次治療。Yamagami等[12]研究表明,重復治療的CR率降低,但是對于早期EC(G1)來說,再次CR后與初次CR后的妊娠率無顯著差異。因此,重復初次方案治療仍可取得滿意的治療效果。

近年來,靶向治療、免疫治療在惡性腫瘤中的應用取得令人欣喜的效果。聯(lián)合PD-1抑制劑治療在錯配修復缺陷(MMR)的多種實體腫瘤顯現(xiàn)出滿意的客觀反應率[13]。以高通量測序技術為基礎,癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas)計劃首次全面地揭露了子宮內膜癌的分子特征[14],其中POLE超突變型和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI)具有很高的腫瘤突變負荷(TMB),是最有希望在免疫治療中獲益的潛在患者群體。NCT04046185是一項正在進行的臨床研究,主要目的是明確PD-1抑制劑聯(lián)合孕激素在有保留生育功能需求的早期EC患者中的療效。

3 治療安全性的探討

目前文獻表明,口服孕激素對早期EC患者的治療有效率為70% ～80%,復發(fā)率約為30%。研究表明,最初選擇激素治療的患者與手術患者的生存率并無顯著差異[15]。宮腔鏡治療聯(lián)合口服孕激素也是臨床應用較多的一種治療方案,部分學者認為在宮腔鏡下電切病灶組織,腫瘤細胞會隨膨宮液經(jīng)輸卵管逆行而轉移擴散。但一項meta分析共納入了19項研究,包括2944例子宮內膜癌患者,根據(jù)術前有無宮腔鏡檢查進行分組。結果顯示,宮腔鏡檢查組的腹水細胞陽性率明顯升高(OR為1.51),然而在亞組分析后發(fā)現(xiàn),對于早期EC患者,兩個亞組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.10),且對長期預后無影響[16]。

4 完全緩解后的妊娠管理

鑒于保守治療后的高復發(fā)率,以及潛在未明致病原因持續(xù)性存在,通常建議患者在獲得CR后積極備孕。早期EC患者經(jīng)孕激素治療可獲得高緩解率,但最終成功妊娠的比例并不令人滿意[17]。輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)應用可使患者的妊娠結局獲益[18-19]。Kim等[20]進行的一項回顧性研究納入了22例接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的患者,其中13例確診為PCOS,每次胚胎移植的臨床妊娠率為26.5%,著床率為16.7%,活產(chǎn)率為14.3%,累計臨床妊娠率為50.0%(11/22)。

至于妊娠對于EC復發(fā)的影響尚無統(tǒng)一定論,有學者認為妊娠可降低復發(fā)率,但不影響最終預后。Ichinose等[19]篩選了36例保守治療后獲得CR的病例,在CR后希望立即懷孕的26例患者中,最終有16例完成妊娠且成功分娩。通過Kaplan-Meier無復發(fā)生存曲線分析發(fā)現(xiàn),16例患者的復發(fā)風險較非妊娠活產(chǎn)組顯著降低(18.8% vs 70.0%,P＜0.05)。

5 分子分型在EC患者診治中的意義

5.1 EC的傳統(tǒng)分型及其局限性 EC的傳統(tǒng)分型由Bokhman[21]在1983年提出,雌激素依賴型(Ⅰ型)和非雌激素依賴型(Ⅱ型)。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年根據(jù)組織病理將EC分為子宮內膜樣癌、漿液性癌、黏液性癌、透明細胞癌等。

目前評估EC患者復發(fā)、轉移、預后的風險分層系統(tǒng)(如ESMO風險分層[22])依賴于全面的分期手術,且術前術后腫瘤的分級與組織分型可重復性差,準確性不足,所以我們有必要建立更為完善的風險分層系統(tǒng)。

5.2 分子分型的定義及分型方式 分子分型是近年來EC研究的主要進展,2020年NCCN指南首次推薦了EC的分子分型[3]。整合臨床病理和分子特征有望對早期EC患者盡早完成風險分層,從而指導臨床決策。

TCGA分型是由Kandoth等[14]以癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas)為基礎提出的分子分型,主要包括:(1)POLE超突變型:占5% ～10%,以DNA聚合酶基因ε外切酶結構域突變(POLE-EDM)為主要特點,預后最好;(2)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI):占30% ～40%,該亞型中大多由于錯配修復基因(MLH1)的啟動子甲基化,導致DNA堿基錯配校正功能異常;(3)低拷貝數(shù)型(CNL):占30%,預后僅次于POLE超突變型;(4)高拷貝數(shù)型(CNH):約占20%,TP53突變＞90%,預后最差。

TCGA分型雖然全面準確,但平臺要求高且價格昂貴不利于臨床推廣。Talhouk等[23]提出了ProMise分型,主要通過檢測錯配修復蛋白(MSH6、PMS2)表達、有無POLE突變、有無p53突變3個步驟,將子宮內膜癌歸入4個分子亞型:MMR-D型,POLE-EDM,p53野生型,p53突變型。ProMise分型與TCGA分型的各亞型并不是完全一一對應關系,但兩者間表現(xiàn)出近乎一致的生存曲線。

5.3 分子分型的臨床應用進展 Talhouk及Kommoss分別證實了ProMise分型在術前診斷標本與術后子宮切除標本具有高度的一致性[24-25],這表明ProMise分型可在更早的時間點對患者進行風險評估。同時Talhouk等[26]還將ProMise分型同ESMO推薦的風險分層進行對比,發(fā)現(xiàn)ProMise分型判斷患者預后的能力更強。此外,該研究發(fā)現(xiàn)POLE-EDM亞型在ESMO風險系統(tǒng)的分布為:高風險組[12(41.4%)]、中風險組[10(34.5%)]、低風險組[7(24.1%)],這表明部分中高風險患者的治療極有可能是過度的。Britton等[27]首先完成了ProMise分型在年輕子宮內膜癌(＜50歲)人群中的評估,發(fā)現(xiàn)肥胖的p53正常型與POLE-EDM具有最佳的預后。此外,有研究表明可聯(lián)合生物標記對ProMise亞組進一步風險分層,如 L1細胞黏附分子(L1-cell adhesion molecule,L1CAM)在MMR-D和p53野生型組過表達往往預示不良預后[28-29]。

POLE-EDM是一個強有力的預后因子,在相關研究中該亞型人群表現(xiàn)出最好的預后[30-31]。在年輕EC患者(＜50歲)中,POLE-EDM型占比約13.2%(34/257)[27]。鑒于在一系列回顧性研究中,POLE-EDM型均表現(xiàn)出極佳的預后,提示在該亞型人群中疾病進展的風險較低,有理由相信可以在該分子亞型中篩選出更多適合保守治療的患者,但是POLEEDM亞型中卻有相當一部分呈現(xiàn)出G3、淋巴脈管浸潤(lymph vascular space invasion,LVSI)、肌層浸潤(myometrial invasion,MI)等高風險病理特征[32-33]。因此,如何將分子分型整合到臨床實踐,仍需要更多循證醫(yī)學證據(jù)。

5.4 分子分型與EC保留生育功能的相關性 在接受保留生育功能治療的患者中,孕激素治療效果不佳者約占20%～30%,即使在獲得CR后,約有30%的復發(fā)率。此外,現(xiàn)在有越來越多的研究發(fā)現(xiàn),保留生育功能治療在一些超適應證的患者中也取得了令人欣喜的效果[34]。特別是中分化(G2)并不是絕對禁忌證[35-36]。分子分型對EC患者的預后預測能力已得到證實,故對于保留生育功能的患者有望起到一個更好的篩選過濾作用。

6 總 結

綜上所述,盡管對年輕EC患者,保留生育功能的治療非常重要,但是目前臨床應用仍然較少,因此限制了保留生育功能治療方案的探索及發(fā)展。且現(xiàn)有研究多為小樣本回顧性研究,為了確定保留生育功能治療的最佳選擇標準、激素治療方案、最佳劑量、治療時間和隨訪方案,仍需進行大型多中心試驗。分子分型有望對EC的精準治療開辟新的治療途徑。