PARP抑制劑卵巢癌治療研究進(jìn)展

余敏華,金明珠,狄 文*

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海 200127;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海 200025)

1 背 景

卵巢癌早期無(wú)特異臨床癥狀,就診時(shí)70%的患者已處于晚期[1],經(jīng)初始治療后患者3年累積復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%,5年總生存率不足50%[2]。晚期卵巢癌目前標(biāo)準(zhǔn)的初始治療方案為最大程度的腫瘤減瘤術(shù),隨后進(jìn)行6個(gè)療程的含鉑方案化療。然而,絕大部分卵巢癌患者隨后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),經(jīng)多線治療后進(jìn)展為鉑耐藥,往往預(yù)后不良[3]。晚期卵巢癌在手術(shù)和(或)化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后繼續(xù)采用化學(xué)藥物或靶向藥物進(jìn)行維持治療,目的是延緩復(fù)發(fā),延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。過(guò)去使用貝伐珠單抗作為維持治療藥物,患者獲益有限,近年來(lái)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制劑的出現(xiàn)極大改善了這一局面。一系列臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,PARP抑制劑無(wú)論是在一線維持還是鉑敏感復(fù)發(fā)維持階段,都顯著延長(zhǎng)卵巢癌患者的PFS,維持治療已成為卵巢癌治療的新模式。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.Food&Drug Administration,FDA)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)均批準(zhǔn)了PARP抑制劑用于維持治療的適應(yīng)證。此外,對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌,PARP抑制劑單藥或聯(lián)合其他藥物治療替代化療的方案也在不斷探索中,多個(gè)臨床試驗(yàn)在全球進(jìn)行,并取得了一定療效。本文現(xiàn)就PARP抑制劑在卵巢癌領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

2 PARP抑制劑的作用機(jī)制

DNA損傷修復(fù)在維護(hù)正常細(xì)胞的增殖和凋亡中起著重要作用。修復(fù)酶PARP于1963年首次被發(fā)現(xiàn),PARP作為DNA單鏈損傷的感受器,在DNA單鏈損傷后被激活,催化尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide,NAD)合成聚ADP-核糖(polyADP-ribose,PAR)鏈,將其連接于組蛋白,松弛染色質(zhì)并募集修復(fù)蛋白,從而參與腫瘤細(xì)胞的DNA單鏈損傷修復(fù)。在DNA復(fù)制過(guò)程中,未被修復(fù)的DNA單鏈損傷轉(zhuǎn)變成雙鏈損傷,通過(guò)同源重組,又可進(jìn)行修復(fù)。PARP酶和同源重組修復(fù)通路的存在,使得很多DNA損傷都可順利修復(fù),從而保持細(xì)胞正常的存活。乳腺癌易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)是抑癌基因,該基因突變可抑制DNA損傷后正常修復(fù)能力,引起同源重組缺陷(homologous recombination deficiency,HRD),即BRCA功能缺失或其他同源重組相關(guān)基因發(fā)生突變或功能缺失,使雙鏈斷裂的DNA修復(fù)不能通過(guò)同源重組修復(fù),最終致癌。在HRD腫瘤細(xì)胞中,DNA雙鏈無(wú)法修復(fù),PARP抑制劑又阻斷單鏈修復(fù),從而形成“合成致死”效應(yīng)[4]。

PARP抑制劑發(fā)揮作用主要通過(guò)抑制催化活性與“捕獲”能力兩方面:一方面,PARP抑制劑通過(guò)與NAD+競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合PARP,使PAR鏈無(wú)法形成,而PAR鏈在修復(fù)中起著重要作用,進(jìn)而使DNA單鏈損傷無(wú)法修復(fù);另一方面,PARP抑制劑能結(jié)合到PARP的NAD+結(jié)合位點(diǎn),形成穩(wěn)定的構(gòu)象,造成DNA-PARP的不可逆解離,這個(gè)過(guò)程被稱為DNA-PARP復(fù)合物的“捕獲”,這導(dǎo)致PARP始終與DNA結(jié)合,造成雙鏈損傷,使其無(wú)法修復(fù),從而持續(xù)產(chǎn)生致命性DNA損傷,發(fā)生染色體的融合和易位,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[5]。目前越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)表明,PARP抑制劑不僅可使BRCA突變或HRD陽(yáng)性的卵巢癌患者受益,也可使鉑敏感的卵巢癌患者受益,其機(jī)制可能與PARP抑制劑的捕獲作用有關(guān)。

3 已上市的PARP抑制劑國(guó)內(nèi)外適應(yīng)證的獲批情況

3.1 維持治療 復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療方面,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利均可用于鉑敏感復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療,中國(guó)NMPA批準(zhǔn)了尼拉帕利和奧拉帕利同樣的適應(yīng)證。在初治卵巢癌維持治療方面,美國(guó)FDA和中國(guó)NMPA均獲批了奧拉帕利用于新診斷BRCA突變上皮性卵巢癌患者,在一線含鉑化療方案達(dá)到完全緩解(complete remission,CR)或部分緩解(partial remission,PR)后的維持治療。尼拉帕利用于所有新診斷晚期卵巢癌,在一線含鉑化療方案達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療(表1)。

表1 PARP抑制劑的獲批適應(yīng)證

3.2 后線治療 目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)了奧拉帕利和盧卡帕利用于BRCA突變的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌的后線治療,尼拉帕利用于BRCA突變或HRD陽(yáng)性且鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌的后線治療,中國(guó)NMPA尚未批準(zhǔn)PARP抑制劑用于卵巢癌后線治療。

4 PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床研究

4.1 PARP抑制劑在卵巢癌中作為維持治療的療效

4.1.1 單藥治療

(1)初治卵巢癌一線維持治療:卵巢癌初始治療達(dá)到CR或PR后,需給予后續(xù)治療延遲復(fù)發(fā),改善生存預(yù)后。PARP抑制劑作為一線維持治療藥物完成了多項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),療效顯著。

尼拉帕利:尼拉帕利主要針對(duì)PARP1酶和PARP2酶,有較強(qiáng)的PARP捕獲能力,是全球第一個(gè)獲批用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者維持治療的PARP抑制劑。PRIMA研究[6]是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn),用于評(píng)價(jià)尼拉帕利對(duì)新診斷的、晚期、高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌、原發(fā)性腹膜或輸卵管癌患者一線含鉑化療后完全或部分緩解的維持治療的療效。無(wú)論是否存在BRCA突變均納入研究,研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,尼拉帕利可顯著延長(zhǎng)中位PFS約5.7個(gè)月,亞組分析顯示在HRD陽(yáng)性/BRCA野生型患者中,尼拉帕利組較安慰劑組中位PFS時(shí)間延長(zhǎng)11.4個(gè)月(19.6月vs 8.2月),復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%(HR=0.50,95%CI為0.31～0.83,P=0.006);BRCA野生型/HRD陰性的患者中,尼拉帕利組較安慰劑組患者的中位PFS時(shí)間延長(zhǎng)2.7個(gè)月(8.1個(gè)月vs 5.4個(gè)月),復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%(HR=0.68,95%CI為0.49～0.94,P=0.020),充分表明尼拉帕利用于一線維持治療可使晚期上皮性卵巢癌患者全人群有不同程度的獲益。中國(guó)正在進(jìn)行的PRIME研究,是一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),用于初治晚期卵巢癌含鉑化療達(dá)到CR/PR后的維持治療,目前已完成381例患者的入組。

奧拉帕利:SOLO1研究[7]顯示奧拉帕利用于BRCA1/2突變的初治晚期卵巢癌維持治療,中位隨訪41個(gè)月,疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%,奧拉帕利組和安慰劑對(duì)照組的3年P(guān)FS率分別為60%和27%(HR=0.30,95%CI為0.23～0.41,P＜0.001)。2020年ESMO公布SOLO1研究5年隨訪結(jié)果,奧拉帕利組和安慰劑對(duì)照組的5年P(guān)FS率分別為48%和21%,中位PFS分別為56個(gè)月和13.8個(gè)月(HR=0.33,95%CI為0.25～0.43)。其中中國(guó)隊(duì)列64例,隊(duì)列療效數(shù)據(jù)和全球一致。

(2)復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療:復(fù)發(fā)卵巢癌分為鉑敏感復(fù)發(fā)和鉑耐藥復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)患者化療緩解后也需維持治療,PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療的研究取得較大突破,FDA和NMPA均已批準(zhǔn)尼拉帕利和奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療。

尼拉帕利:NOVA研究[8]是針對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療患者。研究發(fā)現(xiàn)gBRCA突變、BRCA野生型/HRD陽(yáng)性以及BRCA野生型/HRD陰性患者均可通過(guò)尼拉帕利的維持治療獲得不同程度的生存獲益,其中g(shù)BRCA突變患者mPFS比安慰劑組延長(zhǎng)15.5個(gè)月,復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低73%(mPFS:21.0月 vs 5.5月,HR=0.27,P＜0.001)獲益最大。NORA研究是第一項(xiàng)全中國(guó)人群PARP抑制劑Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究,針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的維持治療,該研究吸收NOVA研究的經(jīng)驗(yàn),采用尼拉帕利個(gè)體化起始劑量(基線體重＜77kg或血小板計(jì)數(shù)＜150000/μL的患者使用200mg/d起始劑量,其余使用300mg/d)。2020年ESMO會(huì)議公布了NORA主要研究結(jié)果,共納入265例患者,尼拉帕利用于中國(guó)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療,尼拉帕利較安慰劑組明顯延長(zhǎng)PFS 12.9個(gè)月,降低整體人群68%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)(mPFS:18.3月vs 5.4月,HR=0.32,P＜0.0001),gBRCA突變組和非gBRCA突變組分別降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)78%和60%。該研究是首個(gè)在全中國(guó)人群中進(jìn)行的PARP抑制劑Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn),也是首次前瞻性驗(yàn)證了尼拉帕利個(gè)體化起始劑量較固定起始劑量有更好的耐受性且不影響療效。

奧拉帕利:奧拉帕利的Ⅱ期研究Study19研究[9]顯示,針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)患者,奧拉帕利較安慰劑明顯延長(zhǎng)患者PFS(mPFS:8.4月vs 4.8月,HR=0.35,P＜0.001),復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低65%,其中g(shù)BRCA突變患者從奧拉帕利維持治療中獲益更顯著(mPFS:11.2月 vs 4.3月,HR=0.18,P＜0.0001)。為進(jìn)一步驗(yàn)證Study19的結(jié)果,Ⅲ期SOLO2研究[10](其中中國(guó)隊(duì)列32例)將入組患者限定為攜帶gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者,奧拉帕利組的mPFS顯著優(yōu)于安慰劑組(mPFS:19.1月 vs 5.5月,HR=0.30,P＜0.0001)。2020年ASCO公布了總生存期的隨訪結(jié)果,mOS較安慰劑組延長(zhǎng)12.9個(gè)月,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,研究組對(duì)確認(rèn)進(jìn)展的患者進(jìn)行了事后分析,考慮可能與第一次疾病進(jìn)展后接受的治療有關(guān)。針對(duì)安慰劑組后續(xù)接受PARP抑制劑治療的患者進(jìn)行了調(diào)整后,mOS較安慰劑組延長(zhǎng)16.3個(gè)月(HR=0.56,95%CI為0.35～0.97),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

盧卡帕利:盧卡帕利針對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)患者的維持治療的ARIEL3研究顯示[11],總體人群的盧卡帕利維持治療組較安慰劑對(duì)照組中位PFS延長(zhǎng)5.4個(gè)月,復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低64%(mPFS:10.8月 vs 5.4月,HR為0.30～0.45,P＜0.0001),且BRCA突變、BRCA野生型/HRD陽(yáng)性和BRCA野生型/HRD陰性均有PFS獲益。

4.1.2 聯(lián)合用藥 一線維持治療方面,目前有關(guān)PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物治療的大型臨床試驗(yàn)較少。PAOLA-1研究[12]為一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),針對(duì)一線含鉑類藥物聯(lián)合貝伐珠單抗有效的晚期上皮卵巢癌患者,表明奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療較貝伐珠單抗作為維持治療,降低整體人群疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)41%,其中g(shù)BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽(yáng)性人群均有PFS獲益,而HRD陰性或未知人群相較貝伐珠單抗單藥無(wú)獲益?；熉?lián)合維利帕利序貫維利帕利的VELIA研究[13]顯示,與單用化療組相比,化療聯(lián)合維利帕利序貫維利帕利延長(zhǎng)BRCA突變、HRD陽(yáng)性和所有人群的PFS,但亞組分析顯示HRD陽(yáng)性和所有人群的PFS獲益均來(lái)自BRCA突變患者。

4.2 PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的研究 對(duì)于晚期卵巢癌患者,隨著患者復(fù)發(fā)線數(shù)增多,對(duì)鉑類藥物的耐藥性也逐漸增加,最終進(jìn)展為鉑耐藥或鉑抵抗復(fù)發(fā),成為卵巢癌難治性的主要原因[14]。鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌對(duì)含鉑化療方案不再響應(yīng),目前臨床推薦的非鉑化療反應(yīng)率不高,多在20%左右。近年來(lái),以?shī)W拉帕利、尼拉帕利為代表的PARP抑制劑作為卵巢癌的靶向藥物不僅在卵巢癌維持治療領(lǐng)域開展了多項(xiàng)研究,在復(fù)發(fā)卵巢癌治療領(lǐng)域也開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

4.2.1 單藥治療 尼拉帕利:尼拉帕利治療≥3線復(fù)發(fā)卵巢癌的QUADRA研究[15]中,鉑敏感復(fù)發(fā),攜帶BRCA突變和HRD陽(yáng)性患者的ORR分別為39%和26%;鉑耐藥復(fù)發(fā),攜帶BRCA突變和HRD陽(yáng)性患者的ORR分別為27%和10%。整體而言,無(wú)論鉑敏感還是鉑耐藥復(fù)發(fā)患者,只要有BRCA突變或同源重組缺陷的患者,均有較好的效果[15]。中國(guó)正在進(jìn)行尼拉帕利用于后線治療QUADRA研究的橋接試驗(yàn),計(jì)劃入組15例患者。

奧拉帕利:奧拉帕利是第一個(gè)在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中表現(xiàn)出臨床療效的PARP抑制劑。2016年發(fā)表的Study42[16]研究表明,對(duì)于治療≥3線含鉑化療方案的BRCA突變鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者,奧拉帕利單藥治療ORR為31.1%。國(guó)際多中心III期臨床研究SOLO-3[17]提示,針對(duì)既往接受了二線及以上化療的BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者,奧拉帕利單藥相較于傳統(tǒng)不含鉑化療方式,可顯著提高患者的客觀緩解率(ORR:奧拉帕利組 vs醫(yī)生決定組,71% vs 52%,P=0.002),延長(zhǎng)了中位PFS,表明了奧拉帕利單藥治療在gBRCA突變晚期卵巢癌患者中的療效。但在2019年發(fā)表的CLIO研究[18]中,與標(biāo)準(zhǔn)治療(卡鉑聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體/吉西他濱)相比,奧拉帕利單藥用于治療BRCA野生型鉑敏感或鉑耐藥復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌患者的ORR、中位PFS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盧卡帕利:Study10研究[19]和ARIEL2研究[20]匯總分析顯示,盧卡帕利治療≥2線BRCA突變復(fù)發(fā)性卵巢癌,整體人群ORR為53.8%,鉑敏感復(fù)發(fā)患者的ORR為65.8%,鉑耐藥復(fù)發(fā)患者為25%。

4.2.2 聯(lián)合用藥(包括抗血管生存藥物、免疫抑制劑、化療藥) 在鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌中,目前有PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物、免疫治療均有較好的治療效果。奧拉帕利聯(lián)合抗血管生成藥cediranib對(duì)比奧拉帕利單藥治療的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究納入90例鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組較單藥組可顯著延長(zhǎng)BRCA野生型卵巢癌患者的PFS和OS,而對(duì)BRCA突變型患者聯(lián)合治療較單藥治療無(wú)額外的生存獲益[21-22]。另一項(xiàng)Ⅱ期開放性、隨機(jī)對(duì)照AVANOVA研究納入了97例鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者,相比于尼拉帕利單藥,尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者,可顯著延長(zhǎng)PFS,無(wú)論患者的HRD狀態(tài)和無(wú)化療間期如何[23]。PARP抑制劑聯(lián)合免疫療法治療鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌方面也有相關(guān)報(bào)道,在2018年SGO大會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)奧拉帕利聯(lián)合程序性死亡配體1(PD-L1)單克隆抗體Durvalumab治療gBRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的II期單臂臨床研究,鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者ORR達(dá)到72%[14]。

在鉑耐藥復(fù)發(fā)的卵巢癌中,PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物cediranib的臨床研究為BAROCCO研究[24],該研究對(duì)比紫杉醇周療對(duì)照組、持續(xù)奧拉帕利+cediranib聯(lián)合治療組和間斷性聯(lián)合治療組的療效(奧拉帕利每日給藥,cediranib每周用藥5天),結(jié)果提示持續(xù)用藥組的mPFS(5.7m)較對(duì)照組(3.1m)相比,雖未取得統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但有延長(zhǎng)的趨勢(shì)(P=0.28)。尼拉帕利和PD-1單抗pembrolizumab聯(lián)合治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的I/II期單臂臨床的TOPACIO研究[25]提示,聯(lián)合治療鉑耐藥復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者的ORR為18%,治療效果不受BRCA狀態(tài)的影響。

5 PARP抑制劑安全性

PARP抑制劑常見的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。大部分不良反應(yīng)于服藥前3個(gè)月出現(xiàn),通過(guò)減量、暫停以及對(duì)癥治療等可緩解,但仍有10% ～15%的患者因不良反應(yīng)而終止治療[8,10-11]。

血液學(xué)毒性是PARP抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一,主要包括貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。貧血發(fā)生率為37% ～50%,3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為19% ～25%。血小板減少發(fā)生率為14%～61%,3～4級(jí)血小板減少發(fā)生率為1%～34%。中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于貧血和血小板減少,約為18% ～30%,其中4% ～20%為3～4級(jí)不良反應(yīng)。3種PARP抑制劑均有1%～3%的患者發(fā)生治療相關(guān)性腫瘤骨髓增生異常綜合征和急性白血病,但除盧卡帕利對(duì)照組外,其他兩組的對(duì)照組均有2%～4%的治療相關(guān)性腫瘤骨髓增生異常綜合征和急性白血病[8,10-11]。對(duì)于血液學(xué)毒性,可行血常規(guī)監(jiān)測(cè),通常第1年內(nèi),用藥第1個(gè)月每周復(fù)查1次血常規(guī),此后每月復(fù)查1次,1年后,可2～3月復(fù)查1次。當(dāng)出現(xiàn)血常規(guī)異常,根據(jù)各PARP抑制劑用藥說(shuō)明書,進(jìn)行劑量中斷和調(diào)整,以及相應(yīng)的對(duì)癥處理,如血紅蛋白＜7g/dL考慮輸血,血小板＜50000/μL或有出血傾向考慮輸注血小板和使用促血小板生長(zhǎng)因子,中性粒細(xì)胞＜1000/μL考慮使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。如出現(xiàn)持續(xù)性血細(xì)胞減少,應(yīng)盡早就診于血液科。

常見的非血液學(xué)毒性包括胃腸道反應(yīng)、疲勞、頭痛、失眠等。胃腸道不良反應(yīng)包括惡心、便秘、嘔吐和腹瀉,其中惡心是最常見的胃腸道不良反應(yīng),發(fā)生率為70% ～76%,多數(shù)為1～2級(jí)[20],僅3% ～4%的患者發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)。疲勞也是常見的不良反應(yīng)之一,發(fā)生率59% ～69%,大部分為1～2級(jí)癥狀,3級(jí)以上癥狀發(fā)生率小于3%。其他不良反應(yīng),如頭痛和失眠發(fā)生率也相對(duì)較高,3種PARP抑制劑均有報(bào)道,分別為18% ～25%和6% ～24%,但通常癥狀較輕微;心血管的不良反應(yīng)曾報(bào)道于NOVA研究[8]中使用尼拉帕利的患者,包括高血壓、心動(dòng)過(guò)速和心悸;腎功能損傷曾見于盧卡帕利和奧拉帕利的臨床研究。其他報(bào)道的不良反應(yīng)包括呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽、關(guān)節(jié)痛、背痛,皮膚光敏反應(yīng)、瘙癢癥、皮疹和外周水腫等。上述大多數(shù)癥狀通過(guò)對(duì)癥處理可緩解,必要時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。

目前大部分PARP抑制劑均有因不良反應(yīng)發(fā)生終止治療的事件,其中接受奧拉帕利的患者中有25%因不良反應(yīng)藥物減量,11%的患者最終因不良反應(yīng)終止治療[10];尼拉帕利標(biāo)準(zhǔn)劑量組有14.7%患者因不良反應(yīng)終止治療。值得一提的是,NORA研究表明,尼拉帕利的個(gè)體化起始劑量明顯降低了不良反應(yīng)事件,尤其是血液學(xué)毒性,其中血小板降低事件概率由標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)的33.8%(NOVA研究)降低為11.3%(NORA研究),因不良反應(yīng)終止治療的概率降為4%[8];接受盧卡帕利治療的患者中有55%因藥物不良反應(yīng)減量,13%終止治療[20]。

6 展望與思考

晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方式仍是腫瘤減瘤術(shù)聯(lián)合化療,但幾乎所有化療都會(huì)帶來(lái)各種各樣的副反應(yīng),如消化道不良反應(yīng)、心肝腎毒性、疼痛等,這些都會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。如何減少乃至免除化療帶來(lái)的痛苦,把一種惡性腫瘤變成慢性病,使每位患者有尊嚴(yán)的生活,是各個(gè)腫瘤研究領(lǐng)域的理想。最著名的例子為血液界靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),TKI的問(wèn)世徹底改變了慢性髓性白血病的治療局面,將一種中位生存期僅數(shù)年的惡性腫瘤變成了一種僅靠口服藥物就能使80%以上的患者的生存期接近正常人。PARP抑制劑維持治療已成為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療,且在后線治療方面也取得一定療效,但是PARP抑制劑能否替代化療,免除患者的化療嚴(yán)重副反應(yīng),成為“手術(shù)+PARP抑制劑”模式呢?目前關(guān)于尼拉帕利的QUADRA研究[20]、關(guān)于奧拉帕利的Study42[16]研究和SOLO-3[17]以及關(guān)于盧卡帕利的Study10研究[19]和ARIEL2研究[20]都是各種PARP抑制劑作為后線治療復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床研究,體現(xiàn)出了PARP抑制劑在后線治療中具有一定療效,但能否跨線成為一線治療尚缺乏臨床研究。其次,從PARP的作用機(jī)制看,PARP抑制劑不僅可使BRCA突變或HRD陽(yáng)性的卵巢癌患者受益,同時(shí)其“捕獲作用”也可能是鉑敏感的卵巢癌患者受益的原因。這提示研究者選擇合適的生物標(biāo)記物篩選出獲益最大的人群使用PARP抑制劑是卵巢癌精準(zhǔn)治療的方向,這也是未來(lái)臨床應(yīng)用的趨勢(shì)。

7 小 結(jié)

綜上所述,卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤之一,具有診斷時(shí)間晚、復(fù)發(fā)率高和死亡率高的特點(diǎn)。PARP抑制劑在卵巢癌初治一線維持和鉑敏感復(fù)發(fā)維持階段的應(yīng)用,均能顯著延長(zhǎng)卵巢癌患者PFS,目前PARP抑制劑維持治療已成為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來(lái)PARP抑制劑在后線治療方面也取得一定療效,尤其攜帶BRCA基因突變或HRD的患者獲益更大?，F(xiàn)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,以PARP抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥(包括抗血管生存藥物、免疫抑制劑、化療藥)有替代傳統(tǒng)化療的可能性。目前尚有許多問(wèn)題仍是未知或存在爭(zhēng)議,如PARP抑制劑如何選擇,PAPP抑制劑可否跨線使用、HRD檢測(cè)的臨床意義以及HRD陰性患者治療的優(yōu)選、維持治療的經(jīng)濟(jì)效益比等,這需更多的臨床研究來(lái)回答。