麻疹病毒受體與病毒侵入

逯光文，高福,2，嚴(yán)景華

1 中國(guó)科學(xué)院微生物研究所 中國(guó)科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101

2 中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院，北京 100101

麻疹病毒 (Measles virus，MV)是引起小兒麻疹的病原體。麻疹是一種高度接觸性的傳染性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization)統(tǒng)計(jì)，全球每年有約2 000萬(wàn)兒童罹患麻疹，僅2010年就有約13.93萬(wàn)患兒死于麻疹病毒感染[1]。麻疹病毒傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高，除引起常見(jiàn)的咳嗽，高燒，恐光和遍及面部、軀干和上肢的皮疹外，還易與支氣管肺炎或腦膜炎等并發(fā)，造成很高的死亡率[2-3]。

麻疹病毒屬副黏病毒科麻疹病毒屬，呈球形，為具囊膜的負(fù)鏈 RNA病毒[4]。病毒基因組編碼核衣殼蛋白 (Nucleocapsid protein，N)、磷酸化蛋白 (Phosphoprotein，P/C)、基質(zhì)蛋白(Matrix protein，M)、毒力蛋白 (Virulence factor，V)、膜融合蛋白 (Membrane fusion protein，F(xiàn))、血凝素蛋白 (Hemagglutinin，H)及聚合酶(RNA polymerase，L)。H和F蛋白位于病毒膜表面。在病毒的感染過(guò)程中，H蛋白與宿主特異性受體分子結(jié)合，起始病毒對(duì)細(xì)胞的感染。F蛋白直接介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜的融合，完成病毒的入侵過(guò)程[4]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的麻疹病毒受體有CD46 (Membrane cofactor protein，MCP)、CD150(Signaling lymphocyte activation molecule，SLAM)及最近發(fā)現(xiàn)的 Nectin-4 (Poliovirus receptor-related protein 4，PVRL4)[5-9]。這些受體的發(fā)現(xiàn)極大地促進(jìn)了麻疹病毒感染釋放機(jī)制的研究，同時(shí)，麻疹病毒H蛋白與3個(gè)受體復(fù)合體的結(jié)構(gòu)解析對(duì)抗病毒藥物的設(shè)計(jì)及腫瘤治療性病毒株的構(gòu)建具有重要的意義。

1 麻疹病毒的受體分子

1954年，Enders和Peeble首次分離出了麻疹病毒[10]，然而直到1993年才發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)麻疹病毒的受體 CD46，兩個(gè)不同的研究小組同時(shí)報(bào)道了在麻疹病毒不敏感細(xì)胞中轉(zhuǎn)染CD46可以導(dǎo)致麻疹病毒 (Edmonston疫苗株)的感染[6-7]。CD46也稱作補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白 (Complement regulatory protein)、膜共因子蛋白 (Membrane cofactor protein)或滋養(yǎng)層白細(xì)胞常見(jiàn)抗原(Trophoblast leukocyte common antigen)。除紅細(xì)胞外，人的大多數(shù)細(xì)胞表達(dá)CD46。CD46是一種絲氨酸蛋白酶，通過(guò)裂解C4b和C3b保護(hù)自身細(xì)胞免受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷[11]。CD46還充當(dāng)一個(gè)共刺激因子誘導(dǎo)CD4+細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化防止自身免疫性疾病的發(fā)生[12]，因此，一些病毒和細(xì)菌病原體似乎利用這個(gè)屬性直接結(jié)合CD46誘導(dǎo)免疫抑制[13]。研究表明，野生型麻疹病毒在猴腎細(xì)胞Vero及人宮頸癌細(xì)胞HeLa連續(xù)傳代，H蛋白第481位的天冬氨酸突變成酪氨酸、第546位的絲氨酸突變成甘氨酸后，H蛋白即能夠利用CD46作為受體，病毒轉(zhuǎn)變成這兩種細(xì)胞的適應(yīng)株[14-16]。CD46是典型的I型跨膜蛋白，其胞外包含4個(gè)短的重復(fù)序列 (Short consensus repeat，SCR1–SCR4)，N-端的 SCR1和 SCR2參與麻疹病毒H蛋白的結(jié)合[17]。

2000年，Tatsuo 等發(fā)現(xiàn)了第 2個(gè)麻疹病毒的受體-信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子 (Signaling lymphocyte activation molecule，SLAM)，也稱作CD150[8]。該受體能夠被臨床麻疹病毒株和疫苗株共同識(shí)別。SLAM可以在淋巴細(xì)胞，活化的和記憶性T細(xì)胞、B細(xì)胞，血小板，單核細(xì)胞，NKT細(xì)胞以及成熟的DC細(xì)胞中表達(dá)[18]。作為自身的配體，SLAM參與各種免疫功能，包括：T細(xì)胞和B細(xì)胞的共刺激、Th1細(xì)胞IFN-g的分泌及抑制B細(xì)胞的凋亡等[18-19]。SLAM屬于免疫球蛋白家族成員，其胞外包含1個(gè)V型和1個(gè)C2型免疫球蛋白樣 (Ig-like)結(jié)構(gòu)域。位于N-端的V結(jié)構(gòu)域與麻疹病毒H蛋白的結(jié)合介導(dǎo)病毒的粘附。研究表明麻疹病毒H蛋白與SLAM的親和力比H蛋白與CD46的親和力高5倍[20]，無(wú)論疫苗株還是野生病毒株都更傾向于利用SLAM作為受體。

盡管SLAM被發(fā)現(xiàn)作為麻疹病毒的受體，然而，不斷有證據(jù)顯示，麻疹病毒能夠不依賴于CD46和SLAM感染上皮細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞。利用基因微陣列技術(shù)，比較麻疹病毒易感和非易感細(xì)胞基因表達(dá)水平的差異，麻疹病毒的第3個(gè)受體分子得以發(fā)現(xiàn)。兩個(gè)研究小組在 2012年同時(shí)報(bào)道了Nectin-4在上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中作為麻疹病毒的受體[5,9]。Nectin-4屬于 Ig球蛋白超家族中的Nectin家族，該家族包括9個(gè)成員：4個(gè)Nectin分子 (Nectin 1-4)和5個(gè)Nectin樣分子 (Nectin-like 1-5，Necl 1-5)[21]。所有家族成員都是典型的Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外段、跨膜區(qū)和胞內(nèi)段組成。胞外段包含3個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域，N端是1個(gè)V結(jié)構(gòu)域[21]。Nectin分子的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域能夠與含PDZ的蛋白afadin結(jié)合，引起actin的聚集，Necl則沒(méi)有該功能[22]。Nectin家族成員能夠形成同源或異源二聚體參與鈣不依賴的細(xì)胞粘附過(guò)程，與細(xì)胞遷移、增殖及神經(jīng)突觸形成等功能相關(guān)[23]。Nectin-4在胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞、胃腺細(xì)胞以及肺、乳腺和卵巢腺瘤中高表達(dá)，在扁桃體、口腔黏膜、食道、以及呼吸道上皮細(xì)胞中也存在一定水平的表達(dá)[5,9]?？筃ectin-4 V結(jié)構(gòu)域的抗體能夠完全阻斷麻疹病毒的侵入，表明Nectin-4以N-端的V結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)病毒與宿主的相互作用。除了麻疹病毒利用Nectin-4作為受體外，Nectin家族還有些成員也被病毒所利用，如：Necl-5(CD155)是脊髓灰質(zhì)炎病毒的受體[24]，Nectin-1是人單純皰疹病毒 HSV1、HSV2以及牛皰疹病毒BHV-1受體[25]等。

盡管有報(bào)道認(rèn)為DC-SIGN和Langerin能夠結(jié)合麻疹病毒的 H蛋白，并促進(jìn)麻疹病毒的感染，但是，它們的相互作用不能引起病毒的膜融合過(guò)程，因此，不能算作麻疹病毒的受體[26-27]，但它們可能參與了病毒與細(xì)胞的黏附。事實(shí)上，DC-SIGN與多種病毒的囊膜蛋白結(jié)合，如艾滋病病毒、丙型肝炎病毒等。

2 麻疹病毒受體在病毒感染和釋放中的作用

過(guò)去一直認(rèn)為麻疹病毒是通過(guò)上呼吸道感染宿主，然而近幾年來(lái)的研究表明，肺泡巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞表面表達(dá)豐富的SLAM分子，它們才是麻疹病毒早期感染的靶細(xì)胞[28-30]。未成熟的DC細(xì)胞突觸能夠穿過(guò)肺泡上皮細(xì)胞俘獲病毒，病毒感染DC細(xì)胞的過(guò)程大致是通過(guò)以下的機(jī)制：盡管未成熟的DC細(xì)胞表面不表達(dá)SLAM，但麻疹病毒與DC細(xì)胞表面的DC-SIGN相互作用，誘導(dǎo)中性和酸性鞘磷脂酶 (Sphingomyelinase，SMase)的活化，DC-SIGN 依賴的 SMase 的活化將 SLAM 從胞內(nèi)儲(chǔ)藏腔招募到細(xì)胞表面[31]，促進(jìn)病毒的感染。感染的DC細(xì)胞攜帶病毒進(jìn)入引流淋巴結(jié)，將病毒呈遞給單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞，病毒在這些感染的淋巴細(xì)胞中復(fù)制，造成初期的病毒血癥。擴(kuò)增的病毒進(jìn)一步感染二級(jí)淋巴器官如胸腺、脾臟、扁桃體等，導(dǎo)致二級(jí)病毒血癥和急性免疫抑制[29]。接著病毒進(jìn)一步擴(kuò)散，通過(guò)上皮細(xì)胞表面表達(dá)的Nectin-4受體感染皮膚、腎臟、胃腸道、肝臟和呼吸道，并在上皮細(xì)胞中大量復(fù)制，然后從上皮細(xì)胞的頂部釋放出來(lái)，通過(guò)咳漱或噴嚏傳染給另一個(gè)個(gè)體[5,9,32](圖1)。這樣，SLAM和Nectin-4 盡管都是麻疹病毒的受體，然而SLAM和Nectin-4分別在病毒早期感染、病毒晚期感染和病毒釋放過(guò)程中扮演重要角色，同時(shí)DC-SIGN盡管不是病毒融合所必需的，但是麻疹病毒與DC-SIGN的相互作用對(duì)病毒的早期感染起著重要作用。

圖1 麻疹病毒的感染過(guò)程 (麻疹病毒H蛋白結(jié)合于未成熟DC表面的DC-SIGN分子，招募SLAM分子到細(xì)胞表面；隨后病毒H與SLAM分子特異性相互作用，介導(dǎo)病毒對(duì)SLAM高表達(dá)淋巴細(xì)胞 (如B，T細(xì)胞等)和DC細(xì)胞的感染；病毒隨淋巴細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)散，通過(guò)結(jié)合 Nectin-4分子感染上皮細(xì)胞，在上皮細(xì)胞中大量復(fù)制，并從上皮細(xì)胞頂部釋放)Fig. 1 Routes of measles virus infection. The initial settlement of the measles virus on the surface of immature DCs can be mediated by the interaction between viral H protein and DC-SIGN. This could lead to an increased recruitment and concentration of receptors such as SLAM from intracellular storage compartments. Then specific binding of H to SLAM leads to virus entry into lymphocytes such as T and B cells, and DCs, establishing early measles virus infection.The virus-infected leukocytes could carry the viruses to distal sites such as the skin, gastrointestinal and respiratory tracts, and etc, where measles virus is able to recognize Nectin-4 to infect epithelial cells. After further amplification,the virus is shed from the apical surface of epithelial cells during late infection.

3 麻疹病毒H蛋白與受體結(jié)合模式

麻疹病毒的H蛋白是由617個(gè)氨基酸組成的II型跨膜蛋白，C-末端在病毒膜外側(cè)。膜內(nèi)側(cè)只有35個(gè)氨基酸殘基。C-末端154～617位氨基酸形成H蛋白的“頭部”，該部分負(fù)責(zé)與受體結(jié)合?？拷さ?96個(gè)氨基酸殘基為“頸部”區(qū)，該區(qū)域在139和154位有兩個(gè)半胱氨酸，可能形成兩個(gè)分子間的二硫鍵，使H蛋白形成共價(jià)連接的二聚體，并在病毒表面進(jìn)一步裝配成四聚體結(jié)構(gòu)。當(dāng)頭部與受體結(jié)合后，引起H蛋白四聚體的分子重排，從而激活膜融合蛋白F，引發(fā)病毒與宿主細(xì)胞的膜融合[4]。2007年，兩個(gè)研究小組幾乎同時(shí)解析了疫苗株 (Edmonston strain)H蛋白頭部的晶體結(jié)構(gòu)[33-34]。晶體結(jié)構(gòu)顯示，H蛋白的頭部呈二聚體，兩個(gè)分子之間有二硫鍵相連。與其他副粘病毒相似，每一個(gè)單體是由 6個(gè)葉片(Blades b1-b6)組成的b-螺旋槳形 (b-propeller)結(jié)構(gòu)；每一個(gè)葉片包含 4個(gè)反向平行的b-折疊(S1-S4)，b-葉片之間通過(guò)S1和S4延伸出來(lái)的環(huán)(Loop)區(qū)相連，S1和S2組成了中心“裂隙”的底部。結(jié)構(gòu)還顯示，在H分子的中心存在一個(gè)唾液酸樣結(jié)合位點(diǎn)，但麻疹病毒的H蛋白不與唾液酸結(jié)合，也不具有神經(jīng)氨酸酶活性。

2010年，Santiago等解析了疫苗株(Edmonston strain)變異體 H蛋白 (這個(gè)變異體H蛋白546位的絲氨酸被甘氨酸取代，增強(qiáng)了與CD46的親和力)與受體 CD46的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)[35]。與沒(méi)有結(jié)合受體的H蛋白相比，結(jié)合CD46不會(huì)引起H蛋白發(fā)生明顯的構(gòu)象改變。CD46分子通過(guò)其N(xiāo)-端的SCR1和SCR2以及這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的loop結(jié)合于H蛋白b4-b5槳葉片之間的溝槽內(nèi)。SCR1及延伸的D’D loop形成一個(gè)凸起插入H蛋白，SCR1與SCR2之間的界面將H蛋白b4/b5之間的疏水口袋緊緊鎖住，SCR2的一面緊靠著H蛋白的b4。二聚體中每一個(gè)單體都結(jié)合一個(gè)CD46分子。

2011年Hashiguchi等解析了麻疹病毒H蛋白與第2個(gè)受體SLAM (猴SLAM，maSLAM)V結(jié)構(gòu)域 (maSLAM-V)的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)[36]。maSLAM-V呈現(xiàn)典型的V-型免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)，由 BED 和 AGFCC’C’兩組b-折疊片組成。在復(fù)合物結(jié)構(gòu)中，maSLAM-V 通過(guò)其 AGFCC’C’折疊片與H蛋白的b4、b5、b6槳葉片發(fā)生廣泛的相互作用，介導(dǎo)兩分子的結(jié)合；其中H-b5形成與SLAM的結(jié)合中心，這與之前的突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度一致。與CD46相似，SLAM的結(jié)合也不會(huì)引起麻疹病毒H蛋白的構(gòu)象變化。在該復(fù)合物結(jié)構(gòu)中同樣存在兩個(gè)H分子，形成典型的二聚體結(jié)構(gòu)；但Hashiguchi等通過(guò)細(xì)致分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)中的 H/SLAM 二聚體可以進(jìn)一步裝配形成兩種形式的四聚體構(gòu)象，相應(yīng)的在293T細(xì)胞中表達(dá)全長(zhǎng)麻疹H蛋白，的確能夠觀察到四聚體的存在。另外，目前認(rèn)為病毒表面H蛋白四聚體的分子重排對(duì)于后續(xù)的膜融合過(guò)程是至關(guān)重要的。雖然還沒(méi)有切實(shí)證據(jù)，但在該復(fù)合物結(jié)構(gòu)中觀察到的兩種四聚體構(gòu)象很可能代表了分子重排前后的 H四聚化形式，而受體結(jié)合將提供構(gòu)象變化所需要的能量。

隨著細(xì)胞粘附分子Nectin-4被鑒定為麻疹病毒的第3個(gè)受體分子，H蛋白與Nectin-4的結(jié)合模式成為研究熱點(diǎn)。2012年，我們成功解析了野生型麻疹病毒株（IC-B株）H蛋白與 Nectin-4的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)[37-38]。與之前解析的疫苗株H蛋白相似，野生型毒株的H也呈現(xiàn)典型的六螺旋槳葉結(jié)構(gòu)；通過(guò)對(duì)稱操作，可以得到與疫苗株H相似的二聚體。Nectin-4分子通過(guò)自身 N-端的V-型免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合于H蛋白的β4和β5槳葉片之間的溝槽內(nèi)。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)和突變實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)H與Nectin-4的結(jié)合以疏水相互作用為主。

4 H蛋白與受體作用模式提供了一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)

麻疹病毒H蛋白與3個(gè)受體分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示(圖 2)，雖然受體分子的結(jié)構(gòu)各異，但都結(jié)合于H蛋白的β4/β5溝槽內(nèi)。CD46分子在胞外區(qū)的4個(gè)SCR基序中，其遠(yuǎn)端的SCR1和SCR2“橫躺”入β4/β5槽內(nèi)，但因SCR2的一面緊靠β4，因此其結(jié)合位點(diǎn)更偏向于H蛋白的β4槳葉片[35]。SLAM 和 Nectin-4都通過(guò)自身的第一個(gè)IgV結(jié)構(gòu)域識(shí)別病毒H蛋白，但兩者的結(jié)合模式也存在差異：Nectin-4分子以IgV區(qū)“頂端”的loop插入到H蛋白的β4/β5溝槽內(nèi)，與兩個(gè)槳葉片之間的相互作用較為平均；而 SLAM 則通過(guò)IgV區(qū)“中部”的AGFCC’C’折疊片與H結(jié)合，對(duì)H蛋白的作用位點(diǎn)分布在β4,5,6槳葉片，但以與 β5的相互作用為主[36-37]。值得注意的是，SLAM 與 H的作用模式更利于拉近細(xì)胞膜與病毒囊膜之間的距離，而同時(shí)SLAM (2個(gè)Ig-like結(jié)構(gòu)域)較Nectin-4 (3個(gè)Ig-like結(jié)構(gòu)域)在胞外段具有更小的分子大小，這可能使得麻疹病毒更容易通過(guò)SLAM受體完成膜融合和病毒侵入過(guò)程(圖 2A)。由此可以解釋在由 Nectin-4和 SLAM介導(dǎo)的天然感染中，麻疹病毒早期感染的靶細(xì)胞是那些SLAM表達(dá)豐富的DC和肺泡巨噬細(xì)胞等。

圖2 麻疹病毒H蛋白與3種受體分子的結(jié)合模式比較。(A) 麻疹病毒H蛋白通過(guò)“頭部”區(qū)的β4/β5溝槽結(jié)合3種受體分子。SLAM和Nectin-4均以分子N-端的IgV結(jié)構(gòu)域與H相互作用；CD46以膜遠(yuǎn)端的短重復(fù)基序SCR1和SCR2“橫躺”入β4/β5槽內(nèi)。(B) β4/β5受體結(jié)合位點(diǎn)中部保守的疏水口袋。這一口袋與3種受體分子均存在相互作用，可以作為很好的抗病毒靶點(diǎn)。Fig. 2 The binding modes of measles virus H protein to its receptors. (A)All three receptors bind to the β4/β5 groove in the H head. Both SLAM and Nectin-4 utilize the N-terminal IgV domain to engage H, whereas CD46 contacts H via the membrane-distal domains of SCR1 and SCR2. (B)A conserved hydrophobic pocket centered in the H β4/β5 groove.The pocket is involved in the binding to all three measles virus receptors, representing a potential antiviral target.

三種受體分子都靶向H蛋白的β4/β5溝槽，意味著他們的結(jié)合位點(diǎn)存在廣泛的重疊。細(xì)致的結(jié)構(gòu)比較發(fā)現(xiàn)在該溝槽的中部存在一個(gè)高度疏水的口袋，與CD46、SLAM和Nectin-4均有相互作用 (圖2B)。CD46和Nectin-4分子均通過(guò)一個(gè)雙殘基基序 (CD46分子 D’-D loop頂端的Pro-Pro基序，Nectin-4分子 F-G loop頂端的Phe-Pro基序)插入到該口袋中[35,37]；而 SLAM分子“橫臥”于該疏水口袋之上[36]。這一發(fā)現(xiàn)表明，能夠特異性結(jié)合于這一口袋的小分子藥物可以有效阻斷H蛋白對(duì)3種受體分子的結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于靶向病毒侵入過(guò)程的抗病毒藥物設(shè)計(jì)具有很好的提示，值得更深入的研究和嘗試。

5 討論與展望

毫無(wú)疑問(wèn)，最近幾年麻疹病毒受體的發(fā)現(xiàn)及病毒囊膜蛋白與受體相互作用模式的揭示使人類認(rèn)識(shí)和了解麻疹病毒的感染、傳播和致病機(jī)制前進(jìn)了一大步。有研究報(bào)道表明，麻疹病毒的感染可以抑制伯基特淋巴瘤[39]和霍奇金淋巴瘤[40]，因?yàn)樵谶@些腫瘤組織中SLAM高表達(dá)，病毒感染后可以激活機(jī)體對(duì)感染細(xì)胞的免疫響應(yīng)。另外，目前已經(jīng)有一些針對(duì)不同腫瘤的治療性麻疹工程病毒株正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[41]。CD46、SLAM及Nectin-4在細(xì)胞內(nèi)的分布和功能各不相同，與麻疹病毒H蛋白結(jié)合模式也各有特色，基于此可以有針對(duì)性地對(duì) H蛋白實(shí)施工程改造構(gòu)建與不同受體結(jié)合的重組病毒用于不同腫瘤的特異治療。同時(shí)，CD46、SLAM 及 Nectin-4又都結(jié)合麻疹H蛋白的同一位點(diǎn)，這個(gè)位點(diǎn)的核心是一個(gè)疏水的“洞”。這為基于結(jié)構(gòu)的抗病毒藥物的設(shè)計(jì)提供了重要靶標(biāo)。因此，基于結(jié)構(gòu)的抗麻疹病毒的藥物設(shè)計(jì)及腫瘤治療性麻疹病毒工程毒株構(gòu)建將是今后研究的熱點(diǎn)。

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