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    Hedgehog-Gli信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松發(fā)生中作用的研究進(jìn)展

    2021-03-27 12:36:51王雨荷劉紅李艷史婧儒付小衛(wèi)王少君潘靜華劉梅潔
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:成脂骨細(xì)胞成骨細(xì)胞

    王雨荷 劉紅 李艷 史婧儒 付小衛(wèi) 王少君 潘靜華 劉梅潔*

    1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心,北京 100700 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院,陜西 咸陽(yáng) 712000

    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝疾病[1]。目前,全世界OP患者超過(guò)2億人,其中老年男性O(shè)P發(fā)病率約為60.72 %,因?yàn)榻^經(jīng)后激素水平的變化,老年女性O(shè)P發(fā)病率則高達(dá)90.87 %[2]。同時(shí),因OP而發(fā)生身體各處骨折的人數(shù)也越來(lái)越多,并且OP還會(huì)給患者帶來(lái)許多心理上的危害,比如無(wú)休止的疼痛,使患者生存質(zhì)量下降等,所以O(shè)P的預(yù)防和治療刻不容緩,因此探明OP發(fā)生機(jī)制也一直是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。已有研究表明,Hedgehog-Gli信號(hào)通路可以促進(jìn)成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)的分化,也可以提高破骨細(xì)胞(osteoclast,OC亦稱bone-resorbing cells)的活性,從而在骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,因此,Hedgehog-Gli信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生中的作用機(jī)制值得我們深入探討。

    1 Hedgehog-GLi信號(hào)通路

    Hh蛋白最早是由Christiane Nüsslein-Volhard和Eric F Wieschaus在研究果蠅時(shí)作為一個(gè)“體節(jié)極性”基因發(fā)現(xiàn)的,該基因突變會(huì)導(dǎo)致果蠅胚胎呈多刺小球狀,如同刺猬一般,故名“Hedgehog”[3]。Hedgehog信號(hào)通路由Hedgehog信號(hào)蛋白、Ptched (Ptc)、Smoothened (Smo)特異性受體、Gli蛋白和下游靶基因組成。已有研究發(fā)現(xiàn),在沒有Hedgehog蛋白的信號(hào)通路里,Ptc與Smo結(jié)合并抑制其活性,下游靶基因的轉(zhuǎn)錄受抑制;而當(dāng)通路中存在Hedgehog蛋白時(shí),Hh蛋白與Ptc結(jié)合,此時(shí)Smo的抑制作用解除,Smo促進(jìn)Gli與蛋白激酶A(PKA)形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Gli蛋白家族成員在脊椎動(dòng)物中主要有Gli1、Gli2和Gli3三種,其中Gli1和Gli2在蛋白水平作用相似,主要激活Hedgehog信號(hào),而Gli3主要作為抑制因子阻礙這一信號(hào)傳導(dǎo)[4]。實(shí)驗(yàn)證明,Hh信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在人體多個(gè)系統(tǒng)組織中都有參與,葉泉英等[5]在文章中提出,乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移與Hedgehog信號(hào)通路異常傳導(dǎo)有關(guān);陳華林等[6]研究發(fā)現(xiàn)Hedgehog信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)與老年非小細(xì)胞肺癌患者放化療敏感性有關(guān),檢測(cè)Shh、Ptch、Gli1等蛋白表達(dá)有可能篩選出對(duì)放化療敏感的患者,從而使患者獲得更好的預(yù)后。近些年來(lái),有研究[7-8]提出Hh信號(hào)通路可以調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化,從而與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。

    2 Hedgehog-Gli信號(hào)通路在骨質(zhì)疏松發(fā)生中的作用

    成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是骨重建過(guò)程的兩種主要細(xì)胞,骨重建過(guò)程中,破骨細(xì)胞貼附在舊骨上,分泌酸性物質(zhì)溶解舊骨,分泌蛋白酶消化骨基質(zhì),形成舊骨陷窩,而后成骨細(xì)胞移行至陷窩處,分泌骨基質(zhì),骨基質(zhì)礦化形成新骨。因此調(diào)節(jié)OB與OC的生成、活性以及兩者之間相互作用,能協(xié)調(diào)骨形成與骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡。所以O(shè)B和OC是維持骨穩(wěn)態(tài)最重要的細(xì)胞[9]。

    2.1 Hedgehog-Gli信號(hào)通路對(duì)成骨作用的調(diào)控

    2.1.1Hedgehog-Gli信號(hào)通路對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的調(diào)控:骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)是骨髓基質(zhì)干細(xì)胞,具有多種分化潛能[10],成骨細(xì)胞就是由BMSCs分化產(chǎn)生。已有研究發(fā)現(xiàn),Hedgehog-Gli信號(hào)通路在BMSCs向成骨細(xì)胞分化這一過(guò)程中有顯著調(diào)控作用。Hedgehog-Gli信號(hào)通路主要有三種同源蛋白,即Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)[11],其中Shh和Ihh在成骨細(xì)胞生成分化中具有重要作用[12]。很多科學(xué)家做了這方面的研究,Ma等[13]采用了RT-PCR和Western blot等技術(shù)檢測(cè)分析了用地塞米松誘導(dǎo)BMSCs向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中Hedgehog 信號(hào)分子 Shh的基因和蛋白表達(dá)活性,結(jié)果顯示在地塞米松誘導(dǎo)下,BMSCs向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中Hedgehog 信號(hào)分子 Shh表達(dá)顯著增強(qiáng);Warzecha等[14]提出Shh參與了BMSCs早期向軟骨分化的誘導(dǎo)過(guò)程,他們用重組Sonic-Hedgehog蛋白(r-Shh)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)體外處理BMSCs 3周,發(fā)現(xiàn)當(dāng)用Shh或TGF-β1處理BMSCs時(shí),顯示有軟骨標(biāo)志物軟骨蛋白聚糖、Sox9、CEP-68、II型和X型膠原等的表達(dá),提示Shh在BMSCs體外誘導(dǎo)軟骨生成中起重要作用;Beloti等[15]也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),purmorphamine(嘌嗎啡胺)作為一種Hedgehog信號(hào)通路激動(dòng)劑,能夠上調(diào)BMSCs向成骨細(xì)胞分化過(guò)程中標(biāo)志物的表達(dá),增強(qiáng)ALP的活性。通過(guò)以上研究,可以證明Hedgehog-Gli信號(hào)通路在BMSCs成骨過(guò)程中有正向調(diào)控作用。

    2.1.2Hedgehog-GLi信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化和活性的調(diào)控:骨組織的發(fā)生主要依賴成骨細(xì)胞的增殖分化,成骨細(xì)胞是骨組織形成中最活躍的細(xì)胞,具有合成和分泌骨膠纖維和基質(zhì)的功能。Hedgehog-Gli信號(hào)通路可以通過(guò)調(diào)控成骨細(xì)胞的增殖分化進(jìn)而調(diào)控骨組織的形成。楊楠等[16]在文章中提及在骨重建過(guò)程中,Hedgehog信號(hào)通路在成骨細(xì)胞中其關(guān)鍵作用,Ihh的表達(dá)水平明顯增加。在Cai等[17]研究了通過(guò)重組Shh-N末端(rShh-N)對(duì)體外培養(yǎng)的大鼠的成骨分化的影響,實(shí)時(shí)PCR顯示200ng/ml rShh-N可上調(diào)骨鈣素、ALP和Ⅰ型膠原基因的表達(dá),這表明rShh-N對(duì)調(diào)控成骨細(xì)胞分化具有一定潛力。Gao等[18]用Exendin-4處理成骨細(xì)胞,結(jié)果顯示Exendin-4可以通過(guò)Hedgehog-Gli信號(hào)通路顯著的促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化,也證明了在成骨細(xì)胞分化過(guò)程中Hedgehog-Gli信號(hào)通路發(fā)揮著重要作用。但是Hedgehog-Gli信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞的調(diào)控并不一直是正向的:在成骨細(xì)胞剛開始生長(zhǎng)分化時(shí),Hedgehog-Gli信號(hào)通路能促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化,但這一過(guò)程并不是持續(xù)不變的。當(dāng)成骨細(xì)胞分化到一定程度,Hedgehog-Gli信號(hào)通路的表達(dá)也會(huì)隨之下降[19]。

    綜上,Hedgehog-Gli信號(hào)通路可以通過(guò)雙向調(diào)控成骨細(xì)胞的分化能力來(lái)維持骨穩(wěn)態(tài)。

    2.2 Hedgehog-Gli信號(hào)通路在破骨細(xì)胞發(fā)揮功能中的作用

    破骨細(xì)胞是一種具有骨吸收功能的多核巨細(xì)胞,在骨代謝方面具有關(guān)鍵的作用[20]。破骨細(xì)胞的功能失常與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切,當(dāng)破骨細(xì)胞數(shù)量增多和(或)功能增強(qiáng)時(shí),骨吸收活動(dòng)超過(guò)骨生成,骨代謝紊亂,骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。Lv等[22]研究發(fā)現(xiàn),Hedgehog-Gli轉(zhuǎn)導(dǎo)可上調(diào)成骨細(xì)胞中甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)的表達(dá),進(jìn)而激活其下游靶核因子活化T細(xì)胞(NFAT)和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB),使CREB和NFAT協(xié)同增加RANKL的表達(dá)和破骨細(xì)胞的形成。張洪洋[23]通過(guò)敲除破骨細(xì)胞SMO基因來(lái)抑制Hedgehog-Gli信號(hào)通路活性,發(fā)現(xiàn)被敲除SMO基因的破骨細(xì)胞的分化能力和融合能力都明顯下降。厲曉杰等[24]利用絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型的小鼠對(duì)比假手術(shù)小鼠細(xì)胞Hedgehog信號(hào)通路活性,發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型小鼠的Hedgehog 信號(hào)活性水平較高,同時(shí)又通過(guò)TRAP和F-actin染色觀察破骨細(xì)胞數(shù)目,發(fā)現(xiàn)模型組破骨細(xì)胞數(shù)量較多,推測(cè)可能是因?yàn)榇萍に貙?duì)Hedgehog信號(hào)通路有抑制作用,當(dāng)缺乏雌激素時(shí),Hedgehog-Gli信號(hào)通路活性增強(qiáng),此時(shí)破骨細(xì)胞數(shù)量也增多,這也說(shuō)明Hedgehog-Gli信號(hào)通路能促進(jìn)破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)分化。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的破骨細(xì)胞中Hedgehog-Gli信號(hào)通路被上調(diào),17β-雌二醇也通過(guò)下調(diào)Hedgehog-Gli信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞的發(fā)生和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,由此也可以說(shuō)明Hedgehog-Gli信號(hào)通路可以抑制破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)分化及其功能。Matsumoto等[26]通過(guò)對(duì)比年輕小鼠(5周齡)和老年小鼠(60周齡)在骨折愈合過(guò)程中Hedgehog-Gli信號(hào)通路的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)在老年小鼠中,Hedgehog-Gli信號(hào)通路可以直接刺激破骨細(xì)胞的形成,而在年輕小鼠中,Hedgehog-Gli信號(hào)通路則可通過(guò)骨保護(hù)素的表達(dá)間接抑制破骨細(xì)胞的形成。

    2.3 Hedgehog-Gli信號(hào)通路與成脂分化的關(guān)系

    除了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能失衡以外,成脂分化與骨質(zhì)疏松(尤其是糖尿病性骨質(zhì)疏松)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程也密切相關(guān)[27]。BMSCs是脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞,具有成脂分化的能力[28]。在骨質(zhì)疏松癥的藥物治療過(guò)程中,促進(jìn)BMSCs向成骨分化,抑制其向成脂分化是一個(gè)新的治療思路[29]。李佩儀[30]通過(guò)研究提出抑制Hedgehog信號(hào)通路可以促進(jìn)成脂分化,激活Hedgehog信號(hào)通路可以抑制成脂分化。周鑫等[31]提出氧化應(yīng)激可以通過(guò)抑制Hedgehog通路的方式來(lái)抑制BMSCs向成骨分化而促進(jìn)其向成脂分化。占秀文等[32]也同樣提出激活的Hedgehog信號(hào)可以抑制成脂基因表達(dá)的觀點(diǎn)。綜上我們可以得出,骨質(zhì)疏松與BMSCs向成脂分化關(guān)系密切,而Hedgehog信號(hào)通路可以調(diào)控BMSCs成骨成脂分化之間的平衡。

    3 結(jié)論與展望

    在正常情況下,Hedgehog-Gli信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞不斷生長(zhǎng)分化成熟,使骨量不斷增多[33]。隨著成骨細(xì)胞的成熟,Hedgehog-Gli信號(hào)通路的活性會(huì)逐漸降低,同時(shí)可以上調(diào)細(xì)胞內(nèi)甲狀旁腺素相關(guān)蛋白的表達(dá)量,促使相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞內(nèi)RANKL的表達(dá),使破骨前體細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)骨吸收過(guò)程。綜上所述,Hedgehog-Gli信號(hào)通路一方面可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)分化,從而促進(jìn)骨組織的生長(zhǎng),新骨的形成。同時(shí)Hedgehog-Gli信號(hào)通路在破骨細(xì)胞內(nèi)又可以增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性,使骨質(zhì)被吸收,進(jìn)而保證成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間維持穩(wěn)定平衡的狀態(tài)。正因?yàn)镠edgehog-Gli信號(hào)通路能同時(shí)調(diào)控骨形成和骨吸收,所以它在骨發(fā)育、骨吸收、骨重建過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。骨組織的正常生長(zhǎng)發(fā)育維持離不開Hedgehog-Gli信號(hào)通路的正常調(diào)控作用。

    骨完整性是通過(guò)骨形成和骨吸收兩者之間的平衡完成的[34],骨質(zhì)疏松主要是由于骨形成和骨吸收的失衡[35],因此我們可以以Hedgehog-Gli信號(hào)為切入點(diǎn),通過(guò)調(diào)控該信號(hào)通路的活性,來(lái)達(dá)到對(duì)骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療。然而,Hedgehog-Gli的作用靶點(diǎn)我們尚未完全清楚,仍然需要我們繼續(xù)探究,進(jìn)一步挖掘Hedgehog-Gli信號(hào)通路在防治骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病中的潛力。

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