• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    周圍神經(jīng)趨化性再生研究新進展*

    2021-03-27 12:16:10賀倩茹
    解剖學(xué)雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:施萬運動神經(jīng)運動神經(jīng)元

    賀倩茹 丁 斐

    (江蘇省神經(jīng)再生重點實驗室,南通 226001)

    周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)及功能重建一直是臨床治療的難題。神經(jīng)損傷后修復(fù)及功能恢復(fù),主要取決于斷端的橋接修復(fù),再生神經(jīng)的生長速度及其對靶器官精確再支配,涉及到特異性趨化作用、橋梁作用和微環(huán)境作用[1]。雖然近年來隨著顯微外科和組織工程學(xué)的發(fā)展,在神經(jīng)橋接吻合及促進神經(jīng)再生方面取得了一定進展,但神經(jīng)功能恢復(fù)仍不理想[2]。主要原因歸結(jié)于感覺和運動神經(jīng)再生軸突的錯向生長,即感覺神經(jīng)軸突錯向長入運動神經(jīng)內(nèi)膜管,運動神經(jīng)軸突錯向長入感覺神經(jīng)內(nèi)膜管,均會導(dǎo)致再生神經(jīng)功能恢復(fù)不佳。

    周圍神經(jīng)主要由神經(jīng)元的軸突和包繞軸突的施萬細(xì)胞(Schwann cells)組成,成纖維細(xì)胞是神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜的主要成分,此外還存在少量血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞。周圍神經(jīng)損傷后的再生,需要神經(jīng)元與再生微環(huán)境中的施萬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞(fibroblasts)、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)之間復(fù)雜而精確的相互作用,引導(dǎo)再生軸突沿著特定的通路延伸到達遠(yuǎn)側(cè)端,再支配靶器官[3,4]。因此,充分理解周圍神經(jīng)再生的細(xì)胞和分子生物學(xué)基礎(chǔ),并在臨床治療中加以運用,對促進周圍神經(jīng)功能更好恢復(fù)具有非常重要的意義。

    1 周圍神經(jīng)趨化性再生理論概述

    周圍神經(jīng)趨化性再生理論認(rèn)為,在神經(jīng)發(fā)育與再生的過程中,新生軸突受到遠(yuǎn)側(cè)斷端神經(jīng)或靶組織釋放的化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)作用而定向生長。神經(jīng)趨化性(neurotropism)的概念最早由Forssman 于1898年提出。其研究發(fā)現(xiàn)離斷神經(jīng)近側(cè)斷端總是向遠(yuǎn)側(cè)斷端生長,而不向其他組織生長,據(jù)此假設(shè)再生的軸突由于受遠(yuǎn)端神經(jīng)可彌散物質(zhì)的濃度梯度引導(dǎo),向著產(chǎn)生此類物質(zhì)的遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)生長。Cajal(1928年)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)橫斷后,即使人為破壞近、遠(yuǎn)側(cè)斷端良好的對合關(guān)系,兩斷端間留有小的間隙,近側(cè)端仍舊會向遠(yuǎn)側(cè)端生長。這種定向作用是由于遠(yuǎn)端神經(jīng)分泌的特殊物質(zhì),并形成濃度梯度而產(chǎn)生的,進一步證實了周圍神經(jīng)趨化性生長現(xiàn)象的存在。

    顧曉松等[5]將背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)與正常神經(jīng)組織和離斷后的神經(jīng)遠(yuǎn)側(cè)端進行聯(lián)合培養(yǎng),結(jié)果顯示DRG 發(fā)出的軸突選擇性地向遠(yuǎn)側(cè)端延伸,而不向其他方向生長。生長過程中神經(jīng)元呈集聚狀態(tài),并在施萬細(xì)胞引導(dǎo)下向遠(yuǎn)側(cè)端定向遷移,從細(xì)胞水平為神經(jīng)趨化性生長理論提供了佐證。Brushart 等[6-7]的一系列研究表明大鼠股神經(jīng)橫斷后,即使錯向?qū)?、保留距離對接或去除末端靶器官,運動神經(jīng)元軸突最終總是優(yōu)先進入再支配肌肉的分支,因此提出選擇性運動神經(jīng)再生(preferential motor reinnervation,PMR)概念,為趨化性再生理論提供了更有力的佐證。PMR 現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于運動軸突再生進入運動神經(jīng)內(nèi)膜管可以存活,而進入感覺神經(jīng)內(nèi)膜管的運動軸突會被 “修剪”(pruning)。研究者用大鼠股神經(jīng)近端連接 Y 形管近端,遠(yuǎn)端分別與股四頭肌肌支和隱神經(jīng)連接,結(jié)果顯示股神經(jīng)橫斷2 周時,運動神經(jīng)元軸突再生進入運動和感覺神經(jīng)內(nèi)膜管的數(shù)量相近;在3 周時,再生進入運動神經(jīng)內(nèi)膜管的運動軸突數(shù)量顯著增加,而進入感覺神經(jīng)內(nèi)膜管的運動軸突數(shù)量減少,至損傷后8 周差異更加顯著。H?ke等[8]研究顯示感覺神經(jīng)軸突再生過程中也優(yōu)先進入感覺神經(jīng)內(nèi)膜管。

    2 周圍神經(jīng)趨化性再生的細(xì)胞與分子生物學(xué)機制

    2.1 神經(jīng)元與遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)

    周圍神經(jīng)損傷后,近側(cè)端軸突回縮,軸膜生長并封閉斷端,軸突腫脹膨大形成回縮球。遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)發(fā)生瓦勒變性,軸突和髓鞘變性崩解,被增殖的施萬細(xì)胞與巨噬細(xì)胞清除。同時施萬細(xì)胞在基底膜管內(nèi)形成細(xì)胞索(Büngner 帶),并分泌多種因子,為軸突再生營造適宜的微環(huán)境。再生軸突在基底膜管和 Büngner 帶的支撐以及神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTFs)的刺激下,生長錐按正確的方向向遠(yuǎn)端靶組織延伸,最終實現(xiàn)神經(jīng)再支配。

    感覺和運動神經(jīng)元在解剖結(jié)構(gòu)、對損傷的反應(yīng)以及生長需求等方面均有不同。胚胎發(fā)育期神經(jīng)管發(fā)育為大腦和脊髓,包括運動神經(jīng)元,而神經(jīng)板邊緣形成神經(jīng)嵴,最終形成包括DRG 感覺神經(jīng)元在內(nèi)的周圍神經(jīng)。感覺神經(jīng)元軸突切斷后,肌動蛋白、生長相關(guān)微管蛋白、生長相關(guān)蛋白-43 和cAMP[9]等多種再生相關(guān)基因上調(diào),轉(zhuǎn)錄因子如激活轉(zhuǎn)錄因子-3(ATF-3)、c-Jun、Sox11 和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3表達增加[10-11];而神經(jīng)絲蛋白、參與神經(jīng)遞質(zhì)合成的離子通道和蛋白質(zhì)表達減少[12]。感覺神經(jīng)損傷后大量mRNA 通過特定機制進入感覺軸突,在再生神經(jīng)軸突到達遠(yuǎn)端前,這些mRNA 翻譯受到保護[13]。ATF-3 作為應(yīng)激標(biāo)記物,損傷后在運動神經(jīng)元中持續(xù)高表達,導(dǎo)致運動神經(jīng)再生障礙,但僅在易于再生的感覺神經(jīng)元中短暫高表達[14]。此外,Rho/ROCK 通路因調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架而促進軸突的生長和發(fā)育一直備受關(guān)注。在生長抑制劑如硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPGs)存在下,Rho 相關(guān)激酶的失活和ROCK 的抑制可以促進軸突生長[15]。然而,由于RhoA 的不同激活水平,Rho/ROCK 通路的抑制對運動和感覺軸突再生產(chǎn)生不同影響。CSPGs 存在時,運動神經(jīng)元比感覺神經(jīng)元對ROCK 的抑制反應(yīng)更靈敏,軸突延伸更長[16]。整合素(integrin)可促進感覺神經(jīng)元軸突再生,CSPGs 存在時,整合素與其激活劑kindlin-1 可顯著促進長距離(25 mm)缺損感覺軸突再生[17]。然而,隨著運動神經(jīng)元的成熟,軸突運輸主要為逆向運輸,且軸突起始段負(fù)責(zé)排除整合素,導(dǎo)致整合素被選擇性地排除在軸突之外,僅在胞體和樹突區(qū)域表達[18-19]。表明感覺和運動神經(jīng)元之間的關(guān)鍵區(qū)別在于感覺神經(jīng)元中較多促進生長的分子進入軸突,而在運動神經(jīng)元中被排除在軸突外。

    NTFs 在神經(jīng)元的生長、發(fā)育和分化等過程中均發(fā)揮重要作用,可以促進損傷后軸突的再生[20]。在NTFs 包埋的膠原基質(zhì)中,感覺神經(jīng)元比運動神經(jīng)元表現(xiàn)出更強的生長能力[21]。研究表明神經(jīng)生長因子(NGF)可以顯著促進感覺神經(jīng)元突起生長,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)對運動神經(jīng)元有明顯促進作用,而膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)可以促進2 種神經(jīng)元的再生。造成此差異的主要原因是NGF 受體TrkA 僅在感覺神經(jīng)元中表達,而BDNF 受體Trk B 在運動神經(jīng)元中有較高表達[22]。目前關(guān)于感覺與運動神經(jīng)元內(nèi)在差異的研究仍然有限,未來隨著單細(xì)胞測序等技術(shù)的發(fā)展,將會有更多研究聚焦于2 種神經(jīng)元內(nèi)在特征的不同。

    周圍神經(jīng)損傷后,如果遠(yuǎn)端基底膜管得以保留,施萬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖,巨噬細(xì)胞浸潤,釋放各種NTFs,對再生軸突起著支持和引導(dǎo)作用。因此,神經(jīng)遠(yuǎn)側(cè)端在趨化性再生中起至關(guān)重要作用。

    Takahashi等[23]建立大鼠隱神經(jīng)Y形管再生模型,遠(yuǎn)端分別置入體積不同的神經(jīng)組織,比較6 周后遠(yuǎn)側(cè)端再生軸突數(shù)目,顯示遠(yuǎn)端神經(jīng)體積大的一側(cè)再生軸突數(shù)量多。大鼠脛-腓神經(jīng)Y形管再生模型[24]和尺神經(jīng)-正中神經(jīng)Y形管再生模型[25]研究均顯示,遠(yuǎn)端神經(jīng)體積顯著影響神經(jīng)趨化性再生的軸突數(shù)目,若遠(yuǎn)端神經(jīng)粗大,則再生軸突數(shù)量多,并且兩側(cè)再生軸突數(shù)目之比與正常神經(jīng)軸突數(shù)目之比呈正相關(guān)。股神經(jīng)再生模型發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)元正確再生軸突數(shù)量取決于遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)所產(chǎn)生的營養(yǎng)支持,再生軸突優(yōu)先長入營養(yǎng)支持多的一側(cè),并認(rèn)為營養(yǎng)支持可能由遠(yuǎn)端施萬細(xì)胞和終末器官及其相互作用產(chǎn)生[26]。Robinson等[27]在股神經(jīng)Y形管模型中顯示,當(dāng)遠(yuǎn)端接入大小相似的感覺與運動神經(jīng)時,再生的運動軸突最初均等向兩側(cè)生長,但最終趨向于運動神經(jīng)端;而當(dāng)遠(yuǎn)端接入的感覺神經(jīng)較粗大時,再生的運動軸突則趨向于感覺神經(jīng)端生長。因此認(rèn)為,運動軸突再生受遠(yuǎn)端神經(jīng)體積大小的影響,該影響的基礎(chǔ)為遠(yuǎn)端神經(jīng)施萬細(xì)胞分泌相關(guān)的NTFs,以誘導(dǎo)近端神經(jīng)再生。Moradzadeh等[28]提出神經(jīng)體系構(gòu)架(nerve architecture)理論,認(rèn)為施萬細(xì)胞基底膜管的尺寸在神經(jīng)趨化性再生中起著重要作用。與感覺神經(jīng)相比,運動神經(jīng)具有更大的施萬細(xì)胞基底膜管,損傷后可以允許更多的再生軸突長入,從而得到更好修復(fù)。因此,運動神經(jīng)的移植修復(fù)效果通常要優(yōu)于感覺神經(jīng)。本課題組建立大鼠單純感覺與運動神經(jīng)損傷模型,結(jié)果顯示神經(jīng)橫斷14 d,與軸突再生與導(dǎo)向相關(guān)蛋白如睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、載脂蛋白D和整合素連接激酶等在感覺與運動神經(jīng)遠(yuǎn)側(cè)端差異表達,而這些差異表達蛋白究竟為遠(yuǎn)側(cè)端何種細(xì)胞表達還有待進一步研究[29]。

    2.2 施萬細(xì)胞

    施萬細(xì)胞在周圍神經(jīng)再生過程中發(fā)揮重要的趨化作用和微環(huán)境作用。施萬細(xì)胞來源于神經(jīng)嵴,在胚胎發(fā)育期由前體施萬細(xì)胞沿軸突移行,并逐步發(fā)育,分化為成髓鞘施萬細(xì)胞和非成髓鞘施萬細(xì)胞[30]。神經(jīng)損傷后其迅速去分化,并增殖、合成和分泌多種NTFs、細(xì)胞黏附分子以及細(xì)胞外基質(zhì),在清除軸突碎片、維持神經(jīng)元胞體存活、促進軸突再生以及引導(dǎo)軸突再生方向等過程中發(fā)揮重要作用[31-32]。

    早期的研究表明 L2/ HNK-1 蛋白主要由運動神經(jīng)來源的施萬細(xì)胞分泌,在運動神經(jīng)施萬細(xì)胞中高表達,而感覺神經(jīng)中的施萬細(xì)胞表達很少。并且 L2/ HNK-1 蛋白只影響運動神經(jīng)神經(jīng)元生長,而不影響感覺神經(jīng)元[33]。神經(jīng)細(xì)胞黏附分子也被發(fā)現(xiàn)只在感覺神經(jīng)的非成髓鞘施萬細(xì)胞中表達[34]。H?ke 等[8]研究顯示周圍神經(jīng)損傷再生過程中,感覺與運動神經(jīng)施萬細(xì)胞NTFs 具有不同的表達模式:NGF、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、BDNF、胰島素樣生長因子-1 和肝細(xì)胞生長因子在感覺神經(jīng)施萬細(xì)胞中明顯高表達,而多效蛋白和GDNF 在運動神經(jīng)施萬細(xì)胞中明顯高表達。據(jù)此認(rèn)為周圍神經(jīng)趨化性再生具有表型特異性,施萬細(xì)胞可分為感覺與運動表型,其分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子不全相同,故對感覺和運動神經(jīng)元軸突的定向生長起不同的調(diào)節(jié)作用,從而支持相同表型的神經(jīng)軸突再生。此外,運動終板末梢的施萬細(xì)胞在慢性失神經(jīng)肌肉神經(jīng)重建過程中發(fā)揮重要作用。錯過窗口期,到達靶器官的運動軸突無法重新支配運動終板。而無論再生早期或晚期,感覺軸突能以相似的程度重新再支配皮膚。筆者認(rèn)為運動終板上的施萬細(xì)胞在長時間去神經(jīng)支配后可能變得不允許再生,并阻止運動軸突與肌肉的功能性突觸形成[35]。2012年本課題組采用定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)首次建立了大鼠感覺與運動神經(jīng)的全蛋白質(zhì)組表達譜,并獲得差異表達蛋白,56個感覺神經(jīng)高表達蛋白主要為細(xì)胞黏附蛋白、鈣結(jié)合蛋白和脂代謝蛋白等;而44個為運動神經(jīng)高表達蛋白主要為細(xì)胞骨架蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)分子和NTFs等。通過免疫組織化學(xué)顯色對差異表達蛋白進行定位,顯示差異表達蛋白既有神經(jīng)元表達的差異,也有施萬細(xì)胞表達差異,如神經(jīng)細(xì)胞黏附分子 1(NCAM1)和L1 樣細(xì)胞黏附分子(L1)均在感覺神經(jīng)施萬細(xì)胞中高表達[36]。同時顯示感覺和運動神經(jīng)施萬細(xì)胞具有不同的生物學(xué)特性,體外培養(yǎng)的感覺和運動神經(jīng)施萬細(xì)胞其增殖和遷移能力均不同,并且相關(guān)基因的表達也不同[37]。Jesuraj 等[38]通過基因芯片技術(shù)分析大鼠感覺與運動神經(jīng)施萬細(xì)胞的基因表達存在顯著差異,從基因水平進一步證明周圍神經(jīng)施萬細(xì)胞存在感覺與運動表型。本課題組利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)檢測了原代培養(yǎng)的小鼠感覺與運動神經(jīng)施萬細(xì)胞,結(jié)果顯示2 種類型施萬細(xì)胞蛋白表達存在顯著差異,分別有63 和11個蛋白在感覺和運動神經(jīng)施萬細(xì)胞中高表達,并且差異表達蛋白影響施萬細(xì)胞增殖能力[39]。Wright 等[40]研究顯示神經(jīng)再生過程中,感覺神經(jīng)施萬細(xì)胞分泌的骨橋蛋白和運動神經(jīng)施萬細(xì)胞分泌的叢生蛋白分別支持感覺和運動神經(jīng)元軸突的再生。這2 種表型的施萬細(xì)胞在維持感覺與運動神經(jīng)正常功能以及趨化性再生過程中發(fā)揮重要作用,在施萬細(xì)胞中過表達某些NTFs 或膜黏附分子等,可能有助于闡明感覺與運動神經(jīng)施萬細(xì)胞的差異,并促進選擇性軸突再生。

    2.3 成纖維細(xì)胞及其他細(xì)胞

    周圍神經(jīng)系統(tǒng)中,成纖維細(xì)胞是組成神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)外膜和神經(jīng)束膜的主要細(xì)胞成分[41]。傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為成纖維細(xì)胞產(chǎn)生疤痕是不利于神經(jīng)再生恢復(fù)[42]。然而,近年越來越多的研究表明成纖維細(xì)胞在周圍神經(jīng)再生過程中發(fā)揮重要的作用。Lewis等[43]在斑馬魚模型中發(fā)現(xiàn)一類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)損傷后先于施萬細(xì)胞清除碎片,并形成再生橋,引導(dǎo)運動軸突再生,并推測此神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為成纖維細(xì)胞。Parrinello 等[3]研究顯示周圍神經(jīng)損傷后,首先出現(xiàn)大量的成纖維細(xì)胞聚集在損傷部位的最前端,并在再生過程中引導(dǎo)施萬細(xì)胞和再生軸突排列的方向,而此引導(dǎo)效應(yīng)主要是由受體型酪氨酸激酶配體Ephrin-B/EphB2信號通路介導(dǎo)。使用神經(jīng)外膜成纖維細(xì)胞條件培養(yǎng)基培養(yǎng)神經(jīng)元和施萬細(xì)胞,條件培養(yǎng)基中的可溶性蛋白可以促進感覺神經(jīng)元突起生長和施萬細(xì)胞遷移[44]。顧曉松團隊的研究也發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷后,損傷近側(cè)端的成纖維細(xì)胞大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)組分腱糖蛋白C(TNC),與施萬細(xì)胞膜表達的整合素-β1(integrin-β1)受體作用后激活胞內(nèi)信號,進而引導(dǎo)施萬細(xì)胞遷移[45]。角膜間質(zhì)成纖維細(xì)胞條件培養(yǎng)基中包含多種生物活性因子,并以濃度梯度依賴的方式促進DRG 神經(jīng)元突起的生長[46]。以上研究肯定了成纖維細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)在促進施萬細(xì)胞遷移和神經(jīng)元生長方面發(fā)揮重要作用。

    本課題組通過基因芯片技術(shù)分析大鼠感覺與運動神經(jīng)成纖維細(xì)胞的基因表達,發(fā)現(xiàn)其基因表達存在差異。感覺神經(jīng)成纖維細(xì)胞高表達基因主要涉及細(xì)胞增殖、遷移、趨化和免疫反應(yīng)等生物學(xué)過程,而運動神經(jīng)成纖維細(xì)胞高表達基因主要涉及神經(jīng)元分化和模式特異性等生物學(xué)過程。感覺神經(jīng)成纖維細(xì)胞增殖和遷移速率均高于運動神經(jīng)成纖維細(xì)胞,趨化因子CXCL3 和CXCL10 在感覺與運動神經(jīng)成纖維細(xì)胞增殖和遷移過程中發(fā)揮不同的作用。感覺和運動神經(jīng)成纖維細(xì)胞和施萬細(xì)胞共培養(yǎng)實驗顯示,成纖維細(xì)胞可以促進相同表型施萬細(xì)胞向自身方向遷移[47]。據(jù)此筆者認(rèn)為神經(jīng)成纖維細(xì)胞具有不同的感覺與運動表型,涉及不同的基因表達模式、生物學(xué)過程,并對不同表型施萬細(xì)胞產(chǎn)生不同的生物學(xué)作用。

    此外,巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞也在神經(jīng)再生過程中發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)橫斷2 d 再生神經(jīng)橋中細(xì)胞比例為:巨噬細(xì)胞50%、中性粒細(xì)胞24%、成纖維細(xì)胞13%、血管內(nèi)皮細(xì)胞5%。巨噬細(xì)胞最先感受缺氧狀態(tài),并分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子;吸引內(nèi)皮細(xì)胞遷移至損傷部位,并縱向排列形成血管;引導(dǎo)施萬細(xì)胞遷移,并介導(dǎo)軸突再生[48]。而血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在趨化性再生的作用目前未見報道。

    2.4 軸突導(dǎo)向因子

    神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與再生過程中,軸突的生長方向受吸引性和排斥性導(dǎo)向因子作用,引發(fā)一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制,從而引導(dǎo)軸突到達正確的靶器官[1]。目前發(fā)現(xiàn)的軸突導(dǎo)向因子家族主要包括四大類:導(dǎo)素(Netrins)、Eph 相關(guān)受體酪氨酸激酶配體(Ephrins)、Slit 和信號素(Semaphorins)[49]。

    導(dǎo)素是一類與層黏連蛋白相關(guān)的胞外蛋白家族,在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中對軸突引導(dǎo)起關(guān)鍵作用。目前鑒定的4 種分泌型導(dǎo)素1、3、4 和5 中,導(dǎo)素1 是家族中最具特征的成員。導(dǎo)素1 能與DCC、新生素(Neogenin)和CD146 等多種受體結(jié)合,介導(dǎo)吸引或排斥作用,但對軸突的吸引作用主要由DCC 受體介導(dǎo)[50]。周圍神經(jīng)損傷后施萬細(xì)胞中導(dǎo)素1表達上調(diào),促進軸突再生和功能恢復(fù)。斑馬魚模型去除運動神經(jīng)元的DCC 可導(dǎo)致神經(jīng)橋中再生的運動軸突偏離其原始路徑進入異位軌道[51-52]。以上研究表明施萬細(xì)胞分泌的導(dǎo)素1 通過與軸突上的DCC 受體作用引導(dǎo)神經(jīng)橋的軸突再生。

    Ephrins受體包括Eph-A和Eph-B兩大類。Ephrin/Eph信號在胚胎神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷后神經(jīng)再生過程中均發(fā)揮重要作用[53]。神經(jīng)損傷后,成纖維細(xì)胞表達Ephrin-B 與施萬細(xì)胞上的EphB2 受體作用激活下游信號,在再生橋中引導(dǎo)施萬細(xì)胞遷移、排列和軸突再生的方向[3]。

    Slit家族包括Slit1/2/3,和其受體Robo(Robo1/2)結(jié)合主要介導(dǎo)軸突的排斥作用[54]。Slits蛋白既可促進感覺神經(jīng)元軸突分支,也可排斥運動神經(jīng)元突起生長,還能使嗅神經(jīng)元投射的軸突改變方向[55]。周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)橋最外層的巨噬細(xì)胞分泌Slit3,與橋內(nèi)施萬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表面的Robo1 作用介導(dǎo)排斥效應(yīng),引導(dǎo)施萬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞沿著正確的軌跡前行,并引導(dǎo)軸突再生[4]。

    Semaphorins(SEMA)家族成員與其受體復(fù)合物(NP-1、PlexinA 和L1)結(jié)合,在軸突生長過程中主要介導(dǎo)排斥作用[56-57]。而當(dāng)SEMA 3A 激活cAMP 和cGMP 途徑時,其功能則由排斥轉(zhuǎn)變?yōu)槲齕58]。SEMA 3A 作用于受體復(fù)合物導(dǎo)致神經(jīng)元生長錐萎縮塌陷主要通過激活FAK-MAPK信號通路來介導(dǎo)[59],并且瞬時表達軸索糖蛋白1,對于調(diào)節(jié)結(jié)合后的胞吞轉(zhuǎn)運起著關(guān)鍵作用[60]。股神經(jīng)橫斷模型發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)遠(yuǎn)側(cè)端高表達SEMA3A 可能通過與感覺神經(jīng)近側(cè)端高表達的L1 相互作用,排斥再生的感覺軸突進入錯誤運動神經(jīng)通路,轉(zhuǎn)而進入正確的感覺神經(jīng)通路[61]。

    3 展望

    周圍神經(jīng)損傷后良好的修復(fù)需要再生微環(huán)境中各種細(xì)胞和因子復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控,施萬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等細(xì)胞以及各種NTFs、細(xì)胞生長因子和軸突導(dǎo)向因子等共同構(gòu)成了神經(jīng)再生微環(huán)境[62]。研究再生微環(huán)境中關(guān)鍵的細(xì)胞和分子如何參與控制神經(jīng)橋中細(xì)胞協(xié)調(diào)的機制,將有助于將來開發(fā)更好的工程化神經(jīng)組織,促進神經(jīng)功能良好的恢復(fù)。

    猜你喜歡
    施萬運動神經(jīng)運動神經(jīng)元
    miRNA-338促進施萬細(xì)胞成髓鞘*
    周圍神經(jīng)損傷與再生中施萬細(xì)胞可塑性的研究進展
    A Miracle of Love
    基于機器學(xué)習(xí)的面部運動神經(jīng)傳導(dǎo)檢查數(shù)據(jù)的研究及應(yīng)用
    卒中后運動神經(jīng)反饋康復(fù)訓(xùn)練研究進展與前景
    腰叢-坐骨神經(jīng)聯(lián)合阻滯用于老年患者股骨上段骨折手術(shù)的效果分析
    運動神經(jīng)元病的臨床及神經(jīng)電生理分析
    氧化巴西蘇木素對小鼠坐骨神經(jīng)損傷后脊髓運動神經(jīng)元中NF-кB表達的影響
    傳出神經(jīng)分幾類?它們分別支配哪些臟器?
    施萬細(xì)胞培養(yǎng)與純化研究進展
    亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲av五月六月丁香网| 91成人精品电影| 天堂动漫精品| 成年人黄色毛片网站| 国产精品永久免费网站| 九色亚洲精品在线播放| 涩涩av久久男人的天堂| 日本免费a在线| 美女 人体艺术 gogo| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品国产av在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 桃色一区二区三区在线观看| 99国产精品99久久久久| 日本五十路高清| 国产精品九九99| 国产精品久久视频播放| a级毛片在线看网站| tocl精华| 国产单亲对白刺激| 欧美一级毛片孕妇| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产精品永久免费网站| 国产片内射在线| xxxhd国产人妻xxx| 久久 成人 亚洲| 9热在线视频观看99| 12—13女人毛片做爰片一| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲av成人av| 另类亚洲欧美激情| 国产精品98久久久久久宅男小说| 757午夜福利合集在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 999久久久国产精品视频| 999久久久国产精品视频| 日韩视频一区二区在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 美女高潮到喷水免费观看| 久久99一区二区三区| 丝袜人妻中文字幕| 91精品三级在线观看| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲色图av天堂| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久久国产欧美日韩av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 热re99久久国产66热| 激情在线观看视频在线高清| 少妇粗大呻吟视频| 国产精品综合久久久久久久免费 | 两个人免费观看高清视频| 不卡av一区二区三区| 首页视频小说图片口味搜索| 国产区一区二久久| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 欧美丝袜亚洲另类 | 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲精品国产区一区二| 999久久久国产精品视频| 亚洲自拍偷在线| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲第一青青草原| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 一夜夜www| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲黑人精品在线| 亚洲avbb在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 日本 av在线| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产精品九九99| 欧美激情极品国产一区二区三区| 一个人免费在线观看的高清视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲黑人精品在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 极品人妻少妇av视频| 欧美中文日本在线观看视频| 国产高清国产精品国产三级| av国产精品久久久久影院| 一本综合久久免费| av免费在线观看网站| 999久久久国产精品视频| 男女下面进入的视频免费午夜 | 成人黄色视频免费在线看| 欧美日韩福利视频一区二区| 成人亚洲精品av一区二区 | 国产精品二区激情视频| 宅男免费午夜| 国产av精品麻豆| av中文乱码字幕在线| 国产99久久九九免费精品| 久热爱精品视频在线9| 日本五十路高清| 国产三级黄色录像| 91国产中文字幕| 亚洲一区高清亚洲精品| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲精品在线美女| 韩国精品一区二区三区| 在线永久观看黄色视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 女警被强在线播放| 亚洲在线自拍视频| 久热爱精品视频在线9| 美女大奶头视频| 欧美日本中文国产一区发布| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产成年人精品一区二区 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 12—13女人毛片做爰片一| 校园春色视频在线观看| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 99国产精品免费福利视频| 亚洲成人免费av在线播放| 国产精品九九99| 成人免费观看视频高清| 俄罗斯特黄特色一大片| 老鸭窝网址在线观看| 麻豆国产av国片精品| av网站在线播放免费| 一级毛片高清免费大全| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久午夜亚洲精品久久| 后天国语完整版免费观看| 久久久国产成人免费| 两人在一起打扑克的视频| 国产av一区在线观看免费| 人人澡人人妻人| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美一级毛片孕妇| av国产精品久久久久影院| 美女国产高潮福利片在线看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 女性生殖器流出的白浆| 久久精品成人免费网站| 性欧美人与动物交配| 怎么达到女性高潮| 色老头精品视频在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲精品粉嫩美女一区| 真人一进一出gif抽搐免费| av网站在线播放免费| 成人精品一区二区免费| 亚洲专区国产一区二区| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产不卡一卡二| 亚洲情色 制服丝袜| 国产熟女xx| av天堂在线播放| 成年人免费黄色播放视频| 美女 人体艺术 gogo| 国产激情欧美一区二区| 国产精品二区激情视频| 在线观看午夜福利视频| 亚洲欧美激情综合另类| 中文字幕av电影在线播放| 97人妻天天添夜夜摸| 午夜免费成人在线视频| 97人妻天天添夜夜摸| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久久水蜜桃国产精品网| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 在线播放国产精品三级| 国产免费男女视频| 亚洲伊人色综图| 国产三级黄色录像| 在线观看免费日韩欧美大片| 成人影院久久| 久久香蕉精品热| 国产一区在线观看成人免费| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 香蕉国产在线看| 交换朋友夫妻互换小说| 极品教师在线免费播放| 国产一区在线观看成人免费| 婷婷丁香在线五月| 一区在线观看完整版| 免费人成视频x8x8入口观看| www.999成人在线观看| 免费少妇av软件| 国产成人系列免费观看| 色在线成人网| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 12—13女人毛片做爰片一| 精品国产亚洲在线| 妹子高潮喷水视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲色图av天堂| 国产视频一区二区在线看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 色综合站精品国产| 久久这里只有精品19| 中文字幕av电影在线播放| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 超色免费av| 9191精品国产免费久久| 午夜福利,免费看| 日本vs欧美在线观看视频| 国产乱人伦免费视频| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 999久久久国产精品视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日本 av在线| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲中文字幕日韩| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产99久久九九免费精品| 日本欧美视频一区| 国产成人av教育| 水蜜桃什么品种好| 日本免费a在线| 亚洲在线自拍视频| 日本 av在线| 99久久国产精品久久久| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 免费在线观看日本一区| 免费av毛片视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 一级黄色大片毛片| 高清黄色对白视频在线免费看| 怎么达到女性高潮| 亚洲激情在线av| 十分钟在线观看高清视频www| 日本黄色视频三级网站网址| 久久久久久久精品吃奶| 91九色精品人成在线观看| 午夜福利,免费看| 精品欧美一区二区三区在线| 精品人妻1区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 黄色视频不卡| xxx96com| 午夜福利一区二区在线看| 久久这里只有精品19| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 中文字幕人妻丝袜制服| 日日夜夜操网爽| 国产主播在线观看一区二区| 中出人妻视频一区二区| 男女午夜视频在线观看| 久99久视频精品免费| 久久国产精品影院| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产亚洲精品一区二区www| 午夜福利,免费看| 色综合欧美亚洲国产小说| 大型黄色视频在线免费观看| tocl精华| 激情视频va一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 国产1区2区3区精品| 久热这里只有精品99| 在线观看免费午夜福利视频| 久久久久久久久中文| 三级毛片av免费| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 免费看a级黄色片| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品偷伦视频观看了| 久久人妻av系列| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 欧美黑人精品巨大| www.www免费av| 久久久久久久久免费视频了| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产一区二区激情短视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美午夜高清在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久精品国产综合久久久| 欧美日韩视频精品一区| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品在线观看二区| 黄频高清免费视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 久久人人97超碰香蕉20202| 日韩av在线大香蕉| 国产精品 欧美亚洲| 热re99久久精品国产66热6| 久久久国产精品麻豆| 欧美一级毛片孕妇| 动漫黄色视频在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产精品国产av在线观看| 热99re8久久精品国产| 超碰成人久久| 日本 av在线| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产熟女xx| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 一级,二级,三级黄色视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 久久婷婷成人综合色麻豆| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 午夜激情av网站| av有码第一页| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产免费av片在线观看野外av| 中亚洲国语对白在线视频| 国产精品一区二区在线不卡| 午夜两性在线视频| 五月开心婷婷网| 桃色一区二区三区在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 精品久久蜜臀av无| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 久久久久九九精品影院| 欧美乱色亚洲激情| 在线天堂中文资源库| 婷婷丁香在线五月| 三上悠亚av全集在线观看| 久久亚洲真实| 人人澡人人妻人| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 免费搜索国产男女视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 成人国产一区最新在线观看| 黑丝袜美女国产一区| √禁漫天堂资源中文www| 黄色 视频免费看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 成人影院久久| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲黑人精品在线| 国产高清videossex| 91字幕亚洲| 欧美在线一区亚洲| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 男女午夜视频在线观看| 久久久久国内视频| 亚洲av片天天在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 五月开心婷婷网| xxx96com| 亚洲国产看品久久| 黄色片一级片一级黄色片| 九色亚洲精品在线播放| www.www免费av| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲五月婷婷丁香| 悠悠久久av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 老司机靠b影院| 久久久国产成人免费| 黄色 视频免费看| 国产熟女午夜一区二区三区| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 日本一区二区免费在线视频| av天堂在线播放| av片东京热男人的天堂| 免费少妇av软件| 婷婷丁香在线五月| 精品国产一区二区三区四区第35| 欧美中文综合在线视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产免费av片在线观看野外av| 黄色丝袜av网址大全| 一进一出好大好爽视频| 91老司机精品| 国产一区二区在线av高清观看| 国产1区2区3区精品| 久久久国产精品麻豆| 99久久99久久久精品蜜桃| 成人亚洲精品一区在线观看| 一本大道久久a久久精品| 黑丝袜美女国产一区| 9色porny在线观看| 国产一区在线观看成人免费| aaaaa片日本免费| 精品国产亚洲在线| 一级片免费观看大全| 成人精品一区二区免费| 天堂动漫精品| 成人18禁在线播放| 亚洲第一av免费看| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产99白浆流出| cao死你这个sao货| 亚洲专区字幕在线| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产一区二区激情短视频| 免费av中文字幕在线| 国产三级在线视频| 无人区码免费观看不卡| 丝袜在线中文字幕| 一区二区三区精品91| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久青草综合色| 精品一区二区三卡| 久久久久久久久久久久大奶| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美日韩一级在线毛片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 免费高清视频大片| www国产在线视频色| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 两个人看的免费小视频| 在线观看免费视频网站a站| aaaaa片日本免费| 国产高清视频在线播放一区| 久久久久国内视频| a级毛片黄视频| 久久中文字幕一级| 看黄色毛片网站| 精品久久久久久久毛片微露脸| 制服人妻中文乱码| 国产又爽黄色视频| 午夜福利欧美成人| 国产精品久久视频播放| 久久精品国产综合久久久| 国产一区二区在线av高清观看| 久久热在线av| 亚洲全国av大片| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久香蕉精品热| 久久精品亚洲av国产电影网| 久热爱精品视频在线9| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲精华国产精华精| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 性少妇av在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲激情在线av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 免费av毛片视频| 搡老乐熟女国产| 国产精品二区激情视频| 99精品在免费线老司机午夜| 美女高潮到喷水免费观看| 久久久久久久久中文| 国产一卡二卡三卡精品| 黑人欧美特级aaaaaa片| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 男人舔女人的私密视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 精品一区二区三区四区五区乱码| 日韩欧美国产一区二区入口| 日本wwww免费看| 又紧又爽又黄一区二区| 大陆偷拍与自拍| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产成人精品在线电影| 国产高清国产精品国产三级| 午夜福利欧美成人| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产精品永久免费网站| 亚洲激情在线av| 久久久久久久久免费视频了| 中文字幕人妻丝袜一区二区| av国产精品久久久久影院| 国产精品日韩av在线免费观看 | 精品福利观看| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲av熟女| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 又黄又爽又免费观看的视频| 午夜亚洲福利在线播放| 两个人看的免费小视频| 啦啦啦在线免费观看视频4| 黄片小视频在线播放| 精品久久久久久成人av| 精品久久久久久,| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 激情在线观看视频在线高清| 啦啦啦 在线观看视频| 国产高清国产精品国产三级| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 人妻久久中文字幕网| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 亚洲avbb在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品久久电影中文字幕| 国产免费av片在线观看野外av| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲av美国av| 精品国内亚洲2022精品成人| 成人免费观看视频高清| 亚洲av成人一区二区三| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 午夜日韩欧美国产| 大陆偷拍与自拍| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲色图av天堂| 亚洲人成电影观看| 国产一区二区三区视频了| 中文字幕人妻熟女乱码| 婷婷精品国产亚洲av在线| 中出人妻视频一区二区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 日韩欧美在线二视频| 午夜福利欧美成人| 正在播放国产对白刺激| 亚洲男人天堂网一区| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 热re99久久国产66热| 国产精品日韩av在线免费观看 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 99国产精品免费福利视频| 国产成人av激情在线播放| 国产精品二区激情视频| 国产1区2区3区精品| av在线天堂中文字幕 | 1024香蕉在线观看| www.熟女人妻精品国产| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久久久精品国产欧美久久久| av视频免费观看在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 99久久99久久久精品蜜桃| 成在线人永久免费视频| 久久青草综合色| 国产一区二区激情短视频| 丝袜美足系列| 免费高清在线观看日韩| 99国产精品99久久久久| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品久久久久成人av| 狠狠狠狠99中文字幕| 曰老女人黄片| 亚洲av熟女| 无限看片的www在线观看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 欧美精品啪啪一区二区三区| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 村上凉子中文字幕在线| 国产97色在线日韩免费| 午夜a级毛片| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 亚洲中文av在线| 99国产精品99久久久久| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 成人免费观看视频高清| 午夜福利影视在线免费观看| 久久久久久久精品吃奶| 久久香蕉精品热| 欧美日韩一级在线毛片| 国产三级在线视频| 成人亚洲精品av一区二区 | 亚洲午夜理论影院| 丝袜美腿诱惑在线| 欧美日韩精品网址| 在线观看免费日韩欧美大片| 久久久久久人人人人人| 精品一区二区三区四区五区乱码| 美女大奶头视频| 在线播放国产精品三级| 成年人免费黄色播放视频| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品免费视频内射| 午夜精品在线福利| 最好的美女福利视频网| 日韩大尺度精品在线看网址 | 久久午夜亚洲精品久久| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美丝袜亚洲另类 | 久久香蕉激情| 国产亚洲精品第一综合不卡| 午夜久久久在线观看| 亚洲久久久国产精品| 搡老熟女国产l中国老女人| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产极品粉嫩免费观看在线| 成人三级黄色视频| 黑人猛操日本美女一级片|