血小板減少癥與VEGF相關(guān)性的研究進展

佟學(xué)穎，劉依儂，劉思奇，呂 飛，孫軼夫，蘆小單,4 (.吉林省臨床檢驗中心，吉林 長春 00；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 0000；.長春師范大學(xué)，吉林 長春 00；4.吉林省人民醫(yī)院，吉林 長春 00)

血小板是血液的重要組成部分，能夠參與血栓形成和傷口修復(fù)，在炎性反應(yīng)、免疫等生理過程中也發(fā)揮著重要作用。血小板在凝血過程中具有重要作用。受血小板生成素(TPO)的調(diào)節(jié)，血小板由骨髓中的巨核細胞發(fā)育而來，成熟后在血液中循環(huán),血小板是防止出血的第一道防線，是凝血途徑的一部分。血小板減少是一個常見的臨床問題，血小板計數(shù)結(jié)果小于100×109/L被稱為血小板減少癥。血小板計數(shù)較低時會產(chǎn)生黏膜、皮膚、消化道等部位出血[1]。血小板減少程度具有不同的臨床表現(xiàn)，正如皮膚出現(xiàn)血色斑點、淤青斑點、牙齦出現(xiàn)滲出血液的狀況、鼻子出現(xiàn)鼻衄，以上均為輕度血小板減少的癥狀。而重度血小板減少的癥狀則不同，患者可出現(xiàn)顱內(nèi)出血、腎臟出血、嘔血等[2]。血小板減少癥在我國具有較高的發(fā)病率，免疫性血小板減少性紫癜(ITP)是其中與免疫、遺傳等因素相關(guān)的疾病。對于血小板生成途徑和血小板減少癥病因的研究能夠為尋找新的臨床診療策略提供理論依據(jù)。目前主要治療方案為糖皮質(zhì)激素治療，以及免疫抑制劑或脾切除，都存在一定的局限性和副作用。本文就血小板減少癥的各種病因及ITP與VEGF之間的關(guān)系進行了綜述及討論，為圍繞以VEGF為靶點的診治策略開發(fā)提供新思路。

1 血小板的來源

骨髓的造血組織是巨核細胞的來源，造血干細胞定向分化變成巨核細胞，巨核細胞是血小板的生產(chǎn)者[3]。血小板的前體是包裹著巨核細胞膜的成分，與巨核細胞的胞質(zhì)脫離后，發(fā)育形成成熟的血小板。骨髓造血組織中的血竇將血小板送入血液循環(huán)系統(tǒng)中，新生的血小板約有三分之一被貯藏在脾臟中[3]。研究表明，每一個巨核細胞能夠制造出每立方毫米200～8 000個血小板，貯存的血小板和循環(huán)中的血小板可以通過血液循環(huán)系統(tǒng)進行交換更新，維持其在血液循環(huán)系統(tǒng)中的含量。在腎臟和肝臟中，能夠產(chǎn)生并分泌促血小板生成素(TPO)，促進巨核細胞形成和分化，對血小板生成起到調(diào)節(jié)作用。筆者在前期工作中發(fā)現(xiàn)，在抑制VEGFA表達的小鼠體內(nèi)，血小板增多，凝血時間顯著縮短，提示VEGFA在調(diào)控血液細胞分化發(fā)育過程中可能發(fā)揮重要作用[4]。

2 血小板生成減少相關(guān)疾病

造成骨髓血小板生成減少的原因主要包括遺傳和環(huán)境因素兩方面。遺傳性血小板減少癥主要有先天性伴畸形無巨核細胞血小板減少癥、Bernard-Soulier綜合征、Fanconi貧血、May-Hegglin異常等。獲得性血小板減少疾病是由于環(huán)境因素導(dǎo)致而于后天獲得的，主要包括：再生障礙性貧血(AA)、骨髓病變、放化療、巨核細胞再生障礙、病毒感染等[5]。當血小板數(shù)量不足或生成能力較低時，我們通?？紤]到的原因是骨髓內(nèi)巨核細胞的增殖及生長成熟是否遇到障礙，骨髓病因的診斷需要對細胞數(shù)目和形態(tài)學(xué)進行評估。血小板被破壞的常見原因主要有免疫因素和非免疫因素。其中與免疫因素相關(guān)的主要有HIV感染、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、輸血后血小板減少、周期性血小板減少等；非免疫因素引起的血小板減少主要包括：妊娠、感染、藥物引發(fā)、血管瘤-血小板減少綜合征等[6]。

在臨床檢驗中，血小板計數(shù)偏低引起血小板假性減少，主要原因可能包括冷凝集現(xiàn)象、血小板衛(wèi)星現(xiàn)象、EDTA、巨大血小板、藥物因素等，以及臨床常見的高脂血癥、高血壓、糖尿病等疾病伴隨的血脂異常，導(dǎo)致在血細胞計數(shù)過程中發(fā)生血小板假性減少[7-8]。脾臟負責(zé)清理衰老的血小板，血小板每日約更新總量的1/10，十天左右完成一次徹底的更新[9-10]。在衰老血小板的清除過程中出現(xiàn)問題，則引起血細胞計數(shù)中發(fā)生血小板分布異常，常見的原因主要有肝硬化、骨髓纖維化引起的脾大等疾病。

3 免疫性血小板減少性紫癜(ITP)

ITP又被稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，最早在1956年被報導(dǎo)于美國醫(yī)學(xué)雜志，至今全球平均流行率仍然接近每十萬人有10例ITP患者[11]。這是一種與自身免疫相關(guān)的出血性疾病，具有組織器官特異性。當人身體生產(chǎn)抗血小板自身抗體，促使單核巨噬系統(tǒng)對血小板進行大量破壞，從而導(dǎo)致血小板減少。ITP多發(fā)于育齡期女性，并在妊娠期大概率復(fù)發(fā)，其發(fā)病率顯著高于男性患者，因此激素水平可能與ITP這種疾病密切相關(guān)[12]。另外，ITP患病人群中經(jīng)常伴隨甲狀腺疾病，提示ITP與甲狀腺功能具有相關(guān)性[13]。目前普遍認為其發(fā)病機制主要涉及體液免疫、細胞免疫和氧化應(yīng)激等方面。大多數(shù)ITP患者血漿中存在血小板特異性IgG抗體，能夠識別血小板和(或)巨核細胞的抗原表位，如GPⅡb-Ⅲa、 GPⅠb-Ⅸ以及GPⅠa-Ⅱa。巨噬細胞參與了對于血小板和巨核細胞進行吞噬破壞的過程[14-15]。

ITP患者通常存在T淋巴細胞亞群失衡，調(diào)節(jié)性T細胞、調(diào)節(jié)性B細胞出現(xiàn)免疫耐受功能缺陷，濾泡輔助性T細胞失衡等[16-19]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激參與了ITP的病理過程，ITP患者經(jīng)抗氧化劑治療半年后，出血評分及血小板計數(shù)都得到了明顯改善[20]。

4 ITP的治療

2019年底，美國血液學(xué)會曾發(fā)布ITP診治指南，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組和兒科學(xué)分會血液學(xué)組也曾出版中國的專家共識[11]，提出ITP治療的目標是提高患者血小板計數(shù)達到安全的水平，盡可能避免出血時間發(fā)生。

目前一線治療方案為糖皮質(zhì)激素治療，存在一定的局限性和副作用，出現(xiàn)包括骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、高血壓、糖尿病等不良反應(yīng)。二線治療方案主要是各類免疫抑制劑治療，易發(fā)感染，而脾切除更伴隨許多短期和遠期并發(fā)癥的風(fēng)險[11]。一項世界范圍內(nèi)調(diào)查的結(jié)果顯示，ITP對健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)影響較大，71%有ITP經(jīng)驗的血液學(xué)家認為患者HRQoL受到中度至嚴重損害[21]。ITP相關(guān)醫(yī)患擔憂的主要問題包括血小板計數(shù)的波動、對疾病惡化的恐懼、對突發(fā)出血和死亡的恐懼、社交和性生活方面的損害，并且希望能夠避免免疫抑制。目前，二線治療藥物血小板生成素受體激動劑(TRA)口服小分子藥物艾曲波帕在國內(nèi)已經(jīng)獲批。該藥物在原發(fā)性ITP老年患者的療效和安全性方面進行評估，發(fā)現(xiàn)TRA 對 ITP 老年患者有效，幾乎沒有出現(xiàn)致命的出血或其他并發(fā)癥[22]。但該研究提示，有血栓形成史的患者應(yīng)謹慎使用TRA。

5 ITP與VEGF的相關(guān)性

血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)能夠特異性調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞通透性，促進血管內(nèi)皮細胞生長，許多新的研究表明，VEGFA還參與調(diào)控脂肪、腎臟、肝臟、神經(jīng)等組織器官功能[23-24]。很早就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ITP與血管內(nèi)皮細胞關(guān)系密切，Nakajima等研究發(fā)現(xiàn)，將ITP患者血清、緩解期ITP患者血清和正常人血清分別加到正常培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細胞中，ITP患者血清加入血管內(nèi)皮細胞后，其生長能力和DNA合成能力均低于正常人和緩解期ITP患者血清[25]，提示ITP患者血管完整性受損和血管壁修復(fù)異常可能是血小板減少的原因之一。以豚鼠抗小鼠血小板血清造模的ITP小鼠模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠的VEGF含量顯著降低，強的松治療組VEGF含量較ITP模型組明顯升高[26]，提示ITP模型中存在血管內(nèi)皮損傷，VEGF水平較低，細胞功能受損，治療后VEGF水平顯著升高，出血癥狀明顯改善，細胞功能得到恢復(fù)。

6 展望

綜上所述，血小板減少和ITP嚴重危害全面健康和患者生活質(zhì)量，ITP自發(fā)緩解者數(shù)量微乎其微，ITP還具有一定危險性，患有重度ITP血小板減少的兒童會有一定概率出現(xiàn)顱內(nèi)出血死亡。激素治療或脾切除，但有1/3的患者治療后未見效果，臨床上急需精準靶向ITP治療的藥物或療法。VEGF參與ITP發(fā)生發(fā)展過程，其中的機制還有待更細致和有針對性的研究。在ITP早期診斷的患者中，圍繞VEGF靶點進一步研究VEGF及其受體參與調(diào)控ITP疾病發(fā)生和進展的機制，對于血小板減少癥的治療具有重要意義。