抑郁癥中藥藥對(duì)配伍規(guī)律探析

王 偉，范文濤，王 倩

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046）

抑郁癥是一種情志障礙性疾病，在中醫(yī)中屬于“郁病”“百合病”的范疇[1]。情緒低落、思維遲緩以及意志活動(dòng)減退，即“三低表現(xiàn)”雖然是抑郁發(fā)作時(shí)的典型表現(xiàn)[2]，但并不是每個(gè)患者都會(huì)出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，因此一些隱匿的抑郁患者容易被忽視，此時(shí)如果不及時(shí)進(jìn)行心里干預(yù)，患者往往會(huì)陷入思維怪圈，產(chǎn)生一些極端思想，危害自己和他人。隨著社會(huì)發(fā)展，人們壓力逐漸加重，抑郁患者的數(shù)量也逐年增加，已突破億萬人數(shù)，故又有精神感冒之稱?，F(xiàn)在對(duì)此病的治療主要采取三環(huán)類抗抑郁藥、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺阻斷劑等西藥，不良反應(yīng)大且長(zhǎng)期服用后療效不佳[3]。中醫(yī)藥的運(yùn)用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的多靶點(diǎn)治病觀點(diǎn)不謀而合，且中藥的不良反應(yīng)較小，可以長(zhǎng)期使用[4]。其中，中藥藥對(duì)的選用更加體現(xiàn)了中醫(yī)運(yùn)用中藥在治療疾病時(shí)適證化裁，靈活加減的特點(diǎn)，藥味雖少，但全面兼顧病情，能夠在藥物不良反應(yīng)最小前提下發(fā)揮出藥物的最大效能，達(dá)到最佳治療效果[5]。我們治療抑郁癥時(shí)采用柴胡配伍白芍、梔子配伍川芎、百合配伍地黃、石菖蒲配遠(yuǎn)志和合歡皮四組藥對(duì)進(jìn)行探析，分析中藥藥對(duì)治療抑郁癥的機(jī)制。

1 抑郁病機(jī)為肝實(shí)與脾虛

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論中并無抑郁癥的病名，其病位在肝，與心（腦）、脾、腎三臟密切相關(guān)[6]，故按其病機(jī)，病位和臨床表現(xiàn)可歸納為“郁病”范疇。清·沈金鰲《雜病源流犀濁》一書中有：“諸郁，臟氣病也”的相關(guān)論述。由其論述可知郁病的發(fā)生主要是由思慮過深，致氣結(jié)和臟氣弱所造成，故治療時(shí)應(yīng)以疏和補(bǔ)為治要[7]。肝郁乘土，致肝脾失和；思則氣結(jié)，致氣郁痰生；痰氣交結(jié)，肝郁抑脾，則脾化生之功失常，氣血無從以化，致心脾氣血兩虛，故郁成?；蛘吒文居魷穑滦幕鹜ⅲ幕鹨缀膫哪I陰精，致心腎陰虛，則神機(jī)失養(yǎng)，神魂難安，致郁病的發(fā)生[8]。所以可知郁病的發(fā)生以肝實(shí)為主兼他臟之虛。治療時(shí)應(yīng)以疏肝為主，兼以補(bǔ)虛為輔，從而肝氣調(diào)達(dá)，氣血暢達(dá)，臟腑調(diào)和，故神機(jī)得養(yǎng)，神魂得安，郁病得除。

2 抑郁癥“疏補(bǔ)結(jié)合”藥對(duì)配伍規(guī)律

2.1 柴胡配伍白芍疏肝解郁、條暢氣機(jī) 柴胡配伍白芍這對(duì)藥對(duì)出自柴胡疏肝散一方中，柴胡疏肝散作為治療郁癥的代表方，其立法有度，用藥嚴(yán)謹(jǐn)，療效可靠[9]。其中以柴胡為君，功可疏肝解郁，以達(dá)木郁達(dá)之之要旨。在佐以白芍，取其甘緩滋潤(rùn)之性，以防木臟疏解太過。二藥合用共奏解郁之功，通過現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡和芍藥均有從不同方面抗抑郁的作用。柴胡的化學(xué)成分主要包括柴胡皂苷、多糖和柴胡石油醚等物質(zhì)。對(duì)柴胡石油醚有效部位分析可知，其有效成分對(duì)體外單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取能力具有很強(qiáng)的抑制作用。而抑郁的發(fā)生與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能減退有關(guān)，故可得出柴胡石油醚具有抗抑郁的作用[10]。劉敏等[11]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷a 可以通過對(duì)炎癥因子和相關(guān)通路的調(diào)節(jié)作用而使神經(jīng)細(xì)胞受到營養(yǎng)，間接達(dá)到治療抑郁癥的目的。苷類物質(zhì)中白芍總苷（芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷）為芍藥的主要藥效成分。朱十偉等[12]運(yùn)用代謝組學(xué)探究白芍-柴胡對(duì)逍遙散的貢獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)，白芍-柴胡在富集的4條抑郁癥相關(guān)通路中均可發(fā)揮出顯著地抗抑郁作用。張育貴等[13]在芍藥苷藥理作用一文中詳細(xì)而具體的闡釋了其抗抑郁的作用機(jī)制，芍藥苷可通過調(diào)節(jié)HPA 軸，促使其功能亢進(jìn)而改善抑郁狀態(tài)；可以通過調(diào)節(jié)各種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（SOD、BDNF、DA、5-HT 等）達(dá)到治療抑郁的目的；可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（BDNF、P-CREB）緩解抑郁癥狀；可以通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)：IL-6、TNF-α 等炎癥因子在低表達(dá)量LPS 誘導(dǎo)下，使MDA 水平下降，SOD 活性增強(qiáng)而達(dá)到抗抑郁的目的，且白芍總苷還可以通過增加海馬區(qū)ATP 的含量而減少腦梗死范圍，使缺血部位再灌注而治療抑郁癥[14]。根據(jù)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)柴胡和白芍單用雖均可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量而達(dá)到抗抑郁的作用，但是其效果遠(yuǎn)不及柴胡和白芍二者聯(lián)合用藥[15]，這也體現(xiàn)了中藥藥對(duì)可以更好發(fā)揮藥物療效的配伍特點(diǎn)。

2.2 百合配伍地黃心脾雙補(bǔ)、安魂定魂 中醫(yī)古文獻(xiàn)雖無抑郁癥病名的相關(guān)記載，但中醫(yī)病屬百合病的臨床癥狀（精神、睡眠、行為、飲食、感覺等）與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抑郁癥的主要癥狀高度相似，故今抑郁癥治療時(shí)可參考百合病治法進(jìn)行治療。并且在《百合狐惑陰陽毒病脈證并治》一書中明確記載了用百合地黃湯進(jìn)行治療[16]。方雖二味，但百合可安心（安神）、益智、養(yǎng)五臟為君；地黃養(yǎng)五臟真陰而清血熱為臣。二藥配伍合用既能清心潤(rùn)肺，又可調(diào)和百脈、安定神魂、調(diào)和神行，從而“如有神靈”。

丁騰等[17]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)藥對(duì)百合-地黃進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)：藥對(duì)百合-地黃其中所含的25 種成分可能通過神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等多條信號(hào)通路作用于31 個(gè)抑郁相關(guān)靶點(diǎn)而達(dá)到治療抑郁的目的。王海蘭[18]在CUMS 抑郁模型中，運(yùn)用百合地黃湯對(duì)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行干預(yù)，觀察小鼠礦場(chǎng)試驗(yàn)和游泳不動(dòng)時(shí)間兩個(gè)指標(biāo)分析可知，百合地黃湯灌胃高劑量組礦場(chǎng)試驗(yàn)總分升高，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間指標(biāo)縮短，ELISA 法檢測(cè)各大鼠血清發(fā)現(xiàn)血清IL-4 和海馬區(qū)DA 含量顯著增加，故百合與地黃二藥可用來進(jìn)行抑郁癥的治療。

2.3 合歡皮配伍石菖蒲、遠(yuǎn)志清心火滋腎陰，寧神益智 中醫(yī)認(rèn)為郁病的發(fā)生與心腎二臟也密切相關(guān)。心主神明，腦為元神之府，心腎不交，則腎水（陰）無法滋養(yǎng)心火，導(dǎo)致心火旺盛，侵?jǐn)_神明，致郁病發(fā)生。腦為神明之府，又為髓海，腎主骨生髓，腎功能失常，則髓海不充，神無所居，致郁病發(fā)生。故心腎不交，則心腦失養(yǎng)，神明受擾而無所居，致神智出現(xiàn)異常。石菖蒲入心經(jīng)，具有開心竅、益心智、安心神的功效，可用于治療心神失養(yǎng)、神志昏迷、失眠健忘等癥。遠(yuǎn)志可入心、腎二經(jīng)，具有鎮(zhèn)靜安神、益智、解郁的功效。遠(yuǎn)志在臨床當(dāng)中最常用的是用于失眠、多夢(mèng)、健忘這一類神經(jīng)系統(tǒng)方面的疾病和癥狀。合歡皮性味甘、平，具有解郁、和血、寧心之功。三藥合用，可清心火滋腎陰，心腎交泰，故而神明得養(yǎng)，郁癥自除。

石菖蒲作為常用的開竅藥物之一，主要含有揮發(fā)油類、黃酮類和生物堿類等多種化學(xué)成分，同時(shí)也具有多種藥理作用，現(xiàn)只討論其抗抑郁的藥理作用在臨床上的應(yīng)用[19]。根據(jù)現(xiàn)代分子對(duì)接技術(shù)可知石菖蒲中有18 種化合物能夠與單胺氧化酶A、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和組胺H1 受體四個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，而這四個(gè)靶點(diǎn)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究中均與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，故說明石菖蒲有抗抑郁作用[20]。遠(yuǎn)志主要成分為遠(yuǎn)志皂苷、遠(yuǎn)志醋酸乙酯等物質(zhì)。王瑾等[21]在以開心散為基礎(chǔ)方藥進(jìn)行的抗抑郁研究中發(fā)現(xiàn)，開心散可以通過改善患者的記憶能力、學(xué)習(xí)能力而間接達(dá)到抗抑郁的目的，并且其在鎮(zhèn)靜、安神方面也有顯著的療效。根據(jù)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)開心散發(fā)揮抗抑郁作用的主要基礎(chǔ)物質(zhì)包括遠(yuǎn)志酮、遠(yuǎn)志糖脂和遠(yuǎn)志皂苷，故可采用遠(yuǎn)志進(jìn)行抗抑郁的治療。單胺氧化酶A 作為治療抑郁癥的一個(gè)重要靶點(diǎn)，其一個(gè)重要的作用就是平衡大腦中5-羥色胺的分泌，5-羥色胺的作用為大腦控制憤怒情緒的發(fā)生，類似于抗抑郁藥含有的“自我良好感覺”的化學(xué)成分。而低表達(dá)性的單胺氧化酶A 可以增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌從而達(dá)到抗抑郁作用。根據(jù)李好好等[22]關(guān)于合歡皮小分子化合物的研究可知合歡皮提取物確實(shí)可以抑制單胺氧化酶A 的活性，所以可知合歡皮具有抗抑郁的作用。故石菖蒲與遠(yuǎn)志、合歡皮配伍可用于臨床抑郁癥的治療。

2.4 梔子配伍川芎行氣解郁、清心除煩 梔子和川芎為丹溪越鞠丸中的一對(duì)藥對(duì)，出自《丹溪心法》卷三。越鞠丸作為理氣劑-行氣劑有解諸郁之功。川芎辛香，為血中氣藥，既可活血祛瘀以治血郁，又可助香附行氣以解氣郁。梔子可清瀉三焦熱邪以治火郁，故梔子與川芎配伍使用，可助香附行解氣郁之功，而達(dá)到疏解諸郁之功。

馬瑤等[23]以越鞠丸為基礎(chǔ)方研究發(fā)現(xiàn)信號(hào)通路PKA-ERH-CREB 可以被其激活，促使海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞獲得新生，從而使小鼠抑郁癥狀得到緩解，故說明越鞠丸其組成成分川芎與梔子可以用于抑郁癥的治療。從現(xiàn)代藥理學(xué)角度看，梔子具有抗焦慮、改善學(xué)習(xí)記憶、中樞抗炎、神經(jīng)保護(hù)等作用。川芎主要化學(xué)成分為川芎揮發(fā)油，在吳玲等[24]進(jìn)行的川芎揮發(fā)油抗抑郁癥研究中發(fā)現(xiàn)，川芎揮發(fā)油可以通過提高抑郁模型大鼠海馬區(qū)DA 的含量以及提高前額葉、紋狀體NE 的含量來抗抑郁。多巴胺作為大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)之一，可以通過調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理功能來影響大腦的興奮性。去甲腎上腺素作為神經(jīng)元之間溝通的橋梁，可以影響人的注意力、情緒、睡眠和學(xué)習(xí)等方面的功能。故多巴胺和去甲腎上腺素含量降低會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂，致抑郁癥狀的發(fā)生。川芎揮發(fā)油可以明顯的增加二者在腦內(nèi)組織中的含量，故川芎揮發(fā)油可以增加二者在腦內(nèi)組織中含量而達(dá)到抗抑郁及抗焦慮的作用。

3 小結(jié)

抑郁癥是在多種因素共同作用下發(fā)生的一類以心理疾患為主要病變的疾病，其發(fā)病機(jī)制是一個(gè)“肝郁氣滯-諸臟失和-氣血輸布失常-心腦失養(yǎng)”的動(dòng)態(tài)發(fā)生發(fā)展過程。中醫(yī)將抑郁癥分為五個(gè)證型進(jìn)行治療，包括：肝郁氣滯型、肝郁脾虛型、肝郁痰阻型、心脾兩虛型和心腎不交型。綜上可知抑郁的發(fā)生主要由肝實(shí)和他臟虛弱所致，故治療時(shí)主要采用具有“疏和補(bǔ)”功效的藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。其中肝郁氣滯型和肝郁痰阻型主要采用“疏”藥進(jìn)行治療。柴胡配伍白芍為用，以柴胡為主疏解肝郁滯之氣，在佐以白芍，借其酸斂之性以防柴胡疏解太過，二藥配伍使用既能疏解肝郁又可防疏解太過耗傷肝陰加重病情。心脾兩虛型和心腎不交型主要采用“補(bǔ)”藥進(jìn)行治療。百合配地黃為用，心火偏旺，神魂受擾不安，百合可清心火，地黃滋陰補(bǔ)血，二藥合用既能清心潤(rùn)肺，又可調(diào)和百脈、安定神魂、調(diào)和神行，神安則郁除。石菖蒲配伍遠(yuǎn)志、合歡皮。石菖蒲醒神開竅歸心經(jīng)；合歡皮解郁安神主歸心、肝二經(jīng)；遠(yuǎn)志安神益智，主歸心、腎二經(jīng)，三藥合用為治療心腎不交的主要配伍形式。對(duì)于肝郁脾虛型屬于虛實(shí)夾雜類，要同時(shí)采用“疏”藥和“補(bǔ)”藥進(jìn)行治療，以疏為主補(bǔ)為輔。梔子配伍川芎選自越鞠丸一方中，梔子清熱除煩，川芎行氣活血，二藥配伍可解因肝郁化火，氣滯導(dǎo)致血瘀最終致抑郁發(fā)生的疾病。故治療抑郁癥時(shí)可根據(jù)臨床實(shí)況采用不同功效的藥對(duì)進(jìn)行辨證論治。

中藥藥對(duì)雖然組成僅有兩味或兩味以上中藥，但用藥精煉，配伍得當(dāng)，符合中醫(yī)用藥配伍規(guī)律，故采用中藥藥對(duì)治療抑郁癥時(shí)可以更大作用發(fā)揮藥物效用，擴(kuò)大治療疾病的范圍，提高療效。除上述治療郁癥的藥對(duì)外，還有黃連配伍吳茱萸、黃連配伍肉桂、柴胡配伍黃芩、梔子配伍枸杞、刺五加配伍山楂等藥對(duì)均具有抗抑郁的作用，并且中藥藥對(duì)在臨床上的抗抑郁治療已取得一定的成果，如婦科、男科、情志科所在的領(lǐng)域，尤其是婦科運(yùn)用逍遙散在更年期綜合征的治療上。故研究中藥藥對(duì)抗抑郁的作用機(jī)制以及分析其抗抑郁時(shí)的主要有效化學(xué)成分具有十分重要的科研價(jià)值和臨床意義。