難治性胃食管反流病中醫(yī)藥診治研究進(jìn)展*

郭 麗 夏軍權(quán) 劉曉桐

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，臨床以燒心、反酸、胸骨后疼痛、吞咽困難等為主要特征[1]，有研究顯示，以標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor，PPI)為主的治療方案對(duì)40%的GERD患者無(wú)明顯改善作用，病情遷延而逐漸發(fā)展為難治性胃食管反流病(Refractory Gastroesophageal Reflux Disease，RGERD)[2]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以對(duì)癥治療為主的治療方案存在療效不佳、缺乏特異性、易反復(fù)、不良作用多等治療難點(diǎn)及問(wèn)題，臨床療效具有一定的局限性[3，4]。近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥在RGERD防治中的不斷應(yīng)用，其以辨病與辨證相結(jié)合的治療方法逐漸顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和良好的應(yīng)用前景[5，6]?；仡櫧陙?lái)中醫(yī)藥對(duì)RGERD的認(rèn)識(shí)和防治研究的相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行歸納和分析，雖取得了一定的成果，但仍存在一定的問(wèn)題和不足，現(xiàn)綜述如下，以期為中醫(yī)藥對(duì)RGERD的防治研究提供一定的參考。

1 中醫(yī)藥對(duì)RGERD病因病機(jī)認(rèn)識(shí)淺析

中醫(yī)典籍中并無(wú)“難治性胃食管反流病”病名記載，但根據(jù)其燒心、反酸、吞咽困難等癥狀，可歸屬于“吐酸”“反酸”“食管癉”“嘈雜”“胸痛”等范疇。歷代中醫(yī)學(xué)典籍均有其病因病機(jī)的相關(guān)論述，《素問(wèn)·至真要大論》曰: “諸嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱”，首次指出熱邪致酸；《素問(wèn)玄機(jī)原病式·吐酸》中云:“酸者，肝木之味也。由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也”，認(rèn)為吐酸與肝有關(guān)，郁久蘊(yùn)化火而致吐酸；《丹溪心法》中有述：“郁積之久，濕中生熱，故從火化，遂作酸味，非熱而何”“嘈雜，是痰因火動(dòng)，治痰為先……吞酸者，濕熱布積于肝，而出于肺胃之間”，認(rèn)為吐酸、嘈雜病位在肝、肺、胃，郁、痰、濕、熱邪日久不祛為其主要的致病因素?！稄埵厢t(yī)通·吐酸》亦謂：“若胃中濕氣郁而成積，中生熱，從木化而吐酸”，指出濕熱與吐酸的發(fā)生關(guān)系密切?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證并治》云：“陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛”，認(rèn)為胸痛病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)；《病因脈治》中謂：“胸痹之因，飲食不節(jié)，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦渾濁，則閉食悶痛之癥作矣”，指出胸痹胸痛病位在中焦脾胃，病因源自飲食不節(jié)、痰凝血滯，并強(qiáng)調(diào)血瘀的重要作用?？v觀前賢所論，RGERD相關(guān)中醫(yī)疾病的病位在肝、脾胃、肺，病理性質(zhì)多為本虛標(biāo)實(shí)，病因病機(jī)主要為郁、痰、濕、熱、瘀等病理因素日久纏綿所致。

目前暫無(wú)RGERD的中醫(yī)診治指南或?qū)＜夜沧R(shí)對(duì)其病因病機(jī)進(jìn)行明確總結(jié)，多參照GERD相關(guān)診治指南或?qū)＜夜沧R(shí)。2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)在廣泛搜集循證資料的基礎(chǔ)上，總結(jié)認(rèn)為GERD的病位在食管和胃，與肝、膽、脾等臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)；本病病理因素有虛實(shí)兩端，屬實(shí)的病理因素：痰、熱、濕、郁、氣、瘀；屬虛者責(zé)之于脾。胃失和降、胃氣上逆為其基本病機(jī)[7]。該共識(shí)概括了目前對(duì)GERD中醫(yī)病因病機(jī)的一般認(rèn)識(shí)，RGERD雖可予以參照，但缺乏對(duì)RGERD的特性認(rèn)識(shí)。現(xiàn)代醫(yī)者為加深對(duì)RGERD的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)，不斷結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)予以歸納、總結(jié)。李廷荃認(rèn)為脾胃虛寒為本病發(fā)病之本。脾胃陽(yáng)虛，肝木乘虛克伐脾土，脾胃升降失和，胃氣上逆，肝氣橫逆犯脾，致肝脾胃不和。脾胃虛弱，水液不化聚而成濕，加之飲食、寒濕停滯于胃中，日久化熱，見(jiàn)寒濕熱錯(cuò)雜之證[8]。朱凌云認(rèn)為RGERD病位在胃、食管，與肺、肝、脾相關(guān)，病機(jī)主要為脾運(yùn)無(wú)力致升降無(wú)常，肺胃不降致濁氣上逆[9]。劉啟泉將本病病機(jī)歸納為胃失和降，胃氣上逆，注重“氣”與“熱”二字，并分氣滯、氣逆、氣虛、濕熱、實(shí)熱、虛熱之別[10]。近年來(lái)諸多醫(yī)者提出本病病機(jī)應(yīng)以情志不暢而致氣機(jī)失調(diào)為要。耿華等[11]以郁論RGERD，認(rèn)為諸邪致郁并誘導(dǎo)和推動(dòng)本病的發(fā)展，以疏肝和胃、理氣降逆為本病的證治大法。徐婷婷等[12]從“木郁達(dá)之”論治RGERD，認(rèn)為肝為起病之源，胃為傳病之所，肝失疏泄，克犯脾土，而致脾胃運(yùn)化功能失調(diào)。

總結(jié)古籍與現(xiàn)代醫(yī)家論述，對(duì)RGERD“本虛標(biāo)實(shí)”的病機(jī)認(rèn)識(shí)基本可達(dá)成共識(shí)，本病病位在食管和胃，與肝、膽、脾、肺密切相關(guān)，火、熱、濕、痰、郁、瘀等病理因素雖認(rèn)識(shí)各有側(cè)重，但纏綿日久終發(fā)展為RGERD的觀點(diǎn)也得到不同程度的認(rèn)同。

2 中醫(yī)藥對(duì)RGERD證型分布規(guī)律研究概述

目前針對(duì)RGERD尚未有統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型，臨床中多參考GERD辨證方式?！段甘彻芊戳鞑≈形麽t(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)》[13]中將GERD歸為肝胃不和證、肝胃郁熱證、氣郁痰阻證、氣滯血瘀證、寒熱錯(cuò)雜證、中虛氣逆證6個(gè)證型。2019年中國(guó)胃食管反流病多學(xué)科診療共識(shí)[14]則將GERD分為以下5個(gè)證型：肝胃郁熱證、膽熱犯胃證、中虛氣逆證、氣郁痰阻證、寒熱錯(cuò)雜證，與2017年共識(shí)意見(jiàn)相比，其中肝胃郁熱證、中虛氣逆證、氣郁痰阻證、寒熱錯(cuò)雜證為共有證型，雖均可參照診治RGERD，但不能完全體現(xiàn)其疾病特征和病機(jī)演變特點(diǎn)，而各醫(yī)家針對(duì)RGERD多有獨(dú)到的辨證方式，認(rèn)為本病分型應(yīng)有別于GERD。

蘇林[15]以“瘀”論RGERD，認(rèn)為胸骨后疼痛而痛處固定不移等癥狀符合中醫(yī)“久病多瘀”的觀點(diǎn)，臨床以瘀血阻絡(luò)證多見(jiàn)。黃福斌認(rèn)為RGERD難治久長(zhǎng)，由“虛、痰、瘀”致病但各有側(cè)重，臨床可分為中虛氣逆證、痰瘀互結(jié)證、痰氣交阻證、津傷胃燥證4個(gè)證型[16]。朱生樑等[17]將本病分為氣郁痰阻證、肝胃郁熱證、膽熱犯胃證、中虛氣逆證、瘀血阻絡(luò)證5個(gè)證型，并對(duì)120例RGERD患者進(jìn)行證型分布規(guī)律主次研究，所占比例以氣郁痰阻證、肝胃郁熱證多見(jiàn)。劉春芳等[18]以51例GRED患者為對(duì)照組，103例RGRED患者為試驗(yàn)組，比較2組中醫(yī)證候分布規(guī)律，其中肝胃郁熱證為2組最常見(jiàn)證型，另難治組氣郁痰阻證明顯多于對(duì)照組 (P<0.05)，其余證型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甄曉敏[19]對(duì)303例RGERD患者的中醫(yī)證候總結(jié)發(fā)現(xiàn)，其證候結(jié)構(gòu)主次依次為肝胃不和證、肝胃郁熱證、痰濕內(nèi)阻證、氣滯血瘀證、中虛氣逆證和寒熱錯(cuò)雜證，臨床辨證可參考應(yīng)用。宋寧等[20]采用聚類(lèi)分析方法對(duì)RGERD進(jìn)行中醫(yī)辨證分型研究，結(jié)果顯示其證型依次為胃虛氣逆證、肝胃郁熱證、氣郁痰阻證及瘀血阻絡(luò)證。無(wú)論是GERD共識(shí)分型，還是不同醫(yī)家對(duì)RGERD的證型研究，對(duì)指導(dǎo)中醫(yī)臨床及提高RGERD的中醫(yī)診療水平均具有一定的意義。

3 中醫(yī)藥對(duì)RGERD治療作用研究總結(jié)

3.1 經(jīng)典名方對(duì)RGERD的治療應(yīng)用經(jīng)典名方有其良好的臨床療效基礎(chǔ)，在RGERD的治療中被廣泛應(yīng)用。余丹純等[21]觀察半夏厚樸湯治療40例RGERD患者療效時(shí)，治療后能明顯改善Gerd Q積分，升高食管下括約肌靜息壓力，總有效率為94.74%，優(yōu)于雷貝拉唑聯(lián)合莫沙必利(總有效率為77.14%)(P<0.05)。黃太偉[22]研究半夏厚樸湯對(duì)45例RGERD療效作用時(shí)，結(jié)果顯示總有效率亦高于雷貝拉唑聯(lián)合莫沙必利，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.406，P<0.05)。黃亞娟等[23]觀察柴芍六君子湯合烏貝散治療RGERD的臨床療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)總有效率優(yōu)于埃索美拉唑(95.8%VS62.5%)(P<0.01)，且癥狀評(píng)分、RDQ積分、HADS積分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。唐麗明等[24]發(fā)現(xiàn)旋覆代赭湯加味治療肝胃不和型RGERD總有效率高于埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利(P<0.05)，且PSQI總分、HAMA、HAMD 評(píng)分均顯著低于埃索美拉唑聯(lián)合莫沙必利(P<0.05)，并能顯著升高GAS、MTL 水平(P<0.01)且明顯降低CCK、VIP水平(P<0.01)，表現(xiàn)出對(duì)RGERD良好的治療作用。林婕[25]對(duì)比分析加味左金丸與艾司奧美拉唑鎂腸溶片治療肝胃郁熱型RGERD的臨床療效，結(jié)果顯示加味左金丸臨床總有效率為100%，顯著高于艾司奧美拉唑鎂腸溶片的81.80%(P<0.05)，治療后燒心、反酸、疼痛、反食癥狀積分均顯著降低(P<0.05)，說(shuō)明左金丸可顯著提高RGERD臨床療效。

3.2 經(jīng)驗(yàn)效方對(duì)RGERD的治療研究基于對(duì)RGERD病因病機(jī)的不同認(rèn)識(shí)，各醫(yī)家多有自己獨(dú)到的治療經(jīng)驗(yàn)，不同程度地豐富了RGERD的治療方藥。張衛(wèi)等[26]運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)方降逆健脾方治療肝胃不和證RGERD，治療前與治療8周總積分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與雷貝拉唑聯(lián)合莫沙必利組比治療8周總積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療前后積分差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？傆行什町愑薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義(81.6%VS 59.5%，P<0.05)。李聚林等[27]觀察經(jīng)驗(yàn)方四逆瀉心湯對(duì)50例治療肝胃不和、寒熱錯(cuò)雜的RGERD患者的臨床療效時(shí)，與埃索美拉唑腸溶片聯(lián)合莫沙必利分散片比較，發(fā)現(xiàn)2組患者治療后HAMA及HAMD評(píng)分、中醫(yī)證候積分均較治療前降低(P<0.05)，且治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組中醫(yī)證候療效及總體療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明四逆瀉心湯治療RGERD有效，且可能與改善患者的精神心理狀態(tài)、降低食管和胃黏膜敏感性、促胃腸動(dòng)力作用有關(guān)。劉禮劍等[28]研究經(jīng)驗(yàn)方調(diào)中化濕湯治療脾虛濕滯證RGERD患者可明顯降低反流時(shí)間、反流次數(shù)、酸反流時(shí)間百分比，顯著降低SAS、SDS量表評(píng)分(P<0.05)，治療后6個(gè)月隨訪，調(diào)中化濕湯組癥狀復(fù)發(fā)率低于西藥組，說(shuō)明辨證應(yīng)用調(diào)中化濕湯治療RGERD有效。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合對(duì)RGERD的治療探索現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖對(duì)RGERD診治研究取得了豐碩成果，但治療方法的局限性是其臨床治療目前面臨的主要困境，隨著中醫(yī)藥在其治療中的不斷應(yīng)用，結(jié)合中醫(yī)辨治優(yōu)勢(shì)，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)，為RGERD的治療帶來(lái)新的機(jī)遇。廖信茜等[29]觀察旋覆代赭湯加減聯(lián)合奧美拉唑治療62例RGERD患者，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥對(duì)改善患者主要癥狀積分優(yōu)于單用奧美拉唑。方曉華等[30]運(yùn)用和胃降逆湯聯(lián)合低劑量雷貝拉唑治療RGERD患者8周可顯著改善患者RDQ評(píng)分(P<0.01)，總有效率為90.74%，優(yōu)于單用雷貝拉唑(總有效率為77.77%，P<0.05)。陸明軍等[31]運(yùn)用舒肝解郁膠囊聯(lián)合常規(guī)治療RGERD患者能降低SAS、SDS、RDQ評(píng)分，升高SF-36評(píng)分，更有效改善患者的癥狀及生活質(zhì)量，對(duì)伴有焦慮、抑郁的RGERD患者更有益處。王曉娜等[32]研究在莫沙必利+埃索美拉唑鎂腸溶片+氟哌噻噸美利曲辛治療RGERD時(shí)加用疏肝健脾和胃方，發(fā)現(xiàn)臨床治療總有效率達(dá)83.33%(30/36)，較未聯(lián)合疏肝健脾和胃方61.11%(22/36)高(P<0.05)，且HAMA、HAMD評(píng)分較低(P<0.05)，顯示出中西醫(yī)結(jié)合治療RGERD優(yōu)勢(shì)。

3.4 中醫(yī)外治法中醫(yī)針刺、灸法、推拿、整脊等是治療疾病不可或缺的部分，對(duì)RGERD亦表現(xiàn)出較好作用。黃雪等[33]將60例患者隨機(jī)分為埃索美拉唑鎂腸溶片組和針刺組，針刺組予針刺督脈背段T3～T12棘突下穴位，研究結(jié)果表明針刺治療RGERD療效較PPI能更好地改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。張嘉鑫[34]觀察辛開(kāi)苦降顆粒劑+穴位埋線+泮托拉唑鈉對(duì)RGERD治療作用，4周后患者癥狀積分、SAS及SDS評(píng)分具有明顯改善，且辛開(kāi)苦降方結(jié)合穴位埋線對(duì)患者的精神心理有明顯的干預(yù)效果。此外，背俞穴藥酒按摩、電針刺激等外治法對(duì)RGERD治療效果也很顯著[35，36]。

4 總結(jié)與展望

RGERD是目前消化科常見(jiàn)的難治性疾病之一，有效緩解其臨床癥狀并防止疾病反復(fù)對(duì)改善患者生活質(zhì)量具有重要意義?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以改善生活方式、降低危險(xiǎn)因素、對(duì)癥治療等為主，尚缺乏優(yōu)效性和特異性治療方法和藥物，而中醫(yī)藥則逐漸顯示出潛在優(yōu)勢(shì)，拓寬了RGERD的治療途徑，以其辨證論治優(yōu)勢(shì)，采用個(gè)體化治療方法，運(yùn)用經(jīng)典名方、經(jīng)驗(yàn)效方、針灸、埋線等手段，能很好緩解患者臨床癥狀，改善情志狀況，提高生活質(zhì)量，在RGERD的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，但亦存在諸多問(wèn)題，如缺少公認(rèn)的證型分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、治療方法相對(duì)彌散、臨床療效證據(jù)質(zhì)量偏低、長(zhǎng)期療效不明、療效機(jī)制不清等問(wèn)題，值得進(jìn)一步研究與探討。針對(duì)以上問(wèn)題，筆者認(rèn)為在以后的RGERD中醫(yī)藥診治研究中應(yīng)做到：①以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，制定廣泛認(rèn)可且主次分明的證型分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí)意見(jiàn)，保證中醫(yī)藥治療RGERD臨床療效的可推廣性和可持續(xù)性；②結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RGERD的評(píng)價(jià)指標(biāo)和中醫(yī)學(xué)癥狀、證候評(píng)價(jià)指標(biāo)，建立統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方案，指導(dǎo)臨床診療；③按照GCP規(guī)范和DME原則，進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，充分評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療RGERD臨床療效和優(yōu)勢(shì)；④結(jié)合現(xiàn)代分子生物學(xué)、藥理學(xué)等多學(xué)科研究手段和方法，深入研究中醫(yī)藥治療RGERD作用機(jī)制及靶點(diǎn)。進(jìn)而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在RGERD診治中的臨床應(yīng)用價(jià)值，提高中醫(yī)藥防治RGERD的科學(xué)性、客觀性和穩(wěn)定性。