基于苗醫(yī)整病理論探討B(tài)cl-2、Bax在慢性萎縮性胃炎癌前病變中的作用*

游紹偉 易 旭 趙 琦 王文素 何典城 詹亞梅 楊 玲

慢性萎縮性胃炎(Chonic atrophic gastritis，CAG)是以胃黏膜萎縮為主要病理表現(xiàn)的一種常見且難治性消化系統(tǒng)疾病，與胃癌關(guān)系密切，屬胃癌癌前狀態(tài)[1，2]，在CAG的基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)或上皮內(nèi)瘤變(Intraepithelial neoplasia，IN)，致癌風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加，即胃癌癌前病變(Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)[3，4]。胃癌是全球第二大癌癥相關(guān)性死因，在我國高發(fā)，早期診斷率較低，導(dǎo)致部分患者最終愈后不良[5]。胃癌一級預(yù)防難度大，治療效果較差，早期對CAG癌前病變進(jìn)行干預(yù)，可有助于胃癌二級預(yù)防，提高患者的生存率及生活質(zhì)量。有研究表明，CAG癌前病變向胃癌的轉(zhuǎn)化是多因素共同作用的結(jié)果，胃黏膜細(xì)胞的凋亡及增殖失衡證實(shí)與這一過程相關(guān)[6]。課題組長期致力于慢性萎縮性胃炎及其癌前病變的臨床及基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)苗醫(yī)整病理論與中醫(yī)藥理論結(jié)合治療CAG癌前病變具有獨(dú)特療效，針對CAG及其癌前病變毒瘀互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)自擬了“萎胃通調(diào)湯”，前期臨床研究發(fā)現(xiàn)萎胃通調(diào)湯可以促進(jìn)CAG患者胃黏膜損傷的修復(fù)，改善甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮、腸上皮化生及低級別上皮內(nèi)瘤變[7，8]，具有較好的臨床療效。因此，基于苗醫(yī)整病理論探討調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子Bcl-2、Bax在CAG癌前病變中的作用可拓展臨床診療思路，對針對疾病靶向治療具有研究價(jià)值。

1 從苗醫(yī)整病理論認(rèn)識CAG癌前病變

1.1 對CAG癌前病變病位的認(rèn)識CAG癌前病變是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，苗醫(yī)學(xué)中未見相關(guān)記載，根據(jù)其腹痛、惡心、嘔吐、呃逆等臨床癥狀，可歸屬于“蒙布兜(胃痛)”“俗象(反胃)”“艾洛哦(嘔吐)”“搜茍(打嗝)”等范疇。病位屬苗醫(yī)三隸學(xué)說中“肚架”的范疇，肚架主司攝取外界供生物質(zhì)，制造養(yǎng)分，是生靈能量的來源，是生命之本[9]。CAG癌前病變后，肚架虛衰，生靈供生物質(zhì)不足，致機(jī)體虧耗，故CAG癌前病變患者以納呆、食少、乏力等癥狀多見，甚至部分患者病情惡化，進(jìn)一步發(fā)展成胃癌，最終愈后不良。因此苗醫(yī)認(rèn)為“胃能食能化則人得活，不食不化則必死”。

1.2 對CAG癌前病變病因病機(jī)的認(rèn)識苗醫(yī)認(rèn)為毒、虧、傷、積、菌、蟲、亂、特，是導(dǎo)致人體生病的8種因素，簡稱為人因[9]。人因需聚結(jié)成毒才能導(dǎo)致人體生病，所以苗醫(yī)素有“無毒不生病”之說。毒邪侵襲可導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)改變，生理功能紊亂，進(jìn)而引起疾病發(fā)生，是主要病因。近年來中醫(yī)藥對CAG癌前病變的治療優(yōu)勢漸顯，一項(xiàng)薈萃分析顯示口服中藥和西藥相比，對于改善臨床病理、抗幽門螺桿菌、減少不良反應(yīng)及提高總有效率等均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CAG癌前病變的發(fā)生與毒邪具有緊密聯(lián)系，脾虛夾瘀毒是此病基本病機(jī)[11]，治療需以健脾化瘀解毒為處方基礎(chǔ)。劉偉等[12]對國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫里健脾益氣化瘀解毒法治療CAG癌前病變隨機(jī)對照試驗(yàn)相關(guān)性文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1365篇，納入隨機(jī)對照試驗(yàn)32個，共2662個患者，結(jié)果顯示健脾益氣化瘀解毒法優(yōu)于單純的西藥常規(guī)治療，可以改善胃黏膜病理，逆轉(zhuǎn)萎縮、腸上皮化生及上皮內(nèi)瘤變，提高幽門螺桿菌根除率，改善臨床癥狀。課題組經(jīng)過對CAG及其癌前病變10余年的臨床及基礎(chǔ)研究，認(rèn)為CAG癌前病變病機(jī)復(fù)雜，屬虛實(shí)夾雜證。脾胃氣虛是病之根本，“瘀血阻滯胃絡(luò)”為重要因素，在脾胃氣虛的基礎(chǔ)上而致陰虛、氣滯、濕阻、熱毒、血瘀，其關(guān)鍵病機(jī)在于“瘀毒互結(jié)”。CAG癌前病變多由飲食不節(jié)、勞倦過度、外感邪氣、情志失調(diào)、他臟之病等原因損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃虛弱，脾虛運(yùn)化失司，水液代謝失常，濕阻中焦，氣機(jī)不利，氣滯血瘀，蘊(yùn)結(jié)日久化熱，瘀熱成毒。長此以往，耗傷陰液，導(dǎo)致胃陰虧虛，胃體失養(yǎng)，終使陰陽俱損，正虛毒勝，毒瘀互結(jié)，成積克胃。有諸內(nèi)必形諸于外，故CAG癌前病變患者鏡下可見胃黏膜血管顯露、呈顆粒或結(jié)節(jié)狀改變?？梢奀AG癌前病變病機(jī)復(fù)雜，毒邪致病貫穿始終，瘀毒互結(jié)是病機(jī)關(guān)鍵。

1.3 對CAG癌前病變治療原則的認(rèn)識苗醫(yī)認(rèn)為生命即生靈，生靈的三要素包括：各薄港搜、瑪汝務(wù)翠以及搜媚若。各薄港搜是生靈的物質(zhì)基礎(chǔ)；瑪汝務(wù)翠是生靈的結(jié)構(gòu)；搜媚若是事物生成的能量[13]。毒邪侵襲后各薄港搜虧損、搜媚若不足，造成肚架失養(yǎng)，肚架病變消耗體內(nèi)供生物質(zhì)，導(dǎo)致生靈虧損[14]。疾病的生成與生靈三要素的異常改變關(guān)聯(lián)密切：各薄港搜異?！膊∩傻奈镔|(zhì)因素；瑪汝務(wù)翠劣變——疾病生成的決定因素；人體搜媚若紊亂——疾病生成的標(biāo)志。但總的病機(jī)是瑪汝務(wù)翠的劣變，人體生理結(jié)構(gòu)紊亂而致生理功能異常、疾病發(fā)生，故苗醫(yī)有“無亂不成疾”之說[9]。因病機(jī)如此，《祟山文集·苗族生成哲學(xué)在苗醫(yī)中的應(yīng)用》指出苗醫(yī)整病三大原則：“對于疾病的治療有三個途徑，即調(diào)整搜媚若，補(bǔ)充各薄港搜，改善瑪汝務(wù)翠”。由于結(jié)構(gòu)的改變是疾病發(fā)生的決定性因素，因此改善瑪汝務(wù)翠、修復(fù)結(jié)構(gòu)劣變是整病的最終目的。此原則對于治療CAG癌前病變這類復(fù)雜的疾病，需健胃法、幫交環(huán)法、補(bǔ)體法、趕毒法等多種方法聯(lián)合運(yùn)用，以達(dá)到結(jié)構(gòu)改善、功能恢復(fù)的目的，具有較好的臨床療效。鑒于CAG癌前病變“毒瘀互結(jié)”的病機(jī)特點(diǎn)，當(dāng)以“健脾化瘀解毒”為處方原則，健脾益氣以扶持肚架功能，調(diào)整搜媚若、補(bǔ)充各薄港搜；化瘀解毒以驅(qū)毒外出、消除病因，多種治療方法并用，以達(dá)到改善瑪汝務(wù)翠、恢復(fù)機(jī)體功能的目的。

2 凋亡相關(guān)因子Bcl-2、Bax對CAG癌前病變的影響

CAG癌前病變的特點(diǎn)是上皮細(xì)胞的增殖增加和凋亡減少，惡性腫瘤的一個共同特征是細(xì)胞過度增殖以及細(xì)胞凋亡的解除[15]。上皮細(xì)胞在增殖和凋亡之間的平衡是由大量基因控制的復(fù)雜過程，其中包括Bcl-2家族成員，如Bax和Bcl-2。Bax基因是一種腫瘤抑制基因，編碼Bax蛋白，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bcl-2是一種抗凋亡的癌基因，其編碼的蛋白可拮抗Bax的功能，在癌變過程中過表達(dá)可通過抑制凋亡而導(dǎo)致異常細(xì)胞積累[16]。有研究表明，Bax/Bcl-2比值與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)，通過上調(diào)Bax/Bcl-2在mRNA和蛋白水平上的表達(dá)可誘導(dǎo)胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡[17]。胃癌組織中GRINA的表達(dá)明顯高于正常組織，GRINA沉默細(xì)胞中Bax表達(dá)顯著上調(diào)，而Bcl-2表達(dá)顯著下調(diào)，凋亡率明顯升高[18]。有研究發(fā)現(xiàn)annexin A7可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞體外凋亡增加5倍以上，這與Bcl-2表達(dá)的顯著降低和Bax的升高一致[19]。可見Bax、Bcl-2基因表達(dá)的紊亂可引起細(xì)胞增殖凋亡失衡，是CAG癌前病變胃黏膜結(jié)構(gòu)改變的物質(zhì)基礎(chǔ)，早期對Bax、Bcl-2的表達(dá)進(jìn)行干預(yù)，可有效影響CAG癌前病變向胃癌的發(fā)展進(jìn)程。

3 從苗醫(yī)整病論調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子Bax、Bcl-2

CAG癌前病變臨床癥狀無特異性，以胃黏膜萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變等病理學(xué)表現(xiàn)為主要診斷依據(jù)，屬瑪汝務(wù)翠劣變。根據(jù)苗醫(yī)整病理論，疾病發(fā)生的決定性因素是瑪汝務(wù)翠改變，因此整病的最終目的為修復(fù)結(jié)構(gòu)、改善瑪汝務(wù)翠。苗醫(yī)學(xué)中若僂是組成人體的最小單位[14]，類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中細(xì)胞的概念，各自具有生命功能，肚架便是由若僂構(gòu)成，具有主司各薄港搜、攝納飲食、供給養(yǎng)分、維持生命功能的作用。細(xì)胞是人體結(jié)構(gòu)的基本單位，Bax、Bcl-2基因表達(dá)失常，可致胃黏膜細(xì)胞凋亡增殖失衡，搜媚若紊亂，各薄港搜不足，終使胃黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，瑪汝務(wù)翠改變消耗體內(nèi)血?dú)獾裙┥镔|(zhì)，造成生靈虧損。因此，要修復(fù)瑪汝務(wù)翠需從調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡平衡著手，Bax、Bcl-2是凋亡相關(guān)的重要因子，調(diào)控該項(xiàng)因子的表達(dá)是治療CAG癌前病變的有效手段。毒邪是CAG癌前病變的重要病因，可破壞人體瑪汝務(wù)翠而致人體生病，毒瘀互結(jié)是基本病機(jī)，整病過程中當(dāng)以健脾化瘀解毒為處方基礎(chǔ)，注重解毒法的應(yīng)用。李鐵軍等[20]以健脾化瘀解毒為原則，自擬的“安胃湯”具有健脾益氣、清熱燥濕、散瘀開結(jié)、清熱解毒的功效，為探究安胃湯對CAG大鼠胃黏膜細(xì)胞凋亡因子的影響，采用MNNG法建立了CAG大鼠模型，造模成功后予安胃湯進(jìn)行干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)“安胃湯”可顯著提高凋亡指數(shù)，促進(jìn)CAG大鼠胃黏膜修復(fù)，其機(jī)制可能與下調(diào)CAG大鼠胃黏膜Bcl-2 mRNA及蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bax mRNA及蛋白的表達(dá)有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)解毒法可促進(jìn)CAG癌前病變胃黏膜修復(fù)，一定程度上逆轉(zhuǎn)萎縮、腸上皮化生甚至上皮內(nèi)瘤變；可調(diào)節(jié)自由基代謝平衡，提高機(jī)體免疫力；調(diào)節(jié)胃腸激素、抑制癌基因的表達(dá)，影響B(tài)ax、Bcl-2基因表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡[11，21，22]?？梢姡纳艭AG癌前病變胃黏膜損傷，恢復(fù)機(jī)體功能，需以健脾化瘀解毒為處方原則，多種治療方法并用，將調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2基因的表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞凋亡增殖平衡作為治療途徑，調(diào)整搜媚若、補(bǔ)充各薄港搜，破壞疾病發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，從而影響瑪汝務(wù)翠，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)病變的發(fā)展。苗醫(yī)整病學(xué)認(rèn)為結(jié)構(gòu)改變對疾病生成具有決定性意義，同樣凋亡機(jī)制異常是累積致病的物質(zhì)基礎(chǔ)，屬微觀瑪汝務(wù)翠的改變。苗醫(yī)學(xué)治療的最終目的是修復(fù)劣變的瑪汝務(wù)翠，當(dāng)以瘀毒互結(jié)為關(guān)鍵病機(jī)，健脾化瘀解毒為基本處方原則，注重解毒法的應(yīng)用，調(diào)節(jié)凋亡因子Bax、Bcl-2基因表達(dá)可從分子層面調(diào)整搜媚若、補(bǔ)充各薄港搜，最終在微觀層面改善瑪汝務(wù)翠，進(jìn)而從宏觀層面修復(fù)甚至逆轉(zhuǎn)損傷的胃黏膜，提高臨床療效，改善CAG癌前病變患者的生活質(zhì)量。

由此可見，苗醫(yī)藥整病理論認(rèn)為結(jié)構(gòu)改變是疾病發(fā)生的決定性因素，CAG癌前病變以胃黏膜結(jié)構(gòu)變化為病理學(xué)特點(diǎn)，從苗醫(yī)整病的角度當(dāng)積極修復(fù)劣變結(jié)構(gòu)、逐步恢復(fù)功能。治療上當(dāng)以健脾化瘀解毒為基本處方基礎(chǔ)，健胃法、幫交環(huán)法、補(bǔ)體法、趕毒法等多種方法聯(lián)合運(yùn)用，調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2基因的表達(dá)，從分子層面修復(fù)結(jié)構(gòu)，與苗醫(yī)整病的中心思想一致，體現(xiàn)了民族醫(yī)藥與中醫(yī)藥以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的共通性，拓寬了CAG癌前病變臨床診療的思路，對針對疾病靶向治療具有研究價(jià)值，值得進(jìn)一步深入研究。