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    在化療后乳腺癌人群中開展肝主疏泄與認(rèn)知衰退試驗(yàn)的可行性分析*

    2021-03-27 06:24:40趙東曉關(guān)徐濤
    光明中醫(yī) 2021年14期
    關(guān)鍵詞:肝氣情志負(fù)性

    王 冰 趙東曉 關(guān)徐濤 高 萍

    乳腺癌是女性最易受威脅的癌癥之一,發(fā)病人數(shù)越來(lái)越多,而且也是全世界發(fā)病排第二位的惡性腫瘤[1]。但隨著綜合治療技術(shù)的不斷發(fā)展,復(fù)發(fā)、病死率已經(jīng)明顯減低,患者的生存時(shí)間也隨之延長(zhǎng),這當(dāng)然與化療密切相關(guān)。雖然化療方案越發(fā)先進(jìn),但是由于化療不良作用(如脫發(fā)、嘔吐、肢體麻木、免疫力降低等)的存在,患者極易產(chǎn)生排斥、憤怒、郁悶、易激動(dòng)等負(fù)性情緒;有研究發(fā)現(xiàn)[2]乳腺癌患者接受化療后極容易出現(xiàn)上述不良情緒或較前嚴(yán)重?;煂?duì)大腦記憶力等認(rèn)知能力也造成了負(fù)面影響,大幅度減低患者的生存質(zhì)量。化療相關(guān)認(rèn)知功能障礙(Chemotherapy-induced cognitive impairment,CICI),指的是腫瘤患者在化療進(jìn)行中或化療結(jié)束后產(chǎn)生的學(xué)習(xí)信息能力、視覺空間功能、推理思維能力等認(rèn)知領(lǐng)域侵害[3]。有臨床研究顯示,CICI在腫瘤中很多見,發(fā)生率基本在16%~74%,在乳腺癌化療后患者中,更是被報(bào)道經(jīng)常忘記事情、反應(yīng)遲鈍等。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)將其概括為回憶受限、注意渙散、健忘、協(xié)調(diào)能力差以及行動(dòng)力低下等。神經(jīng)心理學(xué)研究也顯示乳腺癌患者在化療完成或者晚期都存在一定程度的認(rèn)知受損[4]。雖然已有學(xué)者研究證實(shí)了乳腺癌CICI的存在,但很少對(duì)其治療進(jìn)行研究,所以進(jìn)行乳腺癌人群的認(rèn)知功能篩查,提高術(shù)后化療后乳腺癌患者的生存質(zhì)量顯得尤為重要,也可為我們課題組下一步對(duì)其進(jìn)行中醫(yī)中藥治療提供理論依據(jù)。

    1 乳腺癌的負(fù)性情緒

    情緒不穩(wěn)定者合并大量負(fù)性情緒,會(huì)降低正常個(gè)體的工作效率,可能反復(fù)出現(xiàn)失眠、頭暈、頭疼癥狀導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào),日久發(fā)展為抑郁證。對(duì)于患者來(lái)說(shuō),負(fù)性情緒會(huì)打擊其接受治療的信心,甚至拒絕進(jìn)一步治療,增加了治療難度,減少了康復(fù)的希望;給醫(yī)護(hù)工作造成阻礙;憂思過(guò)度也會(huì)損害身體免疫力,減小治療有效率;相比較于情緒穩(wěn)定者,情緒不穩(wěn)定者(高神經(jīng)質(zhì))對(duì)負(fù)性情緒刺激具有高敏感性,持久的緊張、悲觀情緒會(huì)對(duì)機(jī)體造成慢性應(yīng)激,到一定程度便出現(xiàn)健忘、失眠、注意力渙散等認(rèn)知功能降低的表現(xiàn)。李寧[5]、劉紫陌等[6]學(xué)者進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果與此一致,提示憤怒等情緒使中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,進(jìn)而降低認(rèn)知能力。負(fù)性情緒刺激會(huì)損害人體消化、循環(huán)、神經(jīng)、內(nèi)分泌等各大系統(tǒng),出現(xiàn)頭暈頭痛、失眠等癥狀,嚴(yán)重者形成心理疾病,更甚者致癌。負(fù)性情緒對(duì)人體傷害頗多,所以我們的研究很有必要。

    乳腺癌化療患者經(jīng)常存在不同程度的煩躁、郁悶等情緒,而且合并煩躁情緒患者癌性疼痛較化療前更為明顯[7]。這可能是因?yàn)椴煌榫w特質(zhì)的影響所致。相比情緒穩(wěn)定者,情緒不穩(wěn)定患者具有高神經(jīng)質(zhì),面對(duì)疾病的折磨往往更深刻、更頻繁地感受到恐懼、無(wú)奈、疼痛等不良情緒體驗(yàn),而且多采取退縮、厭世、回避等方式。乳腺癌化療后患者存在大量負(fù)性情緒,負(fù)性情緒降低其生活質(zhì)量,關(guān)注乳腺癌化療患者負(fù)性情緒非常有必要,利于臨床上預(yù)防此類情緒特質(zhì)產(chǎn)生[8]。

    2 乳腺癌負(fù)性情緒的可能發(fā)病機(jī)制

    應(yīng)激學(xué)說(shuō)是眾多衰老假說(shuō)之一,應(yīng)激是體內(nèi)對(duì)于內(nèi)部以及外部刺激所產(chǎn)生的非特異性的免疫應(yīng)答,應(yīng)激來(lái)源不一,對(duì)于機(jī)體社會(huì)環(huán)境的改變、自然災(zāi)害以及情緒都可以造成應(yīng)激。而過(guò)度的應(yīng)激會(huì)激發(fā)出機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫反映,而下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)是應(yīng)激反應(yīng)的核心部分。HPA軸可以釋放多種激素如糖皮質(zhì)激素(GC)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)等。由于HPA軸的過(guò)度激活可使得下丘腦釋放腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素增多,從而導(dǎo)致垂體釋放較多的ACTH,然而后者又可再次作用于腎上腺皮質(zhì),引起GC水平的上升。大量現(xiàn)代研究表明長(zhǎng)期情緒調(diào)節(jié)不良,復(fù)負(fù)性情緒積累可導(dǎo)致多種疾病其中不乏認(rèn)知相關(guān)性疾病[9]如MCI、AD、抑郁癥等,而這些也與HPA軸的過(guò)度亢進(jìn)有密切關(guān)系。HPA軸功能持續(xù)亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)醇升高并激活糖皮質(zhì)激素受體(GR),而GR對(duì)應(yīng)激反應(yīng)十分敏感同時(shí)又十分容易受損[10],最終損壞海馬神經(jīng)細(xì)胞,致使海馬體積縮小從而損傷認(rèn)知功能,加速腦老化進(jìn)程。所以長(zhǎng)期負(fù)性情緒積累可導(dǎo)致HPA軸的過(guò)度亢進(jìn)從而使得認(rèn)知功能下降。

    氧化應(yīng)激是指人體內(nèi)自由基 (Reactive oxygen species, ROS) 的產(chǎn)生與消除,氧化與抗氧化之間作用紊亂, 可能與ROS生成量多、使用太少,或機(jī)體補(bǔ)充抗氧化物質(zhì)過(guò)多反而導(dǎo)致抗氧化能力減低等,最終造成機(jī)體氧化加劇,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),機(jī)體分泌大量蛋白酶,造成氧化中間產(chǎn)物堆積,最終損害機(jī)體細(xì)胞或組織。Kohler等[11]研究顯示氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致或加劇患者的多睡少動(dòng)、思維禁錮及行動(dòng)遲緩、情緒調(diào)節(jié)不良、認(rèn)知缺損等各種病態(tài)表現(xiàn)。氧化應(yīng)激也會(huì)加重大腦功能損傷[12]。

    3 乳腺癌CICI的中醫(yī)病因病機(jī)

    乳癌病又稱為“乳巖”“翻花石榴”等,屬于“癥積”的范疇。病因有“正氣虛衰、情志失調(diào)、外邪侵襲、飲食過(guò)度”等。情志失調(diào)對(duì)其影響最直接。乳房積塊與人體五臟六腑均有關(guān)聯(lián),但是與肝關(guān)系最密切,具體表現(xiàn)為肝經(jīng)與肝血方面[13]?!鹅`樞·經(jīng)脈》認(rèn)為足厥陰上至肝膈,布滿胸脅環(huán)繞乳頭而分布,肝經(jīng)循行部位與乳房相關(guān),元·朱丹溪認(rèn)為,乳癌乃肝郁成核,乳巖多發(fā)于女性,因女性經(jīng)帶胎產(chǎn)都耗傷肝血,易致肝血虛,所以女子肝中氣血和乳巖關(guān)系密切。清朝顧世澄認(rèn)為“男女乳頭均屬于肝”。上述均表明了肝與乳房息息相關(guān)。明朝孫一奎指出“血為水谷精微所化生,散于臟腑……女子乳汁、經(jīng)水皆來(lái)于此”。乳汁與肝關(guān)系密切。因全身之血,雖來(lái)源于水谷,但貯藏于肝,肝主宣發(fā)肅降,將氣血輸布至五臟六腑,其中上輸乳房部分,通過(guò)蒸騰氣化作用,化為乳汁。故肝經(jīng)氣血與乳腺關(guān)系密切。

    肝主疏泄,主司人的精神、意識(shí)等情志活動(dòng),女性本身易情緒不穩(wěn)定,經(jīng)帶胎產(chǎn)引起氣血變化,更易肝氣郁結(jié)。乳癌基本病機(jī)為:脾虛運(yùn)化無(wú)源,腎精虧虛沖任失調(diào);肝血虛,乃本虛;情志失調(diào),肝郁氣滯,乳絡(luò)郁滯是關(guān)鍵;而血瘀痰凝是其標(biāo)實(shí)?!肚嗄颐卦E》指出乳巖乃脾性多疑……多怒,多思所生成,導(dǎo)致肝氣不舒, 陽(yáng)明之血騰沸[14],可見肝氣郁結(jié),情志失調(diào)對(duì)乳癌發(fā)病的主要誘導(dǎo)作用。加上先天不足,后天失于調(diào)和,造成邪毒堆積,乳絡(luò)阻滯加重,肝氣乘脾,脾虛則痰凝,痰瘀凝滯乳絡(luò)日久,終發(fā)為積塊。

    中醫(yī)整體觀念強(qiáng)調(diào)“形神合一”,形是人的外在軀體,神指人的內(nèi)在情志,既需要?dú)庋K腑調(diào)和,又需要各種情志活動(dòng)。中醫(yī)七情乃喜、恐、思、驚、怒、憂、悲等七種情志變化,是人們對(duì)周圍環(huán)境和征象所表現(xiàn)出的情感體驗(yàn),在適度的范圍內(nèi),情志一般不會(huì)造成疾病,若機(jī)體受到劇烈而長(zhǎng)期的外界刺激后,超出了人體可以耐受的范疇,則導(dǎo)致五臟受損, 臟腑功能調(diào)節(jié)異常, 或機(jī)體氣血陰陽(yáng)失于平和,就會(huì)致病,或使原有癥狀加重、惡化,中醫(yī)稱為“情志致病”。七情以五臟、氣血津液為物質(zhì)基礎(chǔ),五臟與七情的變化又相互影響,例如《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“喜樂會(huì)損傷心氣,大怒會(huì)損傷肝臟,悲憂損傷脾臟”。先秦時(shí)代就有關(guān)于情志致病的觀點(diǎn),如《素問》中的《陰陽(yáng)應(yīng)象大論》指出:“五內(nèi)化生五氣,方得生出喜怒悲憂恐”?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》有“大怒則氣上,乃至嘔血或飧泄”“驚恐難解易傷精,傷精易致骨萎軟”等情志導(dǎo)致癥狀的記載。郁病、梅核氣等皆屬情志病。情志太過(guò)會(huì)損傷機(jī)體臟腑功能,也會(huì)阻礙氣血運(yùn)行,因此調(diào)暢情志對(duì)預(yù)防疾病的發(fā)生具有有利的作用。朱丹溪認(rèn)為“氣血若得相合,則諸疾難生,然而若情志不暢,則百病始發(fā)”[15]。情志還可導(dǎo)致精血瘀滯、生痰化飲等多種病證;情志致病主要以氣機(jī)失調(diào)為主,氣機(jī)升降失調(diào),則臟腑功能紊亂,導(dǎo)致正氣虧虛,邪氣易湊,邪盛正虛則致病。肝主疏泄功能,與情志關(guān)系密切,肝臟異常變化會(huì)影響大腦及植物神經(jīng)功能,長(zhǎng)期的情志應(yīng)激變化會(huì)引起腦中樞機(jī)能異常和神經(jīng)交感、內(nèi)分泌功能失調(diào)[16]。

    中醫(yī)學(xué)中沒有CICI的病名,根據(jù)其定義及表現(xiàn),屬于中醫(yī)“健忘”“癡呆”的范圍,健忘同時(shí)也稱之為“喜忘”“多忘”,是本虛標(biāo)實(shí)之病。古代醫(yī)學(xué)認(rèn)為健忘多為虛證,病發(fā)于心腎脾,病機(jī)多為心神虛損、脾氣虧虛和腎精耗竭。痰、熱和瘀是使健忘發(fā)展為癡呆的關(guān)鍵因素[17]。關(guān)于癡呆,藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為 ,腦主管元神,心主司識(shí)神,中醫(yī)里認(rèn)為其病在腦,與心肝腎脾等休戚相關(guān),初發(fā)病多實(shí)性病癥,痰濁蒙于頭竅、瘀血阻于腦絡(luò)發(fā)為此病。久病則精氣虧損,則為本虛。陰陽(yáng)氣血不足為主。健忘、癡呆等神志病癥病因主要為陰陽(yáng)失于平衡、臟腑精氣虛衰等,臟腑精氣衰則不能供養(yǎng)腦部,心腦不得滋養(yǎng),內(nèi)在空虛,外界邪氣易于侵?jǐn)_腦神,終致神明失用,進(jìn)而產(chǎn)生健忘、癡呆等認(rèn)知缺損病癥。陳士鐸認(rèn)為肝郁乘脾,不能化痰,胃虛無(wú)法制約水液,而痰不得化,聚胸中,上心竅,使神明模糊而成呆病??梢姲V呆起于肝氣郁結(jié),困滯脾胃生痰,痰上蒙清竅,神明受擾,因而成健忘、不識(shí)人等認(rèn)知缺損病癥[18]。

    綜上,健忘、癡呆病發(fā)于腦,與肝脾腎等臟腑功能密不可分,腦髓空虛、腎精不足的前提下,患者心情郁悶,肝氣不舒,肝氣犯于脾胃,化濕成痰,痰蒙心竅,終致神智不清等癥狀。現(xiàn)代醫(yī)家指出腦不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),也與情志活動(dòng)、免疫系統(tǒng)的息息相關(guān),健忘、癡呆者神明失用同時(shí)也會(huì)損傷機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌和情志活動(dòng)。通常中醫(yī)對(duì)健忘、癡呆等研究多集中于腦腎方面,本課題研究將其與肝之疏泄作用聯(lián)系起來(lái),此為我們的創(chuàng)新之處,即將情志、認(rèn)知、神經(jīng)內(nèi)分泌結(jié)合起來(lái)探討其關(guān)聯(lián)。

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