腸道菌群與乳腺癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

鄒婕妤，尹曉玲，楊鎮(zhèn)洲

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400000；2.重慶市第九人民醫(yī)院,重慶 400000)

近年來(lái)乳腺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤,關(guān)于腸道菌群與乳腺癌的關(guān)系成為乳腺癌的研究重點(diǎn)。腸道菌群不僅可以通過(guò)雌激素、免疫調(diào)節(jié)等途徑參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,還通過(guò)多種機(jī)制影響乳腺癌免疫治療、化學(xué)治療、靶向治療及預(yù)后。本文回顧近期研究成果,對(duì)腸道菌群在乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后三方面進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群與乳腺癌概述

人體腸道內(nèi)存在著一個(gè)數(shù)量龐大、種類眾多的微生物群落-腸道菌群。它包含的細(xì)菌數(shù)量則可達(dá) 1×1014個(gè)[1],種類可達(dá)1000種,主要由厚壁菌門、 擬桿菌門、 放線菌門和變形菌門組成,此外還包括梭桿菌門、 疣微菌門等[2]。正常情況下,腸道菌群與宿主之間互利共生,通過(guò)新陳代謝—免疫調(diào)節(jié)—神經(jīng)內(nèi)分泌這一網(wǎng)絡(luò)緊密聯(lián)系,處于動(dòng)態(tài)平衡[3]?！?020全球癌癥報(bào)告》中最新數(shù)據(jù)表明,2020年乳腺癌全球新增人數(shù)達(dá)226萬(wàn),乳腺癌已成為全球最常見(jiàn)癌癥[4]。多種致癌因素與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。近年來(lái),隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,許多團(tuán)隊(duì)對(duì)腸道菌群與腫瘤的發(fā)病機(jī)制展開(kāi)了研究,由此,多項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí)腸道菌群與肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的進(jìn)展及治療有一定聯(lián)系。

2 腸道菌群與乳腺癌的聯(lián)系機(jī)制

2.1發(fā)病機(jī)制

2.1.1雌激素:在對(duì)乳腺癌的病因研究中,研究者們發(fā)現(xiàn)除了遺傳因素、性別、年齡、乳腺增生性疾病、生活方式等危險(xiǎn)因素外,內(nèi)源性或循環(huán)雌激素水平升高與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān),尤其是在絕經(jīng)后婦女人群中[5-9]。研究顯示,雌激素能夠促進(jìn)乳腺正常上皮和癌細(xì)胞的增殖[8],并能通過(guò)Notch信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移[10]。

人體內(nèi)雌激素大多在卵巢合成,它的代謝主要發(fā)生在肝臟,游離雌激素在肝臟中形成結(jié)合雌激素后由膽汁排泄或隨尿液排出,膽汁中的雌激素進(jìn)入胃腸道,隨后在β-葡萄糖醛酸酶的作用下解耦。在小腸遠(yuǎn)端,解耦形成的游離雌激素被重新吸收,隨后進(jìn)入門靜脈,從而實(shí)現(xiàn)雌激素的腸肝循環(huán),升高了血液中雌激素濃度[11-13]。多項(xiàng)研究表明,腸道菌群通過(guò)腸肝循環(huán)調(diào)節(jié)雌激素穩(wěn)態(tài),一些寄存在腸道的微生物具有β-葡萄糖醛酸酶活性,能加快雌激素的羥基化和早期解離,多種途徑升高血液中雌激素濃度[12,14,15],隨血液循環(huán)至乳腺等靶器官。

2.1.2免疫調(diào)節(jié)：腸道是人體最大的免疫器官,在腸道內(nèi),腸道微生物與宿主的免疫系統(tǒng)通過(guò)腸—肝軸、腸—腦軸等器官系統(tǒng)相互作用[16]。炎性反應(yīng)和免疫是腫瘤的兩個(gè)基本特征。Elinave團(tuán)隊(duì)[17]的研究表明：腸道菌群通過(guò)與炎癥小體相互作用在腸道炎癥和腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。普氏菌和TM7細(xì)菌數(shù)量的增加,可致淋巴細(xì)胞分泌大量IL-6,從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。分節(jié)絲狀菌等腸道細(xì)菌能刺激腸道巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等分泌一些細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、IL-22,而這兩種細(xì)胞因子具有很強(qiáng)的促腫瘤效應(yīng)[18-20]。乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬等可以誘導(dǎo)腸道Foxp3+Treg 細(xì)胞和Tr1 細(xì)胞,后者通過(guò)分泌IL- 10抑制Th17細(xì)胞的增殖和IL- 17的產(chǎn)生,抑制腫瘤的生長(zhǎng)[21-23]。SH等的回顧性研究[24]發(fā)現(xiàn),腸道微生物組數(shù)量和豐度的增加與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrates lymphocytes,TILs)的表達(dá)呈正相關(guān),而TILs具有腫瘤殺傷能力[25],其數(shù)量是抗腫瘤反應(yīng)最準(zhǔn)確的指標(biāo)和有用的預(yù)測(cè)指標(biāo)。由此可見(jiàn),腸道菌群通過(guò)影響人體的固有免疫和適應(yīng)性免疫來(lái)達(dá)到對(duì)腫瘤的促進(jìn)或抑制作用。

另外,在相關(guān)研究中,腸道菌群、IL-6和中性粒細(xì)胞之間的相互作用已經(jīng)在乳腺癌患者中得到證實(shí)[26]。近年,多項(xiàng)研究還表明微生物相關(guān)分子模式(Microbial-related molecular patterns,MAMPs)與Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)結(jié)合會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生[27]。另有相關(guān)研究[28-29]發(fā)現(xiàn),短鏈脂肪酸作為腸道微生物的重要代謝產(chǎn)物,可直接作用和調(diào)節(jié)腸道多種免疫細(xì)胞,由此對(duì)惡性疾病產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

目前,關(guān)于腸道菌群與免疫系統(tǒng)的機(jī)制尚未完全闡述清楚,還需要大樣本的隊(duì)列研究、基礎(chǔ)研究來(lái)探索與證實(shí)。

2.2治療:乳腺癌的治療選擇取決于腫瘤的分期和病理類型。治療方法包括局部治療(手術(shù)、放療)和系統(tǒng)治療(化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療)。

2.2.1免疫治療:近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用在部分晚期腫瘤的治療中取得了較好的療效,其主要應(yīng)用于肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等。與此同時(shí),乳腺癌的免疫治療也初現(xiàn)曙光,目前乳腺癌的免疫治療的主要研究目標(biāo)人群為：三陰性乳腺癌患者[30]和HERT-2陽(yáng)性的乳腺癌患者[31]。

乳腺癌作為“冷”免疫腫瘤,腸道菌群對(duì)其免疫治療的敏感性、耐藥性、不良反應(yīng)等均有不同的影響。多項(xiàng)研究[32-35]表明,腸道微生物群在介導(dǎo)腫瘤對(duì)PD-1抑制劑免疫治療反應(yīng)性中起著關(guān)鍵作用,對(duì)抗PD-1治療有反應(yīng)的患者腸道菌群中的細(xì)菌多樣性顯著升高。Routyden團(tuán)隊(duì)[32]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC、RCC患者粘蛋白嗜酸桿菌可增強(qiáng)患者對(duì)免疫抑制劑的反應(yīng)性,另外用這些患者的糞便對(duì)抗生素處理過(guò)的小鼠進(jìn)行糞便微生物移植,證實(shí)了患者腸道菌群可以影響這些小鼠對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)性,并得出微生物組控制著癌癥患者的癌癥免疫設(shè)定點(diǎn)[32-36],操縱腸道生態(tài)系統(tǒng)以規(guī)避對(duì)ICIs的主要耐藥性可能是可行的。通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),厚壁菌門瘤胃球菌科的細(xì)菌類群與免疫治療的毒性有關(guān)[37],擬桿菌門的擬桿菌目細(xì)菌類群豐度較高,則與免疫治療的低毒性相關(guān)[38]。

2.2.2化療：研究顯示,化療藥物可能依賴正常的腸道菌群的參與,化療藥物能通過(guò)利用腸道菌群來(lái)提升抗腫瘤的療效。目前腸道菌群涉及的乳腺癌化療藥物,主要有環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、鉑類、氟尿嘧啶類。

早在2013年就有研究[39]報(bào)道過(guò)廣譜抗生素(ATBs)和萬(wàn)古霉素降低了CTX的體內(nèi)抗癌活性。后Roman等[40]發(fā)現(xiàn),海氏腸球菌和人巴尼斯桿菌促進(jìn)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的治療性免疫調(diào)節(jié)作用。Shahid F和Lida N等[41-42]的研究發(fā)現(xiàn),在無(wú)菌或者使用抗生素的小鼠,經(jīng)過(guò)皮下移植瘤處理,其對(duì)順鉑等鉑類化療藥物的療效明顯降低。Guan團(tuán)隊(duì)對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受有節(jié)律劑量卡培他濱治療并與接受常規(guī)劑量的類似人群進(jìn)行了糞便微生物特征的研究,觀察到卡培他濱與常規(guī)患者不同的微生物群分布和多樣性減少[43]。進(jìn)一步的微生物群調(diào)查表明,卵形布勞特氏菌與卡培他濱無(wú)進(jìn)展生存期顯著相關(guān),而松毛蟲(chóng)菌與無(wú)進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)。

同時(shí),在臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶類、鉑類化療藥物常引起腹瀉,而化療藥物導(dǎo)致的腸道菌群失衡是發(fā)生腹瀉的主要原因,乳酸桿菌和嗜酸乳桿菌[44]等益生菌可能有特殊療效。Shen等的研究報(bào)道腸道菌群與鉑類藥物引起的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān),并發(fā)現(xiàn)無(wú)菌小鼠或抗生素處理的小鼠中鉑類藥物抗腫瘤作用明顯下降,同時(shí)也減少痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生[45]。

2.2.3靶向治療：He等的研究分析了絕經(jīng)前乳腺癌患者腸道菌群及代謝產(chǎn)物的變化,并在體外用顯著改變的丙酸和丁酸處理乳腺癌細(xì)胞,以檢查它們對(duì)細(xì)胞活性的影響,最后發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)受體可能成為治療絕經(jīng)前乳腺癌的新靶點(diǎn)[46]。

2.2.4放療及內(nèi)分泌治療：目前腸道菌群與放射治療的研究,主要集中在腸道菌群對(duì)放射性腸炎及腸道細(xì)胞對(duì)放療的敏感性方面,關(guān)于其與乳腺癌放療的研究,同時(shí),內(nèi)分泌治療也還有待進(jìn)一步佐證。

2.5預(yù)后：Chen團(tuán)隊(duì)[47]、Urbaniak C團(tuán)隊(duì)[48]、Goedert團(tuán)隊(duì)[49]等的研究均表明乳腺癌患者與健康女性的微生物模式不同,表現(xiàn)在細(xì)菌的種類、豐度及功能上。具體為：腫瘤患者中梭狀芽孢桿菌科、糞卡利菌科和瘤胃球菌科的數(shù)量較多,而多里亞科和毛螺旋菌科的數(shù)量較少。微生物組及其與乳腺癌的相關(guān)性研究雖然還處于分子研究的起步階段,但它具有巨大的潛力。同時(shí),一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究[50]提出微生物群有望作為一種額外的環(huán)境危險(xiǎn)因素和疾病的潛在預(yù)后調(diào)節(jié)因子。

3 結(jié)語(yǔ)

越來(lái)越多的證據(jù)使我們認(rèn)識(shí)到人類腸道微生物群和癌癥的相關(guān)性,這一領(lǐng)域的研究結(jié)果可能有相當(dāng)大的臨床意義。多項(xiàng)研究都在啟發(fā)我們,調(diào)整腸道菌群穩(wěn)態(tài)可能成為乳腺癌的新療法,即通過(guò)操控腸道細(xì)菌來(lái)達(dá)到改善乳腺癌治療效果,如改善飲食、控制抗生素的應(yīng)用、益生菌的設(shè)計(jì)、糞菌移植[51-52]。

盡管腸道菌群研究領(lǐng)域最近取得了進(jìn)展,但關(guān)于腸道菌群與乳腺癌的關(guān)系尚不完全清楚,主要問(wèn)題是：①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用存在一定的距離；②部分研究樣本量目前只存在小樣本的分析,不具代表性；③關(guān)于腸道細(xì)菌的檢測(cè)方法尚不統(tǒng)一,但是腸道菌群與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、對(duì)治療的影響有一定關(guān)系這個(gè)結(jié)論是明確的。

不同的細(xì)菌種類和癌癥之間已經(jīng)建立了強(qiáng)有力的聯(lián)系,但是潛在的機(jī)制仍然難以捉摸,需要通過(guò)臨床前模型和臨床試驗(yàn)進(jìn)行廣泛的驗(yàn)證。因此,我們還需要從以下幾方面進(jìn)一步研究：①更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)闡述兩者相關(guān)性及其機(jī)制,尤其是在免疫調(diào)節(jié)方面；②腸道菌群與更多乳腺癌化療藥物、內(nèi)分泌治療、放療的相關(guān)性研究；③可探索靶向的菌群干預(yù)用于預(yù)防、治療乳腺癌,及其最佳組成、制劑類型與應(yīng)用時(shí)機(jī)。因此,全面了解腸道菌群在宿主和腫瘤細(xì)胞中的相關(guān)臨床機(jī)制,可能有助于改善乳腺癌治療及預(yù)后。