腸道菌群與腸易激綜合征研究進(jìn)展

張 蜀，吳至久

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肛腸科，四川 南充 637000)

腸易激綜合征(IBS)是一種臨床上常見的功能性腸病，主要表現(xiàn)為慢性復(fù)發(fā)性，以腹痛、腹脹且伴隨大便習(xí)慣的改變，但是在臨床上沒有結(jié)構(gòu)和生化方面的異常。但是它嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和工作效率[1]。目前將IBS分為腹瀉型IBS,便秘型IBS,混合型IBS和不確定型IBS四種亞型。目前針對(duì)IBS的發(fā)病機(jī)制沒有明確的論斷。很多文獻(xiàn)認(rèn)為與腸道黏膜通透性增加、內(nèi)臟敏感性增加、菌群失調(diào)、腦-腸軸改變、免疫等有關(guān)系[1-4]。IBS患病率在1.1%～45%，在歐洲、美國、中國患病率為5%～10%[5]。而且很多IBS患者都伴有焦慮或抑郁癥[6-7]。有研究者研究發(fā)現(xiàn)中國每個(gè)混合型IBS患者每年花費(fèi)約為18 891.18元人民幣(3 034美元)，而全國的IBS患者花費(fèi)可以占到全國衛(wèi)生預(yù)算費(fèi)用的3.3%[8]。但是由于其機(jī)制不明確，目前沒有特效藥物治療，多采取對(duì)癥治療，如抗痙攣藥物、低劑量抗抑郁藥物、瀉藥和促進(jìn)腸道蠕動(dòng)藥物、止瀉藥、益生菌等[5]，但是療效都不是很好。近年來隨著對(duì)腸道微生態(tài)研究發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明腸易激綜合征發(fā)生是與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)的，而目前恢復(fù)腸道菌群最直接簡單的方法就是糞菌移植，本文擬糞菌移植與腸易激綜合征關(guān)系做一簡單闡述。

1 正常腸道菌群及其生理作用

成人的腸道大概有32平方米，里面有大量黏液和營養(yǎng)物質(zhì)，是腸道微生物定居、生長的良好環(huán)境。通常認(rèn)為腸道菌群大概有400～500種，是人細(xì)胞的10倍，包含的基因是人的100倍。而這些細(xì)菌多是嬰兒出生時(shí)來自母親的子宮和陰道[9]。正常的腸道菌群可以維持宿主正常腸道生理功能，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)吸收，合成維生素，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用[10]。同時(shí)也影響大腦神經(jīng)發(fā)育以及情緒調(diào)節(jié)[11]。而腸道菌群是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的，它很容易受到飲食、藥物(如抗生素)、感染、壓力等因素的影響[12]，菌群失調(diào)而導(dǎo)致各種疾病如炎性反應(yīng)性腸病、腸易激綜合征、肝臟疾病、肥胖、糖尿病等[12-14]。故有學(xué)者提出腸道微生態(tài)群是人體的一種重要而以往被忽視的“器官”。

2 腸易激綜合征患者腸道菌群

目前有大量文獻(xiàn)研究表明IBS患者存在腸道菌群失調(diào)，其作用主要表現(xiàn)在腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)改變、腦腸軸改變、腸道黏膜通透性增加、內(nèi)臟敏感性增加，而通過其代謝產(chǎn)物如脂肪酸、色氨酸、神經(jīng)遞質(zhì)可以影響腦功能，產(chǎn)生抑郁和焦慮等[12]。李寧寧等通過氫氣結(jié)合甲烷呼氣試驗(yàn)檢測(cè)到腸易激綜合征小腸細(xì)菌過度生長明顯高于健康人群，表明IBS患者存在腸道菌群異常[15]。國外學(xué)者Pittayanon, R等通過系統(tǒng)分析腸易激綜合征與菌群失調(diào)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征的患者存在雙歧桿菌和糞桿菌屬明顯減少，而腸桿菌、擬桿菌、乳桿菌明顯增多，但對(duì)于菌群改變是腸易激綜合征的結(jié)果還是原因，需要進(jìn)一步研究[16]。我國也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IBS患者雙歧桿菌數(shù)量明顯減少，而腸桿菌數(shù)量顯著增多[17]。雙歧桿菌減少對(duì)腸道消化吸收都有影響，而且對(duì)病原菌抑制作用也會(huì)減弱，人體腸道更容易感染或菌群失調(diào)。總之，腸易激綜合征可被認(rèn)為是一種多因素綜合征，涉及多種致病機(jī)制，而腸道菌群失調(diào)在不同程度上干擾正常腸道功能，是腸道運(yùn)動(dòng)、敏感性和神經(jīng)免疫信號(hào)異常的原因和目標(biāo)，包括黏膜屏障和模式識(shí)別受體表達(dá)的改變，以及下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能異常。

3 調(diào)整腸道菌群的治療

3.1應(yīng)用抗生素：針對(duì)菌群失調(diào)首先選擇是抗生素。目前在臨床上使用較多的是利福昔明[18-19]。且其主要是治療腹瀉型IBS為主，但是其確切機(jī)制目前并不明確，推測(cè)可能是其改變腸道菌群成分，減少腸道菌群代謝所產(chǎn)生的氫和甲烷有關(guān)[20]。但是目前有很多質(zhì)疑地方：很安慰劑相比收益只有小幅度增加；利福昔明與其他藥物如抗痙攣藥、阿洛司瓊、抗抑郁藥、益生菌、纖維、薄荷油等治療腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的療效比較尚無研究；長期使用是否會(huì)導(dǎo)致抗生素耐藥性或抗生素引起的腹瀉或難辨梭狀芽胞桿菌結(jié)腸炎尚不清楚[21]。

3.2選擇益生菌：益生菌是一種定植在宿主體內(nèi)，可以調(diào)節(jié)腸道菌群生態(tài)平衡，促進(jìn)人體健康生活的具有明確名稱的微生物，雙歧桿菌、乳酸桿菌等，人體健康不可或缺，可以合成各種維生素，參與食物的消化，促進(jìn)腸道的蠕動(dòng)，抑制致病菌群的生長，分解有害、有毒的物質(zhì)[22]。其作用的發(fā)揮可能與腸道上皮屏障功能的改善、抑制致病菌黏附在上皮細(xì)胞、產(chǎn)生抗微生物的物質(zhì)、介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道通過口服或經(jīng)腸鏡腸道噴灑益生菌都可以明顯改善IBS患者的癥狀，同時(shí)乳酸桿菌、雙歧桿菌及類桿菌數(shù)量均顯著較治療前增多[23-25]。有研究提示益生菌有改善腸易激綜合征患者抑郁、焦慮癥狀，同時(shí)又可以改善大便性狀及排便異常，減輕腹痛腹脹的癥狀[26]。加拿大學(xué)者系統(tǒng)回顧了1988年～2008年1 650例IBS患者中有918例患者在給予雙歧桿菌、乳酸桿菌、屎腸球菌或混合益生菌制劑治療后癥狀明顯改善[27]，可見雙歧桿菌、乳酸桿菌、屎腸球菌或混合益生菌制劑都對(duì)腸易激綜合征有治療作用。

3.3糞菌移植(FMT)：糞菌移植是將健康人的糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道及腸外疾病的治療[28]。糞菌移植對(duì)腸道菌群來說是最直接的，也是最難控制的。其起源于1700多年中國東晉時(shí)期，葛洪所著《肘后備急方》，用人糞清治療食物中毒、發(fā)熱、腹瀉并瀕臨死亡的患者[29]。明清代也有很多醫(yī)家用人糞治療多種危及重癥。特別是溫病學(xué)派的興起，將大便賦予一個(gè)很好的名字“金汁”。其制作方法“于冬月，取人糞便(11～12歲健康男孩糞便最佳)，加入上好的井水或山泉水?dāng)嚢韬?，?jīng)過竹篩和紗布過濾后的糞汁裝入新壇子，蓋碗后用土密封，深埋在地下貯藏1～30年不等，取出清澈如水”[30-31]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在1958年由美國外科醫(yī)生報(bào)道采用FMT成功治愈4例偽膜性腸炎患者[32]。而隨著基因組學(xué)和代謝組學(xué)發(fā)展，目前FMT已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)之一。有學(xué)者通過糞菌移植治療難治性腸易激綜合征，通過30例患者觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FMT改善了IBS胃腸道癥狀，減輕了抑郁和焦慮，其可能機(jī)制是FMT增加了腸道菌群的多樣性和優(yōu)勢(shì)菌群的改變[33]。挪威的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示FMT對(duì)IBS癥狀有很好的改善作用，而沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)[34]。有學(xué)者認(rèn)為腸易激綜合征患者腸道菌群中有益菌和有害菌(菌群失調(diào))之間存在不平衡。攝入益生菌或合生菌對(duì)IBS癥狀的影響有限。相比之下，IBS患者的糞便微生物組移植可將腸道菌群失調(diào)狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為正常狀態(tài)，減少約70%患者的IBS癥狀，且與任何嚴(yán)重不良事件無關(guān)，進(jìn)而推薦FMT治療IBS[35]。但是也有研究顯示FMT可以改善IBS患者腸道菌群，但是與安慰劑相比較對(duì)癥狀改善并不明顯，建議需要不同的研究設(shè)計(jì)和更大的研究來檢驗(yàn)FMT在IBS中的作用[36]。

4 小結(jié)

目前，有越來越多的研究證實(shí)IBS存在腸道菌群失調(diào)，抗生素和益生菌都可以改善腸道菌群，但是最直接方法就是FMT,能夠迅速恢復(fù)腸道微生態(tài)，改善患者癥狀。目前臨床上很多小樣本研究發(fā)現(xiàn)FMT對(duì)IBS患者癥狀改善明顯[33]。但是目前FMT仍然存在很多問題：無標(biāo)準(zhǔn)FMT流程，供菌者選擇與篩選、糞菌液制備、糞菌液狀態(tài)及移植途徑、移植頻率及次數(shù)等尚未達(dá)成一致，長期療效及安全性問題尚不清楚。尤其是供體和受體之間存在疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)、患者的接受度、不良結(jié)果以及對(duì)受體免疫系統(tǒng)的不確定性影響。筆者希望在未來研究中擴(kuò)大樣本量，開展多中心，高質(zhì)量臨床研究。同時(shí)通過對(duì)疾病、人體基因組學(xué)以及腸道菌群學(xué)進(jìn)一步研究，針對(duì)不同人、不同腸道菌群具體菌群失調(diào)情況進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)腸道菌群治療。