右美托咪定的藥理特點(diǎn)及其在老年患者術(shù)后譫妄中的應(yīng)用

王花慧，趙文香，王建營(yíng)，徐穎臻

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，山東 濱州 256600)

術(shù)后譫妄是指患者在經(jīng)歷外科手術(shù)后出現(xiàn)的譫妄，其最主要的特點(diǎn)是意識(shí)水平紊亂和認(rèn)知功能障礙，病情起伏大而病程相對(duì)較短。右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX)是一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，具有抑制交感神經(jīng)、鎮(zhèn)靜、適度鎮(zhèn)痛、減少麻醉用藥劑量、降低術(shù)后譫妄等作用。近年來(lái)，右美托咪定被越來(lái)越多的應(yīng)用于老年患者術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)的預(yù)防和治療。本文就右美托咪定的藥理特點(diǎn)及其在老年患者術(shù)后譫妄中的相關(guān)應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)歸納。

譫妄是大手術(shù)后一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，超過(guò)65歲的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率高達(dá)54.4%，明顯高于心肌梗死和呼吸衰竭等嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥[1-2]。術(shù)后譫妄的發(fā)生對(duì)患者而言可造成一系列不利影響，包括ICU內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率增加、認(rèn)知功能長(zhǎng)期下降等。右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動(dòng)劑，可分別作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮良好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、適度鎮(zhèn)痛等作用，在臨床上廣泛用作手術(shù)患者氣管插管、麻醉維持和ICU患者機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜佐劑。大量文獻(xiàn)證實(shí)，右美托咪定有抗炎和腦神經(jīng)保護(hù)等作用，可有效減輕腦缺血再灌注損傷并降低術(shù)后譫妄的發(fā)生。最近一項(xiàng)研究結(jié)果表明，右美托咪定和生理鹽水安慰劑對(duì)照研究中，應(yīng)用右美托咪定可以使行非心臟大手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率相較于對(duì)照組降低50%[3]。本文就當(dāng)前的一系列相關(guān)資料總結(jié)歸納，對(duì)鹽酸右美托咪定的藥理特點(diǎn)及其在老年患者術(shù)后譫妄中的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，以期在臨床工作中給予更全面的指導(dǎo)。

1 術(shù)后譫妄

術(shù)后譫妄是多種因素導(dǎo)致的腦功能損害，高齡、術(shù)前存在認(rèn)知功能損害、合并其他疾病、創(chuàng)傷應(yīng)激等均能使術(shù)后譫妄的發(fā)生率升高。術(shù)后譫妄主要表現(xiàn)為意識(shí)水平紊亂、注意力障礙和認(rèn)知功能損害等。其臨床表現(xiàn)具有兩個(gè)明顯的特征，即起病急和病程波動(dòng)。起病急是指癥狀在數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)突然發(fā)生。病情波動(dòng)是指癥狀常在24 h內(nèi)出現(xiàn)、消失、加重或減輕，有明顯的波動(dòng)性，并有中間清醒期。老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率很高，但是臨床研究顯示，40%的術(shù)后譫妄是可以被預(yù)防的[4]。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生術(shù)后譫妄的患者，應(yīng)該秉承早發(fā)現(xiàn)、早治療的原則，最大力度減輕譫妄的嚴(yán)重程度，縮短譫妄發(fā)生的持續(xù)時(shí)間。目前譫妄的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有明確的定論，研究較多且被大眾認(rèn)可的有炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)、應(yīng)激反應(yīng)學(xué)說(shuō)、生物節(jié)律學(xué)說(shuō)和膽堿能學(xué)說(shuō)等。

2 右美托咪定的藥理特點(diǎn)

右美托咪定，化學(xué)名為4-[(1 S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1 H-咪唑，為美托咪定的右旋對(duì)映體，是臨床常用的高選擇α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠和鎮(zhèn)痛等作用。

2.1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：右美托咪啶的鎮(zhèn)靜催眠作用表現(xiàn)為右美托咪定作用于腦干藍(lán)斑α2受體產(chǎn)生類(lèi)似生理睡眠反應(yīng)。右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)作用于藍(lán)斑核、脊髓以及外周器官的α2受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的[5]。一項(xiàng)在顱腦腫瘤手術(shù)的研究中表明，右美托咪定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用可以降低顱腦腫瘤患者腦代謝率和腦血流量，降低患者顱內(nèi)壓，有助于術(shù)后早期拔管，同時(shí)還可以減少麻醉藥物和阿片類(lèi)藥物的用量[6]。右美托咪定除常規(guī)的鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用外，還具有一定的腦神經(jīng)保護(hù)作用(右美托咪定腦神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)制將在下文詳細(xì)闡述)。

2.2對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用：右美托咪定在發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用的同時(shí)對(duì)呼吸系統(tǒng)影響輕微，該鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)似生理睡眠，通氣變化也與正常睡眠相似，因此較少出現(xiàn)呼吸抑制現(xiàn)象[7]。在一項(xiàng)比較體內(nèi)瑞芬太尼與右美托咪定血藥濃度的試驗(yàn)中，右美托咪定的血藥濃度達(dá)到2.4 μg/L，仍沒(méi)有觀察到右美托咪定對(duì)呼吸的抑制作用[8]。但是，右美托咪定可以通過(guò)松弛咽部肌肉張力而導(dǎo)致氣道閉塞，在臨床用藥中仍需嚴(yán)密觀察，以避免不良事件的發(fā)生。

2.3對(duì)心血管系統(tǒng)的作用：右美托咪定對(duì)心血管系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在心率減慢和全身血管阻力下降，進(jìn)而導(dǎo)致心輸出量減少和低血壓。右美托咪定對(duì)血壓的影響可表現(xiàn)為雙向作用，即低濃度右美托咪定可降低血壓，高濃度右美托咪定可升高血壓。右美托咪定最常見(jiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)不良事件的發(fā)生[9]，主要包括低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等的發(fā)生。究其原因，主要是因?yàn)橛颐劳羞涠?dòng)心臟α2受體，抑制交感神經(jīng)從而引起反射性的心動(dòng)過(guò)緩和低血壓的發(fā)生[10]。對(duì)于右美托咪啶引起的低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等不良事件，救治方法主要包括減慢藥物輸注速度或停止藥物輸注、加快補(bǔ)液、抬高下肢和使用升壓藥物(如阿托品、格隆溴銨)等。此外研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定還對(duì)冠脈血流阻斷后的缺血心肌有一定的保護(hù)作用。

3 傳統(tǒng)藥物在老年患者術(shù)后譫妄中的應(yīng)用和不足

3.1抗精神病類(lèi)藥物：早些年的研究曾發(fā)現(xiàn)，小劑量氟哌啶醇可以降低術(shù)后在ICU的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生[11]。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和多中心、大樣本的研究，近幾年的研究結(jié)果趨于氟哌啶醇不能減少重癥老年患者的譫妄發(fā)生率，也未能改善已發(fā)生術(shù)后譫妄的老年患者近期生存率[12]。氟哌啶醇在使用中存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如椎體外系反應(yīng)、QT間期延長(zhǎng)、心律失常、低血壓等，故臨床上不推薦此類(lèi)藥物作為預(yù)防譫妄的常規(guī)用藥。

3.2膽堿酯酶抑制劑：雖然多項(xiàng)研究顯示膽堿能缺乏與譫妄發(fā)生相關(guān)，但是多項(xiàng)研究結(jié)果表明，膽堿酯酶抑制劑對(duì)于預(yù)防老年患者術(shù)后譫妄并沒(méi)有作用[13]。目前，并不提倡在臨床工作中使用膽堿酯酶抑制劑預(yù)防和治療老年患者術(shù)后譫妄。

3.3苯二氮卓類(lèi)藥物：對(duì)于因酒精戒斷或苯二氮卓類(lèi)藥物戒斷而產(chǎn)生的譫妄，可以使用本藥物，對(duì)于非酒精戒斷或非苯二氮卓類(lèi)藥物戒斷的普通譫妄患者或譫妄高?；颊撸褂迷撍幬锟墒棺d妄風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，不推薦使用該類(lèi)藥物用于譫妄的常規(guī)治療。

4 右美托咪定在老年患者術(shù)后譫妄中的應(yīng)用及優(yōu)勢(shì)

4.1腦神經(jīng)保護(hù)：右美托咪啶作為一種新型鎮(zhèn)靜催眠藥，在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛。Hoffman等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有腦神經(jīng)保護(hù)作用，此種作用可以被α2-腎上腺素能拮抗劑阿替美唑逆轉(zhuǎn)[14]。Su等的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用小劑量右美托咪定(每小時(shí)0～1 μg/kg)可以有效降低ICU老年患者術(shù)后7 d譫妄的發(fā)生率[15]。Carrasco等發(fā)現(xiàn)，相較于氟哌啶醇，右美托咪定可以使在ICU非機(jī)械通氣的患者停留時(shí)間縮短，譫妄發(fā)生率下降[16]。目前，右美托咪定對(duì)腦神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制研究頗多，大量文獻(xiàn)證實(shí)，右美托咪定主要通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性、降低兒茶酚胺濃度、抑制谷氨酸釋放、調(diào)控細(xì)胞凋亡等機(jī)制發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用。

4.1.1抑制交感神經(jīng)活性：降低兒茶酚胺濃度：右美托咪定既可以通過(guò)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性又可以直接作用于腦內(nèi)的單胺神經(jīng)元胞體及樹(shù)突上的α2受體，使去甲腎上腺素神經(jīng)末梢的兒茶酚胺釋放減少。右美托咪定通過(guò)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和降低生物體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)，可以減少內(nèi)毒素所致休克大鼠體內(nèi)炎性因子及細(xì)胞因子的釋放[17]。右美托咪定通過(guò)抑制腦組織中兒茶酚胺釋放，可以緩解家兔蛛網(wǎng)膜下腔出血所導(dǎo)致的血管痙攣，對(duì)其腦損傷具有保護(hù)作用[18]。

4.1.2平衡鈣離子濃度：抑制谷氨酸釋放：缺血缺氧會(huì)造成腦的興奮性氨基酸(如谷氨酸)的釋放，高濃度的谷氨酸會(huì)使神經(jīng)元 N-甲基-D-天冬氨酸受體過(guò)度興奮，使鈣離子內(nèi)流，激活鈣依賴(lài)性蛋白酶引起細(xì)胞骨架破壞，產(chǎn)生自由基損傷。右美托咪定可以激活突觸前膜的 α2-AR，抑制N 型電壓門(mén)控性鈣通道，直接抑制鈣離子內(nèi)流；同時(shí)也可以使外向型鉀通道開(kāi)放，突觸前膜去極化，間接抑制鈣離子內(nèi)流，從而抑制谷氨酸的釋放[19]。

4.1.3調(diào)控細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是多基因控制的多細(xì)胞生物程序性的主動(dòng)死亡，其過(guò)程主要有caspase-1、caspase-3等參與。一項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以通過(guò)抑制 caspase-3表達(dá)，阻止其對(duì)長(zhǎng)期神經(jīng)認(rèn)知功能的影響，減輕大鼠肺缺血的再灌注損傷[20]。

4.2減少麻醉藥物用量：右美托咪啶在臨床上常被用作麻醉輔助性藥物，與吸入性麻醉藥、丙泊酚、咪達(dá)唑侖以及阿片類(lèi)藥物都具有協(xié)同作用，共同使用時(shí)可減少其他麻醉藥物用量。文獻(xiàn)報(bào)道，七氟醚、異氟醚等吸入性麻醉藥物可以增加血腦屏障(blood brain barrier,BBB)的通透性，進(jìn)而促進(jìn)術(shù)后譫妄的發(fā)生和進(jìn)展[21]。右美托咪定通過(guò)激活中樞α2受體，改善下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能亢進(jìn)，削弱應(yīng)激反應(yīng)，可以減輕七氟醚麻醉后對(duì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的損傷[22]。

4.3維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)：老年患者，尤其是合并有高血壓、冠心病等疾病的老年患者，術(shù)中應(yīng)注意維持血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)，避免血壓的劇烈波動(dòng)。在開(kāi)顱手術(shù)中，強(qiáng)疼痛刺激可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起血壓和顱內(nèi)壓的明顯升高，Sanders等研究顯示，行顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)的全身麻醉患者給予右美托咪啶，可減少在行鋸顱骨、剝離頭皮等操作時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)，還可以減少抗高血壓藥物的用量[23]。

5 右美托咪定在老年患者術(shù)后譫妄中應(yīng)用的推薦方法

和劑量

術(shù)中輔助鎮(zhèn)靜或術(shù)后ICU鎮(zhèn)靜應(yīng)用右美托咪定均有研究證明可以降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率、縮短已發(fā)生術(shù)后譫妄的持續(xù)時(shí)間，歐盟已批準(zhǔn)右美托咪定可用于成年患者的鎮(zhèn)靜[24]。輸注右美托咪定最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為心血管不良事件的發(fā)生，主要包括低血壓和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生，在臨床使用過(guò)程中還需密切關(guān)注患者低血壓和心率過(guò)緩的發(fā)生，此類(lèi)情況雖然在臨床中發(fā)生率低，但仍要引起重視和預(yù)防，避免誘發(fā)心臟停搏。老年人腎功能多有降低，使用主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄的右美托咪定時(shí)需要考慮緩慢注射負(fù)荷量(負(fù)荷量0.5 μg/kg，輸注10 min以上)或不使用負(fù)荷量來(lái)預(yù)防[25]。

6 小結(jié)

術(shù)后譫妄是老年患者術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥。隨著高齡手術(shù)患者日益增多，國(guó)內(nèi)外加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)理念的迅速發(fā)展，術(shù)后譫妄的預(yù)防和管理工作日趨重要。在臨床工作中，需要醫(yī)生、護(hù)士、患者和患者家屬等通力合作；在藥物預(yù)防和治療方面，多項(xiàng)研究顯示右美托咪啶可以有效預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生、減少譫妄發(fā)生的持續(xù)時(shí)間，減少I(mǎi)CU停留時(shí)間等，在未來(lái)老年患者術(shù)后譫妄的應(yīng)用中頗具希望。