李光熙教授運用溫陽益氣化痰法治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征合并慢性腎臟病的經(jīng)驗擷菁

夏 坤 高 健 湯文麗 王師菡 李光熙

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院呼吸科，北京 100053；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100053

臨床中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）所表現(xiàn)的夜間低氧，可導致氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘發(fā)房顫[1]、慢性腎功能不全[2]、代謝綜合征[3]等疾病，尤以腎臟表現(xiàn)最為敏感。一項大樣本橫斷面研究結(jié)果證實，OSAS是慢性腎臟病（CKD）的獨立危險因素，尤其是重度睡眠呼吸暫停（睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)≥30 次/h）與CKD 顯著相關(guān)[4]，且可提高CKD 患者病死率[5]。同時有研究指出CKD 的患者多伴有OSAS 且呈進行性加重[6]，認為OSAS 與CKD 存在雙向作用關(guān)系[7]。目前臨床治療OSAS 合并CKD 多是將兩者分而論治，尚缺乏一種綜合的治療方案。李光熙，主任醫(yī)師，主要研究呼吸系統(tǒng)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學，在中西醫(yī)結(jié)合治療呼吸系統(tǒng)疾病尤其是慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、肺間質(zhì)纖維化以及肺泡蛋白沉積癥等罕見病上有獨到見解。李光熙教授治療OSAS 合并CKD 患者立足于從肺、脾、腎三臟，以溫陽益氣化痰為法，觀察其臨床療效?，F(xiàn)淺述相關(guān)治法，以饗同道。

1 OSAS 合并CKD 的發(fā)病機制

OSAS 所致的多系統(tǒng)損傷機制主要與慢性間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、持續(xù)性全身炎癥、氧傳感器激活和交感神經(jīng)活性增加有關(guān)[8]，其中，慢性間歇性缺氧最為關(guān)鍵[9]。慢性間歇性缺氧所致的低氧-再氧合的循環(huán)改變類似于缺血再灌注損傷，一方面導致氧化應(yīng)激增強[10]，交感神經(jīng)興奮性增強；另一方面使缺氧誘導因子-1α 釋放增多，介導炎癥反應(yīng)，進一步加重腎小管的缺血缺氧[11]。在應(yīng)激狀態(tài)下，局部的缺血缺氧誘導自噬上調(diào)，導致腎小管上皮細胞壞死和腎周微血管內(nèi)皮損傷，從而產(chǎn)生腎損傷[12]。

相關(guān)研究表明[13]，CKD 患者估算腎小球濾過率（eGFR）下降10 mL/（min·1.73 m2），OSAS 患病風險升高42%。一項橫斷面研究結(jié)果提示，低水平的eGFR是OSAS 發(fā)生的獨立危險因素[14]。隨著CKD 的進展，患者常有不同程度的電解質(zhì)紊亂、水鈉潴留，高容量負荷下頸部及咽周液體體積增加，導致咽部狹窄，出現(xiàn)不同程度的上呼吸道阻塞；CKD 患者代謝廢物的蓄積，產(chǎn)生的尿毒癥肌病、神經(jīng)病變通過對上呼吸道肌肉產(chǎn)生影響，導致呼吸控制不穩(wěn)定，造成上呼吸道不同程度的塌陷，進而引起OSAS[15]。

2 OSAS 合并CKD 的中醫(yī)病因病機

OSAS 及CKD 在中醫(yī)典籍中均無相關(guān)病名，可據(jù)其癥狀分別歸屬于“鼾證”“水腫”。故OSAS 合并CKD為鼾證與水腫兼病。鼾證屬本虛標實、虛實夾雜，虛為肺腎氣虛，實以痰濕為主，同時痰濕既為重要的致病因素，又為主要的病理產(chǎn)物[16]。而水腫同屬本虛標實、虛實夾雜，虛以脾腎陽虛，實以水飲內(nèi)停為主[17]。

鼾證患者多體態(tài)豐腴，伴有脾氣虧虛、脾陽不足，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器，腎為化痰之本”，脾虛則痰盛，痰濁壅于肺系，阻滯氣道，肺氣郁閉則呼吸不利，發(fā)為鼾證。水腫患者多為肺失通調(diào)，脾失傳輸，腎失開闔，三焦氣化不利，水飲泛溢肌膚，發(fā)為水腫。

如上所言，兩者都與水飲停聚、化生痰濕有關(guān)，而痰濕又作為病因，影響陽氣輸布而致病。痰濕困脾，濕從寒化，傷及脾陽，五臟皆無所養(yǎng)，脾為后天之本，不能充養(yǎng)先天，反盜其氣，則腎氣亦損；若痰濕郁遏腎氣，日久損其陽，則又火不暖土，脾運無力。因而在病機特點上，借由因脾腎陽氣不足而產(chǎn)生的痰濕這一病理產(chǎn)物、致病因素以及肺、脾、腎三臟的生理病理相關(guān)性，進一步證實鼾證與水腫關(guān)系密切。

綜上，李光熙教授認為當鼾證與水腫兩病兼得，病位在肺、脾、腎三臟，病機特點為肺、脾、腎陽氣虧虛，痰飲水濕內(nèi)停為主，兼有氣滯血瘀之象。陽虛痰濕為疾病產(chǎn)生及變化的重要因素，而痰濕為患日久，可見瘀血之象，瘀血可進一步阻滯氣機，但究氣滯血瘀本源，仍為痰濁阻滯所致，故氣滯血瘀雖為兩病的促進因素，卻不是兩病發(fā)生、發(fā)展的決定性因素。

3 溫陽益氣化痰法的內(nèi)涵及應(yīng)用

3.1 溫陽的內(nèi)涵

若中焦脾胃虛寒，樞紐失利，則水精失于疏布；下焦命門火衰，則寒水溢于肌膚，兩者皆可導致鼾證或水腫[18]。而“獨舉脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生”[19]，因此溫陽的內(nèi)涵主要是溫補脾陽，固護腎陽。

3.1.1 溫補脾陽 脾為后天之本，氣血生化之源，脾臟運化水谷精微能力的強弱主要在于脾陽的盛衰[20]。脾陽充盛，則邪氣不得侵犯，因此，李光熙教授常用干姜5～10 g、仙茅10～15 g、白蔻仁6～12 g、砂仁3～6 g 等溫健脾陽之品。

3.1.2 固護腎陽 腎為先天之本，主一身之陰陽，脾陽需得命門之火的溫煦才能維持正常的生理功能，因此李光熙教授更加注重固護腎陽。同時，腎為元陰元陽之根，水火之宅，陰陽互根互用，互生互化[21]。因此李光熙教授常加補陰藥以助滋陰壯陽，意在陰中求陽。藥物常用黑順片5～20 g、仙靈脾10～20 g、熟地15～25 g 等。

3.2 益氣的內(nèi)涵

由于鼾證、水腫都與水飲停聚、津液代謝失常有關(guān)，而津液代謝離不開氣的推動；同時氣的固攝作用可以防止津液流失，維持體內(nèi)津液含量穩(wěn)定[22]。因此，李光熙教授認為鼾證與水腫必定存在氣虛的因素，對鼾證兼水腫者可從肺、脾、腎三臟出發(fā)，宣通肺氣、補益脾氣、收納腎氣。

3.2.1 宣通肺氣 肺主宣發(fā)肅降而通調(diào)水道，位于上焦。鼾證患者痰濁郁閉肺氣，致使呼吸不利，水液停聚。故可稍予杏仁6～12 g、桔梗9～15 g 等宣降肺氣。

3.2.2 補益脾氣 脾氣具有化飲為津，轉(zhuǎn)輸、統(tǒng)攝津液之用。脾屬中焦，樞轉(zhuǎn)津液，上騰下達，故可用茯苓15～30 g、太子參10～20 g、白術(shù)15～30 g、蒼術(shù)10～20 g等補益健運脾臟之氣。

3.2.3 收納腎氣 腎位于下焦，主納氣而溫化水飲。只有腎氣充盛，封藏功能正常，肺吸入的清氣才能肅降而收納于腎[23]。因而對于腎虛不能納氣者可用五味子3～9 g、補骨脂6～12 g、人參6～15 g 等補腎納氣之藥。

3.3 化痰的內(nèi)涵

鼾證、水腫皆是由肺、脾、腎功能異常，導致水濕停聚而引發(fā)的病癥，故這里的痰泛指痰飲水濕。飲邪蘊停于肺而成痰，留困于脾而成飲，下注于腎而成水濕，故李光熙教授化痰實為祛除肺痰、燥化脾飲、分利腎水。

3.3.1 祛除肺痰 當鼾證兼水腫時，肺失宣發(fā)肅降，津液停聚而形成痰邪；或由脾不散津，而將痰液上輸于肺所致。因此，對于痰聚于肺者可予如法半夏6～12 g、陳皮10～20 g、厚樸6～12 g 等祛痰降逆。

3.3.2 燥化脾飲 脾居中焦，為陰土，主肌肉四肢，開竅于口，其華在唇，在液為涎，喜燥而惡濕[24]。脾失健運，運化無權(quán)，水液停于中焦而為飲?！爸翁捣?，實脾土，燥脾濕，是治其本也”，故飲困于脾者可用蒼術(shù)、白術(shù)、厚樸、茯苓、陳皮等。

3.3.3 分利腎水 《素問·水熱穴論》記載：“腎者至陰也，至陰者盛水也?！盵25]水腫者多見腎陽虛衰而不能化氣行水，津液下行流注于下焦而形成水濕，游溢于肌表而發(fā)腫。故水飲位于下焦者可因勢利導，用分利滲導之藥如澤瀉10～20 g、車前子10～20 g、豬苓10～15 g等利小便以助水濕得以運化。

3.4 溫陽益氣化痰法的應(yīng)用

臨床上根據(jù)病勢的緩急程度及病機特點的不同，溫陽、益氣、化痰三個方面的應(yīng)用也需各有側(cè)重。穩(wěn)定期應(yīng)以溫陽益氣為主，佐以化痰藥，溫陽益氣也依據(jù)患者陽虛或氣虛來調(diào)整用藥，如真武湯、金水六君煎等。急性期應(yīng)祛邪為主，若水腫明顯，則應(yīng)以祛痰利水、通利肺氣為要，稍佐固護正氣之品，防祛邪傷正之虞，如葶藶大棗瀉肺湯、十棗湯等。

4 病案舉例

患者，男，43 歲，因“發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停10 余年，加重伴憋醒1 個月”，于2019 年12 月5 日就診于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院?；颊?0 余年前無明顯誘因出現(xiàn)夜間睡眠呼吸暫停，遂就診于當?shù)蒯t(yī)院，查睡眠呼吸暫停監(jiān)測，診斷為OSAS，建議手術(shù)治療，患者拒絕，其后未予重視及治療，夜間呼吸停頓間斷存在，日間嗜睡。1 個月前，患者自述飲酒后，出現(xiàn)夜間憋醒癥狀，戒酒癥狀改善不佳?？滔掳Y見：神疲乏力，面黃少華，偶有頭暈、反酸、咳少量白痰、口干、咽癢，納尚可，夜間睡眠憋醒，尿黃、小便偶有泡沫，大便正常，舌質(zhì)淡暗，舌下靜脈迂曲不明顯，苔膩微黃，脈滑。體格檢查：體溫36.8℃，血壓132/84 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），腹部膨隆，肌肉松弛，下頜偏短且后縮。生化：白蛋白48.9 g/L、肌酐91.6 μmol/L、eGFR 87.9 mL/min；尿常規(guī)：尿蛋白（+-）。中醫(yī)診斷為鼾證，痰濕困脾證。治以利濕化痰、健脾益氣為法。方以六君子湯加減，具體方藥：太子參15 g、炒白術(shù)15 g、茯苓20 g、法半夏9 g、陳皮12 g、白蔻仁10 g、生薏苡仁15 g、生黃芪20 g、當歸10 g、海螵蛸20 g、煅瓦楞子20 g、黃連3 g、木香9 g、炙甘草9 g、砂仁3 g。14 劑，水煎服，早晚分服。囑患者購買呼吸機，夜間持續(xù)正壓通氣治療。

二診：2019 年12 月19 日，患者服上方2 周，因佩戴呼吸機睡眠自覺不適，間斷夜間佩戴呼吸機?；颊吣壳耙归g憋醒癥狀好轉(zhuǎn)，但仍神疲乏力，余癥狀大致同前，苔膩微黃，脈滑尺沉。追問病史，患者于2011 年出現(xiàn)血壓升高，規(guī)律服纈沙坦，血壓控制在120/100mmHg。2012 年起出現(xiàn)尿蛋白未予重視。2013 年檢查：尿蛋白（3+），紅細胞沉降率53 mm/h，免疫十項示小三陽，免疫球蛋白+補體、炎癥三項未見明顯異常，腎活檢病理診斷“輕-中度系膜增生性IgA 腎病”，予嗎替麥考酚酯0.75 g bid 口服調(diào)節(jié)免疫，同時服纈沙坦80 mg qd控制血壓，改善蛋白尿，9 個月后停服嗎替麥考酚酯，蛋白尿癥狀改善明顯，后一直服用纈沙坦，但尿蛋白經(jīng)常（+-），未予進一步治療?；颊吒哐獕翰? 年后出現(xiàn)蛋白尿，從時間上考慮高血壓腎損傷可能性小，雖有相關(guān)抗體沉積，但免疫相關(guān)檢查未見明顯異常，考慮睡眠暫停造成的腎臟氧化應(yīng)激而產(chǎn)生損傷在發(fā)病中起到重要影響。患者腎氣受損，日久腎陽亦虛，患者尺脈沉，雖有天時之氣，亦為腎臟虛損之提示，故調(diào)整思路為溫陽化痰，補脾益腎，方用真武湯合金水六君煎加減，真武湯溫陽利水，金水六君煎化痰活血，兩方合用，共奏溫陽化痰之功效。具體方藥：仙茅10 g、仙靈脾15 g、干姜5 g、茯苓20 g、炒白術(shù)20 g、當歸12 g、熟地20 g、太子參15 g、生黃芪20 g、法半夏9 g、陳皮12 g、黃連9 g、白蔻仁6 g、炙甘草9 g、海螵蛸20 g。14 劑，水煎服，早晚分服。囑患者繼用呼吸機夜間持續(xù)正壓通氣。

三診：2020 年1 月2 日，患者服上方2 周，并已適應(yīng)呼吸機，夜間持續(xù)正壓通氣。患者自覺精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，白天無明顯嗜睡情況，余諸多不適亦消失，偶覺燥熱，小便色較前變淡，泡沫基本消失，大便時干時黏，舌淡紅，苔薄白微黃，脈滑尺稍弱。效不更方，考慮患者稍有熱象，且脾虛為主，腎虛為次，去仙靈脾，加山藥20 g，益氣養(yǎng)陰、脾腎雙補。囑患者1 個月后可復查尿常規(guī)，隨訪至今癥狀未見反復。

按：患者因“鼾證”就診，多數(shù)患者乏力皆因痰濕較盛，困遏脾氣，清陽不升所致，治以化痰益氣即可，然此患者，用六君子湯加減效果不顯，故細查其脈，覺尺脈沉弱，結(jié)合其腎小球濾過率較正常稍低，且尿偶有蛋白，慮其腎氣已損，追溯其史，果有其病。李光熙教授數(shù)言“鼾證之虞，不僅在肺脾，亦及心腎，日久必損其氣，發(fā)為心悸、水腫之病，故治鼾可防心腎之傷”，今誠如李光熙教授所言——患者先有鼾證，后現(xiàn)眩暈之高血壓，再發(fā)腎氣損害之蛋白尿，此皆因鼾證所致痰濕壅遏，損傷脾氣，日久累及心腎。故治以溫陽化痰，補脾益腎，以真武湯壯其腎中之陽，化氣行水，溫腎陽亦可補脾陽，再與金水六君煎中陳皮、半夏合用，故可化痰濕之壅滯；無痰濕之虞，又溫補其陽，重用熟地，益腎填精，陽化其氣，則清陽升發(fā)，困乏自消?；颊呤褂煤粑鼨C后，尿蛋白癥狀及指標明顯好轉(zhuǎn)，考慮數(shù)年前IgA 腎病與OSAS 密切相關(guān)，可待進一步探究。

5 小結(jié)

OSAS 與CKD 關(guān)系密切，因此探索兩者的相關(guān)性，為未病防治提供了理論依據(jù)和治療方向。若兩病兼病，可從脾腎陽氣虧虛、化氣無權(quán)、痰濕壅滯、肺氣不足等方面入手，治以溫陽益氣化痰為法，溫腎暖脾，復腎陽化氣行水之力，命門之火又能助脾運化痰濕之邪；無痰濕困遏之虞，肺脾自能運化水谷精微以養(yǎng)先天，助腎行水，命門之火無水飲為患，則功能如常。若鼾證為重，則祛邪宣肺通氣為主兼顧補虛，若因水腫而后見鼾證加重，則扶正為主佐以祛邪。湯藥多以真武湯合平胃散加減、五苓散合溫膽湯加減等方劑，并隨癥加減：苔厚膩者，可加黃連3～12 g；水腫明顯者，加冬瓜皮15～30 g、大腹皮15～30 g；氣虛明顯者，可加生黃芪15～50 g。此外，在中醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，李光熙教授均要求患者佩戴持續(xù)正壓式呼吸機，從而幫助患者打開氣道，防止氣道萎陷，并提高氧合，改善夜間缺氧狀態(tài)。